ACEI和ARB類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用

主講人：去甲腎上腺素交感神經(jīng)ACEI和ARB作用機(jī)理對(duì)比血管緊張素原

血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

緩激肽

P物質(zhì)腦腓肽無(wú)活性碎片

其他AT受體

AT2

受體

AT1

受體

AT1拮抗劑ARB腎素胃促胰酶組織蛋白酶G彈性酶CAGEtPA緊張肽ACE血管緊張素1－7血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡BKB2

受體

血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA血管完整性PAI-1……AT(1-7)

受體肽鏈內(nèi)切酶ACE無(wú)活性肽

作用機(jī)制：抑制循環(huán)和組織的ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少，同時(shí)抑制激肽酶使緩激肽降解減少。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

藥物特點(diǎn)：降壓作用明確，具有良好的靶器官保護(hù)和對(duì)糖、脂代謝無(wú)不良影響心血管事件預(yù)防作用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）JNC72003ESC/ESH2003ESC/ESH2007心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)心力衰竭心肌梗死后左室功能障礙非糖尿病腎病1型糖尿病腎病蛋白尿心力衰竭心肌梗死史左室功能不全左室肥厚頸動(dòng)脈動(dòng)脈硬化代謝綜合癥心房顫動(dòng)（復(fù)發(fā)）糖尿病非糖尿病腎病蛋白尿/微量白蛋白尿

ACEI臨床應(yīng)用指南：

Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證：控制血壓（A）

適用于以下高血壓人群：（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者（2）合并左室功能不全的患者（3）合并代謝綜合征、糖尿病腎病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者（4）合并無(wú)癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化或周?chē)鷦?dòng)脈疾病或冠心病高危的患者。(A)（一）ACEI用于高血壓患者：適應(yīng)證：

----《高血壓合理用藥指南》（2015）

ACEI：用于高血壓：TheJNC7Report

是第一類(lèi)藥物證明能降低心衰的死亡率

是心衰治療的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)

是從階段A【前心衰(pre-HF)階段】~D（難治性心衰需特殊干預(yù)者）每一階段都推薦應(yīng)用的藥物（二）ACEI用于心衰的適應(yīng)證：

全部階段A、B、C、D患者

目前尚無(wú)心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者-階段A（IIaA）階段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV級(jí)患者（IA）

所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無(wú)癥狀的左室收縮功能異?；颊叨急仨毷褂肁CEI，而且需要無(wú)限期地終生使用除非有禁忌證或不能耐受（二）ACEI用于心衰的適應(yīng)證：ACC/AHA心衰指南-2005

Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證：AMI最初24h內(nèi)的高危患者（心力衰竭、左室功能異常、無(wú)再灌注、大面積心肌梗死）（A）AMI超過(guò)24h的心力衰竭或無(wú)癥狀左室功能異?；颊撸ˋ）AMI超過(guò)24h的糖尿病或其他高危患者（A）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長(zhǎng)期使用（A）

（三）ACEI用于STEMI患者：適應(yīng)證：

盡早口服使用，從小劑量開(kāi)始ACEI應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用（若無(wú)禁忌證，溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開(kāi)始使用）AMI早期24h內(nèi)不應(yīng)靜脈注射ACEI大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，所有AMI后的患者都需要長(zhǎng)期使用ACEI早期因各種原因未使用ACEI的患者，應(yīng)帶藥出院并長(zhǎng)期使用

ACEI用于STEMI患者：臨床應(yīng)用問(wèn)題：

1、降低系統(tǒng)高血壓

尿蛋白＜1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降至130/80mmHg

尿蛋白＞1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降至125/75mmHg。

此時(shí)，ACEI（或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）應(yīng)為首選降壓藥。2、減少尿蛋白排泄

一般而言，蛋白尿較重時(shí)ACEI降尿蛋白效果更好，可減少尿蛋白30～50％。糖尿病及高血壓患者，從尿白蛋白排泄率增高開(kāi)始即應(yīng)該應(yīng)用ACEI。3、延緩腎損害進(jìn)展

通過(guò)減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化而延緩腎損害進(jìn)展。這一療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證?！?005《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用的專(zhuān)家建議》（四）ACEI的腎保護(hù)作用：

Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證：伴有左室收縮功能異?；蛴惺褂肁CEI的其他適應(yīng)證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（A）Ⅱa類(lèi)適應(yīng)證：所有確診冠心病或其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者（B）LVEF正常的低?；颊撸羝涓鞣N心血管疾病危險(xiǎn)因素得到良好控制、接受了當(dāng)前最佳的治療包括適當(dāng)?shù)难苤亟ㄖ委?，使用ACEI可作為一種選擇（B）（五）ACEI用于慢性冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病

禁忌證：血管性水腫、ACEI過(guò)敏，妊娠和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄為ACEI絕對(duì)禁忌證。以下情況慎用：（1）血鉀升高到>6.0mmol/l或血肌酐水平顯著升高[>265μmol/L(3mg/dl)]應(yīng)停用ACEI。（2）輕度腎功能不全[≤265μmol/L(3mg/dl)]或輕度高血鉀證（≤6.0mmol/l）或有癥狀低血壓（收縮壓<90mmHg）時(shí)不是禁忌癥，但需要監(jiān)測(cè)腎功。

（4）左室流出道梗阻的患者。

不良反應(yīng)：持續(xù)性干咳、低血壓、皮疹、長(zhǎng)期應(yīng)用血鉀升高，偶見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫等。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）繼續(xù)咳嗽低血壓急性腎衰蛋白尿

高鉀血癥血管性水腫胎兒畸形

ADR及處理：

咳嗽

通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見(jiàn)。慢性咳嗽者，ACEI可能使之加重，應(yīng)慎用ACEI?？人暂^重的患者有時(shí)需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失，并可改用ARB。

ADR及處理：

低血壓

少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。最常見(jiàn)于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。

防止方法:①?gòu)男┝块_(kāi)始給藥②先停用利尿劑1～2ｄ,以減少患者對(duì)RAS的依賴(lài)性。多數(shù)患者經(jīng)適當(dāng)處理后仍適合應(yīng)用ACEI長(zhǎng)期治療。

ADR及處理：

高鉀血癥

較常見(jiàn)于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補(bǔ)充鉀鹽或合用保鉀利尿劑、肝素或非甾體類(lèi)抗炎藥物（NSAIDs）的患者。

ACEI應(yīng)用后1周應(yīng)復(fù)查血鉀,如血鉀≥6.0ｍｍｏｌ/Ｌ,找出高血鉀的原因和限制鉀攝入，必要時(shí)應(yīng)停用ACEI。

ADR及處理：

腎功能惡化

（1）急性腎功能衰竭

急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過(guò)度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎而腎動(dòng)脈狹窄以及移植腎或合用非甾體類(lèi)抗炎制劑者。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

ADR及處理：

肌酐上升過(guò)高（升幅>30%~50%）為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除（減少利尿劑劑量,腎功能通常會(huì)改善，不需要停用ＡＣＥ抑制劑。如因液體潴留而不能減少利尿劑劑量,權(quán)衡利弊以“容忍”輕、中度氮質(zhì)血癥,維持ＡＣＥ抑制劑治療為宜。）待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂肁CEI，以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐>265μmol/L患者應(yīng)用ACEI，尚有爭(zhēng)論。（2）蛋白尿

ACEI也可引起蛋白尿（罕見(jiàn)）。

ADR及處理：

血管性水腫

罕見(jiàn)，但有致命危險(xiǎn)。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂（惡心，嘔吐，腹瀉，腸絞痛）到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第1個(gè)月內(nèi)。停用ACEI后幾小時(shí)內(nèi)消失。

由于可能是致命性的,因此如臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫,患者應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACEI。

ADR及處理：

胎兒畸形

妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿及新生兒死亡等。新近報(bào)道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。

ADR及處理：

（1）從小劑量開(kāi)始，如能耐受，每3~7d將劑量翻倍。

達(dá)到最大耐受量后，即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用（證據(jù)級(jí)別1A）

（2）目前或以往有液體潴留的患者，ACEI須與利尿劑合用，且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如無(wú)液體潴留時(shí)亦可單獨(dú)應(yīng)用。（證據(jù)級(jí)別1A）

（3）ACEI一般與β-受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。(1B)

（4）起始治療后1~2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。ACEI臨床應(yīng)用要點(diǎn)：

常用各種藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為三類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）巰基類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）卡托普利：口服迅速吸收，生物利用度約75%。也可靜脈注射一小時(shí)內(nèi)達(dá)血漿峰值濃度，起效快，作用時(shí)間短。適用于高血壓急癥食物可使其口服生物利用度減少25%~30%，應(yīng)在飯前1小時(shí)左右用藥?？捎糜趦和哐獕汉托牧λソ?，1次0.3mg/kg，一日3次。羧基類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

羧基類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）磷酸基類(lèi)福辛普利：為強(qiáng)效、長(zhǎng)效ACEI，較卡托普利強(qiáng)3倍。用于高血壓，心力衰竭。肝、腎功能不全者對(duì)本藥清除無(wú)影響。用法：口服，1日1次10~40mg，最大劑量不超過(guò)80mg。注意：與利尿劑合用可引起首劑低血壓反應(yīng)。副作用較少，偶可引起低血壓、氮質(zhì)血癥和血鉀增高。肝腎功能不全及老年患者不需減量。兒童不推薦使用。

作用機(jī)制：阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮、水鈉潴留與組織重構(gòu)作用。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

藥物特點(diǎn)：降壓作用明確，可降低有心血管病史（冠心病、腦卒中、外周動(dòng)脈?。┗颊咝难懿l(fā)癥的發(fā)生率和高血壓心血管事件危險(xiǎn)血管緊張素受體拮抗劑（ARB）降壓起效緩慢，但持久而平穩(wěn)。低鹽飲食或與利尿劑聯(lián)合使用能明顯增強(qiáng)療效一般不引起刺激干咳，持續(xù)治療依從性高。

ARB的降壓效應(yīng)的發(fā)揮是通過(guò)雙重機(jī)制實(shí)現(xiàn)的,即通過(guò)抑制AII系統(tǒng)中的AT1受體及刺激AT2受體.1.通過(guò)與AT1受體結(jié)合,完全阻斷AngII的直接收縮血管作用(包括非ACE途徑生成的AII),降低外周血管阻力;2.通過(guò)激活A(yù)T2,可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導(dǎo)血管擴(kuò)張劑NO的生成;3.通過(guò)抑制醛固酮的分泌,抑制腎小管的水鈉的重吸收,使血壓下降;4.通過(guò)抑制AII的促血管平滑肌細(xì)胞,心肌細(xì)胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;5.通過(guò)拮抗AII的血管交感神經(jīng)興奮的作用,抑制中樞或外周交感神經(jīng)系統(tǒng)。

ARB在高血壓治療中的作用：

1.ARB治療慢性收縮性心衰是有效的,顯著降低心血管病死亡和病殘,但是未證實(shí)相當(dāng)于或是優(yōu)于ACEI,因此作為心力衰竭的二線藥物的地位得到確立.2.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者.

ARB在心力衰竭治療中的應(yīng)用：

1.血流動(dòng)力學(xué)作用:能擴(kuò)張出球小動(dòng)脈>入球小動(dòng)脈,降低球內(nèi)高壓.2.減少蛋白尿:AngII能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)的通透性,ARB可以改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性.3.ARB還可以抑制細(xì)胞增殖,肥大,減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積.4.促進(jìn)尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病學(xué)研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件發(fā)生的先兆.

ARB在腎臟疾病中的應(yīng)用：ARB和ACEI在腎臟的作用的比較參數(shù)ARBACEI蛋白尿尿酸腎小球?yàn)V過(guò)率高鉀血癥血壓下降A(chǔ)T2受體刺激緩激肽水平AngII水平

1.ARB在糖尿病腎病中,除了降低球內(nèi)壓,改善濾過(guò)膜的通透性以外,目前突破性研究顯示，血管緊張素Ⅱ本身可造成腎小球足突細(xì)胞的形態(tài)改變，促進(jìn)足突細(xì)胞凋亡，使之?dāng)?shù)量下降（足突細(xì)胞越少，蛋白尿就越多）,ARB在糖尿病恰可阻斷這一過(guò)程，從而改善足突細(xì)胞的功能，減少蛋白尿。2.ARB預(yù)防２型糖尿病的可能機(jī)制有：改善胰島血流、增強(qiáng)胰島素敏感性、減少肝臟胰島素的清除以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。ARB可促進(jìn)大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，因?yàn)樾≈炯?xì)胞對(duì)胰島素?zé)o抵抗，因此增