白三烯受體拮抗劑(LTRA)

在國內外過敏性鼻炎權威指南中的地位探討LTRA是權威指南推薦的AR治療藥物Brozek,etal.AllergicRhinitisanditsimpactonasthmaguidelines.2010.SeidmanSD,etal.Otolaryngology–HeadandNeckSurgery.2015;152(1S):S1–S43.OkuboK,etal;AllergolInt.

2017

Apr;66(2):205-219..中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17ARIA指南1AAO-HNS臨床實踐指南2日本變應性鼻炎指南3中國變應性鼻炎指南4白三烯受體拮抗劑然而，4項指南對LTRA的推薦內容和級別并不相同1-4！LTRA在ARIA指南中的推薦探討2010ARIA指南對LTRA的推薦1*推薦于學齡前兒童。1.BrozekJL,etal;JAllergyClinImmunol.2010;126(3):466-476.患者分類AR分類是否推薦備注兒童季節(jié)性AR推薦持續(xù)性AR推薦*成人季節(jié)性AR推薦持續(xù)性AR不推薦療效有限，費用較高ARIA指南推薦LTRA用于成人或兒童季節(jié)性變應性鼻炎患者5.WilsonAM,etal.AmJMed.2004Mar1;116(5):338-44.一項納入4004名季節(jié)性變應性鼻炎患者的薈萃分析顯示5：白三烯受體拮抗劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)研究權重平均差異(%)綜合鼻炎癥狀評分P=0.01一項薈萃分析，共納入11項季節(jié)性變應性鼻炎的相關研究，共納入4004名季節(jié)性變應性鼻炎患者，其中8項研究評估LTRA±其他治療vs安慰劑或其他治療(n=3924)，3項研究評估LTRA聯(lián)合抗組胺藥的療效(n=80)。主要研究終點為復合鼻部癥狀評分。2010ARIA指南并不推薦LTRA用于成人持續(xù)性變應性鼻炎患者，認為療效有效、費用較高12010年后已有諸多循證醫(yī)學證據(jù)證實了LTRA在持續(xù)性變應性鼻炎患者中的療效2010年后，部分地區(qū)信息顯示，孟魯司特藥價已逐漸下調，甚至低于部分抗組胺藥物331.BrozekJL,etal;JAllergyClinImmunol.2010;126(3):466-476.33.藍金全,等.吉林醫(yī)學.2013;34(9):1619-20.2010年后，多項研究肯定LTRA在成人持續(xù)性變應性鼻炎中的療效研究發(fā)表時間AR類型樣本量治療方案研究結論發(fā)表期刊20116持續(xù)性40隊列1：孟魯司特10mgqd

vs.左旋西替利嗪5mgqdvs.聯(lián)合治療vs.安慰劑隊列2：孟魯司特10mgqd

vs.地氯雷他定5mgqdvs.聯(lián)合治療vs.安慰劑經過6周治療，孟魯司特單藥或與抗組胺藥聯(lián)合治療尤其可改善持續(xù)性過敏性鼻炎的鼻部癥狀。AmJRhinolAllergy20137持續(xù)性40隊列1：孟魯司特10mgqd

vs.左旋西替利嗪5mgqdvs.聯(lián)合治療vs.安慰劑隊列2：孟魯司特10mgqd

vs.地氯雷他定5mgqdvs.聯(lián)合治療vs.安慰劑抗組胺藥和/或孟魯司特對鼻部癥狀的改善可能是因為降低了sICAM-1和鼻部嗜酸性粒細胞。AmJRhinolAllergy20138持續(xù)性56糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/dvs.糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/d+左旋西替利嗪5mgqdvs.糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/d+孟魯司特10mgqd糠酸莫米松鼻噴霧劑與左旋西替利嗪或孟魯司特聯(lián)合治療均較糠酸莫米松鼻噴霧劑單藥更好地改善生活質量。IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg20159持續(xù)性中重度70孟魯司特鈉+布地奈德、地氯雷他定片vs布地奈德、枸地氯雷他定片，療程各4周。孟魯司特聯(lián)合布地奈德鼻噴霧劑及枸地氯雷他定治療中重度持續(xù)性AR，可共同發(fā)揮作用，迅速緩解臨床癥狀，提高生活質量。LinChungErBiYanHouTouJingWaiKeZaZhi6.CiebiadaM,etal.AmJRhinolAllergy.2011;25(1):e1-e6.7.CiebiadaM,etal.AmJRhinolAllergy.2013;27(2):e58-e62.8.TatarE?,etal.IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg.2013;65(Suppl2):333-337.9.WangR,etal.LinChungErBiYanHouTouJingWaiKeZaZhi.2015Dec;29(2):2041-3.研究設計6.一項為期32周的隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，共納入40名持續(xù)性AR成人患者，總體鼻部癥狀評分至少為5分（鼻塞評分至少為2分）。2周洗脫期后，40名患者隨機分為組A或組B，組A患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或左西替利嗪（5mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合左西替利嗪（每晚一次）或安慰劑治療；組B患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或地氯雷他定（10mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合地氯雷他定（每晚一次）或安慰劑治療。主要研究終點為基線、首周的每日、以及第14、21、28、35、42天的鼻部癥狀評分。7.一項為期32周的隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，共納入40名持續(xù)性AR成人患者，總體鼻部癥狀評分至少為5分（鼻塞評分至少為2分）。2周洗脫期后，40名患者隨機分為組A或組B，組A患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或左西替利嗪（5mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合左西替利嗪（每晚一次）或安慰劑治療；組B患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或地氯雷他定（10mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合地氯雷他定（每晚一次）或安慰劑治療。主要研究終點為周圍血中sICAM-1的濃度以及鼻灌洗液中鼻嗜酸性粒細胞的計數(shù)。8.一項前瞻性、隨機研究，共納入56名中重度持續(xù)性AR患者。隨機分為3組，接受糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/d（n=14）、或糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/d+左旋西替利嗪5mgqd（n=21）、或糠酸莫米松鼻噴霧劑200μg/d+孟魯司特10mgqd（n=21），治療時間為1個月。研究終點包括鼻部癥狀評分以及簡要鼻結膜炎癥生活質量問卷（miniRQLQ）評分。9.一項研究，隨機將70例中－重度持續(xù)性AR患者分為實驗組（35例）和對照組（35例），實驗組給予孟魯司特鈉口服，布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，枸地氯雷他定片口服；對照組給予布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，枸地氯雷他定片口服。療程各4周。比較2組患者治療前、后鼻部癥狀視覺模擬量表（VAS）評分、鼻－結膜炎相關生活質量（RQLQ）評分及總有效率。6.CiebiadaM,etal.AmJRhinolAllergy.2011;25(1):e1-e6.7.CiebiadaM,etal.AmJRhinolAllergy.2013;27(2):e58-e62.8.TatarE?,etal.IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg.2013;65(Suppl2):333-337.9.WangR,etal.LinChungErBiYanHouTouJingWaiKeZaZhi.2015Dec;29(2):2041-3.孟魯司特可顯著改善持續(xù)性過敏性鼻炎患者的鼻部癥狀6.CiebiadaM,etal.AmJRhinolAllergy.2011Jan-Feb;25(1):e1-6.僅孟魯司特方案治療6周后的鼻塞評分與基線相比，*P<0.01**P<0.001一項為期32周的隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，共納入40名持續(xù)性AR成人患者，總體鼻部癥狀評分至少為5分（鼻塞評分至少為2分）。2周洗脫期后，40名患者隨機分為組A或組B，組A患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或左西替利嗪（5mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合左西替利嗪（每晚一次）或安慰劑治療；組B患者（n=20）接受孟魯司特（10mg，每晚1次）或地氯雷他定（10mg，每晚一次）或孟魯司特聯(lián)合地氯雷他定（每晚一次）或安慰劑治療。主要研究終點為基線、首周的每日、以及第14、21、28、35、42天的鼻部癥狀評分。一項納入40名持續(xù)性AR成人患者的為期32周的隨機雙盲安慰劑對照交叉研究顯示6：鼻塞評分鼻塞評分孟魯司特/左西替利嗪組孟魯司特/地氯雷他定組*******************************對于中重度持續(xù)性AR患者，INS聯(lián)合LTRA獲益更優(yōu)鼻部癥狀VAS評分9.WangR,etal.LinChungErBiYanHouTouJingWaiKeZaZhi.2015Dec;29(2):2041-3.一項研究，隨機將70例中－重度持續(xù)性AR患者分為實驗組（35例）和對照組（35例），實驗組給予孟魯司特鈉口服，布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，枸地氯雷他定片口服；對照組給予布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，枸地氯雷他定片口服。療程各4周。比較2組患者治療前、后鼻部癥狀視覺模擬量表（VAS）評分、鼻－結膜炎相關生活質量（RQLQ）評分及總有效率。一項納入70例中－重度持續(xù)性AR患者的研究顯示9：P<0.05P<0.05LTRA在AAO-HNSF指南中的推薦探討LTRA在2014美國AAO-HNSF指南中的推薦2.SeidmanSD,etal.Otolaryngology–HeadandNeckSurgery.2015;152(1S):S1–S43.推薦理由目的減少使用價格較貴而療效稍差的藥物作為AR的一線藥物2LTRA（孟魯司特）的療效與口服抗組胺藥相當/或稍差2LTRA（孟魯司特）的價格較口服抗組胺藥更貴2不推薦LTRAs作為AR治療的一線藥物2在美國，孟魯司特是目前唯一被FDA批準用于治療過敏性鼻炎的口服白三烯受體拮抗劑AAO-HNSFAR指南對LTRA的推薦所引用的文獻列表2文獻編號文獻類型發(fā)表年份入組患者樣本量主要評價指標主要結論1515系統(tǒng)性綜述和Meta分析2004過敏性鼻炎11項RCT鼻部癥狀綜合評分LTRA和抗組胺藥同樣有效24510臨床綜述2003季節(jié)性過敏性鼻炎11項研究(日間)鼻部癥狀綜合評分LTRA和抗組胺藥療效相當24711系統(tǒng)性綜述2006季節(jié)性過敏性鼻炎17項研究/6231例患者日間/夜間鼻部癥狀和眼部癥狀評分LTRA和口服抗組胺藥等效24812循證綜述2007過敏性鼻炎8項研究孟魯司特與氯雷他定等效24613系統(tǒng)性綜述和Meta分析2006過敏性鼻炎20項研究鼻部癥狀評分抗組胺藥改善鼻部癥狀評分較孟魯司特強3%如下所引用文獻中，評價的指標主要使用“鼻部癥狀綜合評分”其中4篇顯示LTRA和抗組胺藥等效僅有1篇顯示抗組胺藥優(yōu)于LTRA2.SeidmanMD,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.

2015Feb;152(1Suppl):S1-43.

5.WilsonAM,etal.AmJMed.2004;116:338-344.10.GonyeauMJ,etal.

Formulary.2003;38:368-378.11.RodrigoGJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96:779-786.12.NayakA,etal.Drugs.2007;67:887-901.13.GraingerJ,etal.ClinOtolaryngol.2006;31:360-367.研究設計5.一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在評估白三烯受體拮抗劑與安慰劑、抗組胺藥以及鼻用激素在過敏性鼻炎或鼻息肉患者中的療效。共納入11項針對季節(jié)性過敏性鼻炎的相關研究，8項研究比較了單用白三烯受體拮抗劑或聯(lián)合其他藥物與安慰劑或其他治療的療效（n=3924），3項研究評估了白三烯受體拮抗劑聯(lián)合抗組胺藥的療效（n=80）。主要研究重點為鼻部綜合癥狀評分。10.一項臨床綜述，旨在評估孟魯司特與目前常用方案在季節(jié)性過敏性鼻炎患者中的應用。共納入11項隨機對照研究，8項為雙盲研究，3項為單盲研究。其中5項研究比較了孟魯司特與安慰劑，3項研究比較了孟魯司特與抗組胺藥，9項研究比較了孟魯司特聯(lián)合抗組胺藥與安慰劑。研究終點包括日間綜合鼻部癥狀評分、am/pm最大吸氣流等。11.一項薈萃分析，旨在評估口服白三烯受體拮抗劑單藥或聯(lián)合其他藥物治療季節(jié)性過敏性鼻炎的療效。這項薈萃分析納入17項隨機對照研究（其中16項為孟魯司特臨床研究），包括6231名季節(jié)性過敏性鼻炎成年患者。這些研究的主要終點包括日間鼻部癥狀與夜間鼻部癥狀（包括評估總體鼻部癥狀評分）、眼部癥狀和生活質量。12.一項基于循證的綜述，共納入8項大型、隨機、安慰劑對照的雙盲臨床研究，主要研究終點為日間鼻部癥狀嚴重度。13.一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，共納入20項研究。12項研究比較了孟魯司特與安慰劑，6項研究比較了孟魯司特與抗組胺藥，4項研究比較了孟魯司特與糖皮質激素。此外，還有12項研究評估了孟魯司特聯(lián)合抗組胺藥的療效。主要研究終點為日間鼻部癥狀評分。5.WilsonAM,etal.AmJMed.2004;116:338-344.10.GonyeauMJ,etal.

Formulary.2003;38:368-378.11.RodrigoGJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96:779-786.12.NayakA,etal.Drugs.2007;67:887-901.13.GraingerJ,etal.ClinOtolaryngol.2006;31:360-367.鼻部癥狀綜合評分的定義1414.NayakAS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2002;88(6):592-600.日間鼻部癥狀評分是下述四個鼻部癥狀評分的均數(shù)夜間癥狀評分是下述三個癥狀評分的均數(shù)癥狀鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢評分標準0分：無（感覺不到癥狀）1分：輕度（感覺到癥狀但并不影響生活）2分：中度（感覺到癥狀且有時影響生活）3分：重度（多數(shù)時間影響生活和/或有時嚴重影響生活）癥狀難以入睡、夜間清醒、清醒時鼻塞評分標準0分：無1分：有一點2分：中度3分：重度0分：無1分：1次2分：1次以上3分：整夜清醒同日間鼻部癥狀之鼻塞評分鼻部癥狀綜合評分：=（日間鼻部癥狀評分+夜間癥狀評分）/2口服白三烯受體拮抗劑(LTRAs)對于過敏性鼻炎患者的鼻塞/夜間癥狀療效又如何呢？AAO-HNSFAR指南對LTRA的推薦所根據(jù)的Meta分析中的單個臨床研究樣本量發(fā)表時間AR類型治療方案研究結論發(fā)表期刊期刊影響因子2012200419常年性孟魯司特10mgvs非索非那定180mgvs安慰劑孟魯司特治療組PNIF自基線改變的最大比例小于非索非那定組BrJClinPharmacol.3.68860200618常年性孟魯司特10mgvs西替利嗪5mgvs安慰劑孟魯司特降低睡眠質量評分顯著優(yōu)于西替利嗪PediatrAllergyImmunol3.859278200015季節(jié)性孟魯司特10mgvs氯雷他定10mgvs安慰劑孟魯司特降低日間鼻塞癥狀評分高于氯雷他定JAllergyClinImmunol11.2486052002

14季節(jié)性孟魯司特10mgvs氯雷他定10mgvs安慰劑孟魯司特降低夜間癥狀評分高于氯雷他定AnnAllergyAsthmaImmunol2.7461079200317季節(jié)性孟魯司特10mgvs氯雷他定10mgvs安慰劑孟魯司特改善夜間癥狀顯著優(yōu)于安慰劑；氯雷他定與安慰劑無差異Allergy.5.9951302200216季節(jié)性孟魯司特10mgvs氯雷他定10mgvs安慰劑孟魯司特降低夜間癥狀評分高于氯雷他定ClinExpAllergy4.32414.NayakAS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2002;88(6):592-60015.MeltzerEO,etal.JAllergyClinImmunol.2000;105(5):917-92216.PhilipG,etal.ClinExpAllergy.2002;32(7):1020-102817.VanAdelsbergJ,etal.Allergy.2003;58(12):1268-127618.ChenST,etal.PediatrAllergyImmunol.2006;17(1):49-5419.LeeDK,etal.BrJClinPharmacol.2004;57(6):714-71920.http:///sci/index.do?action=search上述文獻均為AAO–HNSFAR指南推薦9所引用meta分析的參考文獻(不同的臨床研究，不可以做直接比較)14.一項多中心、隨機雙盲平行分組安慰劑對照研究，納入907例15-82歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，分為四組，接受孟魯司特10mg，氯雷他定10mg，孟魯司特10mg+氯雷他定10mg聯(lián)合治療，安慰劑治療2周。主要評價日間鼻部癥狀評分（鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏）和夜間癥狀評分的改變。15.一項多中心、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的研究，納入460例年齡15-75歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，分別接受孟魯司特10mg、氯雷他定10mg或安慰劑治療2周。主要終點為日間鼻部癥狀評分（鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏）的改變?；€時鼻塞癥狀評分為2.38分。16.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性對照的平行分組研究，共納入1302名15-81歲的春季季節(jié)性過敏性鼻炎患者。在3-5天的單盲、安慰劑導入期后，患者隨機接受孟魯司特10mg/日（n=348）、氯雷他定10mg/日（n=602）或安慰劑（n=352）治療2周，其中氯雷他定作為陽性對照。研究的主要終點為日間鼻部癥狀評分，定義為鼻塞、流鼻涕、鼻癢和打噴嚏四種癥狀的平均分。次要終點包括夜間癥狀評分、日間眼部癥狀評分、患者和醫(yī)師的整體評估和鼻結膜炎相關生活質量評分。其他終點包括日間總體癥狀評分、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)。17.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入1079名15-82歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者。在為期3-5天的單盲、安慰劑導入期后，患者人數(shù)以5:2:5的比例分別隨機接受孟魯司特10mg/日（n=448）、氯雷他定10mg/日（n=180）或安慰劑（n=451）治療4周，其中氯雷他定作為陽性對照。第2周為預定義的主要分析時間點。研究的主要終點為日間鼻部癥狀評分，定義為鼻塞、流鼻涕、鼻癢和打噴嚏四種癥狀的平均分。次要終點包括夜間癥狀評分（定義為夜醒時的鼻塞程度、難以入睡和夜醒次數(shù)三種癥狀的平均分）、日間眼部癥狀評分、總體鼻部癥狀評分、患者和醫(yī)師的整體評估、鼻結膜炎相關生活質量評分。18.一項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，共納入60名2-6歲的常年性過敏性鼻炎患兒，他們隨機接受西替利嗪5mg/日（n=20）、孟魯司特4mg/日（n=20）或安慰劑5mg/日（n=20）治療12周。研究終點包括總體癥狀評分（TSS）和夜間睡眠質量等。19.一項隨機雙盲交叉研究，納入12例持續(xù)性過敏性鼻炎患者，接受非索非那定180mg、孟魯司特10mg、非索非那定180mg+孟魯司特10mg或安慰劑治療1周，然后給予鼻部AMP激發(fā)試驗，兩種治療間洗脫期為1周。主要評價指標為鼻部激發(fā)后60分鐘最大鼻氣流峰值（PNIF）自基線的改變比例。14.NayakAS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2002;88(6):592-60015.MeltzerEO,etal.JAllergyClinImmunol.2000;105(5):917-92216.PhilipG,etal.ClinExpAllergy.2002;32(7):1020-102817.VanAdelsbergJ,etal.Allergy.2003;58(12):1268-127618.ChenST,etal.PediatrAllergyImmunol.2006;17(1):49-5419.LeeDK,etal.BrJClinPharmacol.2004;57(6):714-719研究設計孟魯司特降低日間鼻塞癥狀評分15.MeltzerEO,etal.JAllergyClinImmunol.2000;105(5):917-922一項多中心、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的研究，納入460例年齡15-75歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，分別接受孟魯司特10mg、氯雷他定10mg或安慰劑治療2周。主要終點為日間鼻部癥狀評分（鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏）的改變?；€時鼻塞癥狀評分為2.38分。治療時間（周）鼻塞平均評分一項隨機安慰劑對照臨床研究顯示15：孟魯司特顯著改善患者的夜間癥狀多中心、隨機雙盲平行分組安慰劑對照研究，納入907例15-82歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，分為四組，接受孟魯司特10mg，氯雷他定10mg，孟魯司特10mg+氯雷他定10mg聯(lián)合治療，安慰劑治療2周。主要評價日間鼻部癥狀評分（鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏）和夜間癥狀評分的改變。14.NayakAS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2002;88(6):592-600.夜間癥狀評分是計算三個獨立癥狀（難以入睡、夜間覺醒、覺醒鼻塞）評分的均數(shù)得出。*代表P≤0.003，與安慰劑相比。評分自基線的改變***一項多中心、隨機雙盲安慰劑對照研究顯示14：孟魯司特顯著改善AR患兒的夜間睡眠質量AR=過敏性鼻炎夜間睡眠質量評分標準：0=睡眠良好且沒有夜醒，1=睡眠不太好或夜醒1次，2=睡眠較差或夜醒2-3次，3=睡眠很差或夜醒超過3次。孟魯司特的一般推薦劑量為：15歲及15歲以上過敏性鼻炎患者：10mg片劑，每日一次，每次一片；6-14歲過敏性鼻炎患兒：5mg咀嚼片，每日一次，每次一片；2-5歲過敏性鼻炎患兒：4mg顆粒劑或4mg咀嚼片，每日一次，每次一袋或一片。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，共納入60名2-6歲的常年性過敏性鼻炎患兒，他們隨機接受西替利嗪5mg/日（n=20）、孟魯司特4mg/日（n=20）或安慰劑5mg/日（n=20）治療12周。研究終點包括總體癥狀評分（TSS）和夜間睡眠質量等。18.ChenST,etal.PediatrAllergyImmunol.2006;17(1):49-54.P<0.001P<0.001P<0.05P<0.001P<0.001P<0.001P<0.05一項隨機安慰劑對照研究顯示18：P<0.001孟魯司特較安慰劑顯著減輕患者AMP激發(fā)的鼻部反應隨機雙盲交叉研究，納入12例持續(xù)性過敏性鼻炎患者，接受非索非那定180mg、孟魯司特10mg、非索非那定180mg+孟魯司特10mg或安慰劑治療1周，然后給予鼻部AMP激發(fā)試驗，兩種治療間洗脫期為1周。主要評價指標為鼻部激發(fā)后60分鐘最大鼻氣流峰值（PNIF）自基線的改變比例。19.LeeDK,etal.BrJClinPharmacol.2004;57(6):714-719PNIF自基線的最大改變比例（%）P<0.05一項隨機雙盲交叉對照研究顯示19：孟魯司特的價格并非臨床用藥考慮的重要因素因此，孟魯司特的價格并非阻礙臨床使用的重要因素！33.藍金全,等.吉林醫(yī)學.2013;34(9):1619-20.2010年后某些地區(qū)孟魯司特的價格已在逐步降低目前某些地區(qū)孟魯司特的價格甚至低于某些抗組胺藥物33LTRA在日本指南中的推薦探討3.OkuboK,etal;AllergolInt.

2017

Apr;66(2):205-219..2017日本指南給予LTRA很高的推薦地位，

認為LTRA對鼻塞的改善效果優(yōu)于二代抗組胺藥口服白三烯受體拮抗劑抑制鼻黏膜血管擴張和通透性，有效改善鼻塞3口服白三烯受體拮抗劑改善鼻塞的效果優(yōu)于第二代抗組胺藥34周內口服白三烯受體拮抗劑與抗組胺藥對噴嚏和流涕癥狀的改善效果相似32017日本指南推薦LTRA用于鼻塞型或以鼻塞為最主要癥狀的合并癥狀型變應性鼻炎患者3抗PGD2/TXA2藥物=前列腺素D2/血栓素A2受體拮抗劑疾病類型鼻塞型或以鼻塞為最主要癥狀的合并癥狀型變應性鼻炎患者季節(jié)性(花粉癥)常年性嚴重程度中度重度中度重度治療推薦鼻用激素聯(lián)合白三烯受體拮抗抗PGD2/TXA2藥物鼻用激素聯(lián)合白三烯體拮抗b)抗PGD2/TXA2藥物+第2代抗組胺藥物白三烯受體拮抗劑抗PGD2/TXA2藥物鼻用激素鼻用激素聯(lián)合白三烯體拮抗b)抗PGD2/TXA2藥物(a)、(b)中選擇一種若同時伴發(fā)噴嚏或流涕癥狀，則還需聯(lián)合第2代抗組胺藥(a)、(b)中選擇一種(a)、(b)、(c)中選擇一種；或在(a)、(b)中選擇一種按需與(c)聯(lián)合(a)、(b)中選擇一種治療開始時，按需使用血管收縮素鼻噴霧劑治療7-10天，對于鼻塞非常嚴重的患者，起始口服激素治療4-7天治療開始時，按需使用血管收縮素鼻噴霧劑治療5-7天3.OkuboK,etal;AllergolInt.

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Apr;66(2):205-219..孟魯司特對季節(jié)性過敏性鼻炎患者鼻塞和睡眠的改善程度優(yōu)于抗組胺藥物***16.PhilipG,etal.ClinExpAllergy.2002;32:1020.*對比安慰劑，P≤0.003；**對比安慰劑，P≤0.001所有癥狀使用量表估算，0分為最佳，3分為最差較安慰劑的LS平均差異難以入睡夜間驚醒醒時鼻塞總體夜間癥狀氟雷他定

10mg(n=602)孟魯司特10mg(n=348)主要研究結果提示：孟魯司特、氟雷他定和安慰劑組的日間鼻部癥狀評分較基線降低分別為-0.37(-0.43~-0.31)，-0.47(-0.52~-0.43)以及-0.24(-0.29~-0.18)，與安慰劑組相比，孟魯司特組和氟雷他定組均P≤0.001。研究設計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性對照的平行分組研究，共納入1302名15-81歲的春季季節(jié)性過敏性鼻炎患者。在3-5天的單盲、安慰劑導入期后，患者隨機接受孟魯司特10mg/日（n=348）、氯雷他定10mg/日（n=602）或安慰劑（n=352）治療2周，其中氯雷他定作為陽性對照。研究的主要終點為日間鼻部癥狀評分，定義為鼻塞、流鼻涕、鼻癢和打噴嚏四種癥狀的平均分。次要終點包括夜間癥狀評分、日間眼部癥狀評分、患者和醫(yī)師的整體評估和鼻結膜炎相關生活質量評分。其他終點包括日間總體癥狀評分、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)。一項納入1302名15-81歲的春季季節(jié)性過敏性鼻炎患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性對照的平行分組研究顯示16：孟魯司特較安慰劑顯著緩解夜間覺醒時的鼻塞癥狀，且對鼻塞的緩解優(yōu)于抗組胺藥物一項納入8項研究針對6003名季節(jié)性過敏性鼻炎患者的匯總分析顯示21：*數(shù)據(jù)為7項研究匯總分析的結果7項研究匯總分析結果中，夜間癥狀評分較基線的平均變化

(n=4893)：孟魯司特-0.28，安慰劑-0.16，P≤0.001；氯雷他定(陽性對照)-0.24。第8項研究的分析結果中，夜間癥狀評分較基線的平均變化(n=1073)：孟魯司特-0.35，安慰劑-0.23，P≤0.01；氯雷他定(陽性對照)-0.34。夜間癥狀評分，0分表示最好，3分表示最差。AR=過敏性鼻炎；ITT人群=意向治療人群研究設計：一項針對季節(jié)性過敏性鼻炎患者的匯總分析，旨在評估孟魯司特治療過敏性鼻炎引起的夜間癥狀的療效，共納入8項多中心、隨機、雙盲的平行分組研究，其中3項為II期研究，5項為III期研究。每一項研究中，患者在為期3-7天的單盲、安慰劑導入期后，隨機接受孟魯司特10mg/日、氯雷他定10mg/日（陽性對照）或安慰劑治療。7項研究均為期2周，1751名患者接受孟魯司特、1557名接受安慰劑、1616名接受氯雷他定治療；1項研究為期4周，448名患者接受孟魯司特、451名接受安慰劑、180名接受氯雷他定治療。21.MeltzerEO,etal.AmJRhinol.2005;19(6):591-598.P≤0.001P≤0.001n=4893(ITT人群)LTRA在中國指南中的推薦探討200420092015口服白三烯受體拮抗劑在中國AR指南中的地位演變22.中華耳鼻咽喉科雜志編輯委員會,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2005;40(3):166-7.23.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會鼻科組等.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志2009,44(12):977-978.4.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.蘭州(2004)AR診治原則和推薦方案未提及口服白三烯受體拮抗劑22指明口服白三烯受體拮抗劑對變應性鼻炎和哮喘有效23武夷山(2009)AR診治指南基于循證證據(jù)和作用機制，肯定口服白三烯受體拮抗劑治療變應性鼻炎的療效和安全性，并作為AR治療的一線推薦藥物4天津(2015)AR診治指南2015中國AR指南對LTRA的推薦亮點肯定白三烯在AR發(fā)病機制中的重要作用4推薦白三烯受體拮抗劑是AR的一線治療藥物4推薦聯(lián)合INS在中重度AR患者中的應用4是安全性良好的AR治療藥物44.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.白三烯是鼻部過敏反應中重要的炎性介質黏液分泌增加流涕24,25嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)(上皮組織損傷)噴嚏、鼻癢25,26(可能有間接作用)感覺神經釋放神經肽炎性細胞(例如肥大細胞、嗜酸性粒細胞)鼻黏膜血管擴張，血管通透性增加鼻塞24,25半胱氨酰白三烯嗜酸性粒細胞趨化、活化、聚集過敏原釋放聚集并促使血液中的炎性細胞進入細胞組織，延長炎癥反應時間白三烯D4引起的鼻塞強度較組胺強約5000倍，時間至少長3倍24.Peters-GoldenM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2005;94(6):609-618.25.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.26.HolgateST,etal.NatRevDrugDiscov.2003;2(11):902-914.白三烯可促進嗜酸性粒細胞的黏附、移行、存活

和活化27-29組織活化血液半胱氨酰白三烯可激發(fā)嗜酸性粒細胞的多種功能存活移行嗜酸性粒細胞黏附27.RothenbergME.NEnglJMed.1998;338(22):1592-1600.28.FregoneseL,etal.ClinExpAllergy.2002;32(5):745-750.29.LeeE,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(6):1881-1886.2015中國AR指南推薦LTRA為AR的一線用藥44.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.治療藥物一線用藥鼻用糖皮質激素口服白三烯受體拮抗劑口服第二代抗組胺藥鼻用第二代抗組胺藥二線用藥口服糖皮質激素口服肥大細胞膜穩(wěn)定劑鼻用肥大細胞膜穩(wěn)定劑減充血劑抗膽堿藥全面緩解噴嚏、流涕、鼻塞癥狀4臨床可用于AR伴或不伴哮喘的治療4對鼻塞癥狀的改善作用優(yōu)于第二代口服抗組胺藥4對鼻用糖皮質激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應用白三烯受體拮抗劑4安全性和耐受性良好4白三烯受體拮抗劑全面改善過敏性鼻炎患者的日間總體鼻部癥狀一項納入17項研究（其中16項為孟魯司特臨床研究）針對6231名季節(jié)性過敏性鼻炎患者的薈萃分析顯示11：研究設計：一項薈萃分析，旨在評估口服白三烯受體拮抗劑單藥或聯(lián)合其他藥物治療季節(jié)性過敏性鼻炎的療效。這項薈萃分析納入17項隨機對照研究（其中16項為孟魯司特臨床研究），包括6231名季節(jié)性過敏性鼻炎成年患者。這些研究的主要終點包括日間鼻部癥狀與夜間鼻部癥狀（包括評估總體鼻部癥狀評分）、眼部癥狀和生活質量。11.RodrigoGJ,Ya?ezA.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(6):779-786.鼻塞流涕噴嚏鼻癢全面改善日間鼻部癥狀與安慰劑相比P<0.001孟魯司特顯著改善季節(jié)性過敏性鼻炎患者的鼻部癥狀17.vanAdelsbergJ,etal;MontelukastFallRhinitisStudyGroup.Allergy.2003;58(12):1268-1276.日間鼻部癥狀評分，0分表示最好，3分表示最差。LS=最小二乘法研究設計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入1079名15-82歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者。在為期3-5天的單盲、安慰劑導入期后，患者人數(shù)以5:2:5的比例分別隨機接受孟魯司特10mg/日（n=448）、氯雷他定10mg/日（n=180）或安慰劑（n=451）治療4周，其中氯雷他定作為陽性對照。第2周為預定義的主要分析時間點。研究的主要終點為日間鼻部癥狀評分，定義為鼻塞、流鼻涕、鼻癢和打噴嚏四種癥狀的平均分。次要終點包括夜間癥狀評分（定義為夜醒時的鼻塞程度、難以入睡和夜醒次數(shù)三種癥狀的平均分）、日間眼部癥狀評分、總體鼻部癥狀評分、患者和醫(yī)師的整體評估、鼻結膜炎相關生活質量評分。一項為期4周在1079名15-82歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示17：P≤0.01P≤0.01P≤0.001P≤0.05孟魯司特顯著改善常年性過敏性鼻炎患者鼻部癥狀P≤0.001P<0.05P<0.001P<0.001日間癥狀包括鼻塞、流鼻涕、打噴嚏三種癥狀。日間鼻部癥狀和鼻癢癥狀評分，0分表示最好，3分表示最差。LS=最小二乘法研究設計：一項在冬季開展的2階段的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑對照的平行分組研究，共納入1992名15-85歲的常年性過敏性鼻炎史至少2年且出現(xiàn)輕中度日間鼻部癥狀的患者。在為期5-7天的單盲、安慰劑導入期后，患者隨機接受孟魯司特10mg/日（n=1002）或安慰劑（n=990）治療6周。研究的主要終點為日間鼻部癥狀評分，定義為鼻塞、流鼻涕和打噴嚏三種癥狀的平均分。次要終點包括鼻結膜炎相關生活質量評分（RQLQ）、患者的整體評估。其他研究終點包括夜間癥狀評分、每日鼻部癥狀評分、日間鼻癢癥狀評分等。一項為期6周在1992名15-85歲的常年性過敏性鼻炎患者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示30：30.PatelP,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2005;95(6):551-557.P<0.001AdaptedfromPatelP,etal(2005)薈萃分析證實孟魯司特改善SAR患者夜間鼻塞等癥狀優(yōu)于氯雷他定一項薈萃分析顯示31：31.陸憶,等.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志2014,49(8):659-667.SAR=季節(jié)性變應性鼻炎；NSS：夜間癥狀評分，為入睡困難、夜間覺醒和鼻塞癥狀評分的均值研究設計：一項薈萃分析，旨在評價白三烯受體拮抗劑單一用藥以及與第二代口服抗組胺藥聯(lián)合應用對變應性鼻炎的治療結局，為臨床優(yōu)化治療策略提供參考。研究通過Pubmed、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索變應性鼻炎藥物治療的隨機對照研究，最終納入11項（14809名15-85歲的變應性鼻炎患者）進行薈萃分析，研究終點包括日間鼻部癥狀評分、夜間癥狀評分、綜合癥狀評分、日間眼部癥狀評分以及鼻結膜炎生活質量問卷評分。0傾向于孟魯司特更好-0.3250.325傾向于氯雷他定更好阻斷激素敏感介質阻斷半胱氨酰白三烯的作用吸入激素孟魯司特激素敏感介質

在哮喘炎癥中起重要作用CysLTs

在哮喘炎癥中起重要作用激素不能有效抑制半胱氨酰白三烯的合成及后續(xù)的炎癥反應過程雙通道2015年中國AR指南明確指出4：

由于糖皮質激素不能有效抑制半胱氨酰白三烯的合成及后續(xù)的炎癥反應過程，因此對鼻用糖皮質激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應用白三烯受體拮抗劑25.BisgaardH.Allergy.2001;56(Suppl66):7-11.26.Peters-GoldenM,etal.JAllergyClinImmunol.2003;111(1Suppl):S37-S42.4.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.2015中國AR指南推薦鼻用激素未控制良好的

中重度AR患者，考慮聯(lián)用白三烯受體拮抗劑TNS+MSK更優(yōu)TNS+MSK更優(yōu)TNS+MSK更優(yōu)TNS+MSK更優(yōu)TNS更優(yōu)TNS更優(yōu)TNS更優(yōu)鼻癥狀總分流涕評分噴嚏評分薈萃分析證實孟魯司特聯(lián)合鼻用激素

改善AR患者多種癥狀優(yōu)于單用鼻用激素32.馮韶燕,等.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志2015;29(3):207-11.計算機檢索OVID、PubMed、EMBRASE和CochraneLibrary、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限截至2014年5月，納入有關口服白三烯受體拮抗劑聯(lián)用鼻用激素治療AR的隨機對照實驗，經2位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和方法學質量評價后，采用RevMan5.1軟件進行薈萃分析。系統(tǒng)評價口服白三烯受體拮抗劑聯(lián)合鼻用激素治療AR的臨床療效，為優(yōu)化AR藥物治療方案提供循證依據(jù)。一項薈萃分析顯示32：摘自馮韶燕,等.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志2015;29(3):207-11.孟魯司特安全性良好這項研究共納入1995~2004年間7項隨機、安慰劑對照、雙盲、后注冊研究，共包含2751名合并上呼吸道感染或變應性鼻炎的持續(xù)性或間斷性哮喘的6個月~14歲患兒，研究終點為孟魯司特的安全性和耐受性。一項納入1995~2004年間7項隨機、安慰劑對照、雙盲、后注冊研究，包含2751名合并上呼吸道感染或變應性鼻炎的持續(xù)性或間斷性哮喘的6個月~14歲患兒的研究顯示30：30.BisgaardH,etal.PediatrPulmonol.2009Jun;44(6):568-79.總體不良事件發(fā)生率2~14歲變應性鼻炎患兒(治療2周)孟魯司特的行為相關不良事件發(fā)生率與安慰劑相似在35項針對成人和11項針對兒童的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示31