PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢In1938DouthwaiteandLintottprovidedthefirstendoscopicevidencethataspirincausedgastricmucosaldamage.Imagesshowgastricantrumbefore(left)andafter(right)administrationofaspirinLancet1938;ii:1222-5阿司匹林使用前阿司匹林使用后NSAID相關(guān)性胃腸損害NSAID的胃腸損害表現(xiàn)消化不良食管炎食管狹窄胃十二指腸糜爛，潰瘍、出血、穿孔小腸、大腸潰瘍，出血，穿孔結(jié)腸炎OutlineNSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防PPI的作用PPI治療胃潰瘍PPI在幽門螺桿菌（Hp）陽性NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍中的作用PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價值PPIvs米索前列醇vsH2RAvs胃黏膜保護(hù)劑NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科病人：NSAIDs使用>3個月GUDU粘膜糜爛粘膜正常馬師洋，博士論文，2009GU＋DUSalesofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)indailydefineddoses(DDD)/1000inhabitants/dayandhospitalisationrateforpepticulcerbleeding(hospitalisationsforbleedingper100000inhabitants)inSwedenin2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.

NSAIDsinmem(Rmale=0.6571,Pmale=0.05LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸出血Salesofprotonpumpinhibitors(PPIs)indailydefineddoses(DDDs)/1000inhabitants/dayand30-daydeathofpepticulcerbleeding(numberofdeathswithin30days/100hospitalisationsforbleeding)inSweden2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.NSAIDscorrelatedwithre-bleedinginwomen(Rmale=?0.8754,Pmale=0.002andRfemale=0.7161,Pfemale=0.03,respectively),butnotinmen.LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸再出血隨年齡增加，NSAID相關(guān)并發(fā)癥住院率顯著增加BMJ2001;323:1236-39RahmeE,etal.CostofprescribedNSAID-relatedgastrointestinaladverseeventsinelderlypatientsBrJClinPharmacol,2001;52,185-192NSAID相關(guān)性GI事件耗費(fèi)大量金錢為什么NSAID會導(dǎo)致胃粘膜損害：防御VS損傷胃粘膜損害-防御因子平衡正常胃內(nèi)，粘膜損傷經(jīng)常發(fā)生，而粘膜能快速修復(fù),形成動態(tài)平衡胃粘膜損害--防御因子形成動態(tài)平衡1.胃黏膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:20042.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-683.FiorucciS,etal.DigestLiverDis,2001;33(suppl2):S35-43防御因素?fù)p害因素胃粘膜防御機(jī)制：依解剖和功能分為五個層次pH=2.0pH=7.0H+HCO3-sIgA第一層：胃酸、粘液-碳酸氫鹽、免疫球蛋白等第二層：上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、基底膜第三層：粘膜微循環(huán)、及粘膜下傳入神經(jīng)第四層：粘膜免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等第五層：胃腺重建、生長因子WallaceJL,GrangerDN.FASEB,1996;10:731-4粘膜防御修復(fù)的核心環(huán)節(jié)：粘膜微循環(huán)前列腺素（PG）與胃粘膜血流GASTROENTEROLOGY2008;135:41–60非離子化NSAID

離子化NSAID

細(xì)胞膜通透性

細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集

（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）含羧基的酸性衍生物胃腔（酸性環(huán)境）NSAID細(xì)胞毒作用損傷胃粘膜屏障NSAID損害胃腸粘膜：局部作用NSAID損害胃腸粘膜：系統(tǒng)作用Gastroenterology2008;135:41-60NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍臨床特征NSAID潰瘍的臨床特點(diǎn)GU>DU多發(fā)較大無痛

>80%有嚴(yán)重NSAID相關(guān)GI并發(fā)癥的病人以前都無GI癥狀A(yù)mJMed1998上消化道癥狀（45%）

燒心、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛粘膜病損（2030%）

內(nèi)鏡或X線所見癥狀性潰瘍（2.54.5%）嚴(yán)重GI并發(fā)癥（11.5%/年）

潰瘍出血、穿孔和梗阻AnnInternMed1995PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAID-inducedGU治療目的不同，對胃內(nèi)最適pH值所需的維持時間也不同酸相關(guān)性消化不良：pH>3，12h以上/天消化性潰瘍：pH>3，18h以上/天反流性食管炎：pH>4，18h以上/天根除幽門螺桿菌：pH>5，18h以上/天上消化道出血：pH>6，20h以上/天1987Omeprazole1992Lansoprazole1994Pantoprazole1998Rabeprazole2002EsomeprazolePPI的發(fā)展與奧美拉唑相比，后續(xù)的PPI主要在以下兩個方面尋求提高：MalcolmRobinsonandJohnHorn,Drugs,2003:63(24):2739-2754抑酸的起效時間減少人群間的差異PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001幽門螺桿菌感染（Helicobacterpylori,Hp）Hp+NSAID對胃腸黏膜損害增加？降低？?Hp感染增加潰瘍危險性%潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-OR=2.4O.R.2.1Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patientsNSAIDsHp局部效應(yīng)+全身效應(yīng)粘液↓碳酸氫鹽↓血流↓細(xì)胞恢復(fù)↓中性粒細(xì)胞↑細(xì)胞毒素，LPS，HSP，酶，etal免疫級聯(lián)反應(yīng)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子，等等H+H+H+胃蛋白酶胃蛋白酶NSAIDs與Hp的協(xié)同作用機(jī)制中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836哪些人需根除Hp：適應(yīng)證幽門螺桿菌陽性疾病消化性潰瘍(不論是否活動和有無并發(fā)癥史)胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤慢性胃炎伴消化不良癥狀慢性胃炎伴胃黏膜萎縮或糜爛早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除長期服用質(zhì)子泵抑制劑胃癌家族史計劃長期服用NSAID（包括低劑量阿斯匹林）不明原因的缺鐵性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）其他幽門螺桿菌相關(guān)性疾?。ㄈ缌馨图?xì)胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier?。﹤€人要求治療①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星③阿莫西林+呋喃唑酮;④四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;PPI+鉍劑+兩種抗生素推薦什么方案？推薦四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐前半小時）＋2種抗菌藥物（餐后即服）；療程10d或14d中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836中國方案埃索美拉唑三聯(lián)方案的Hp根除率TulassayZ,etal.EurJGastroenterolHepatol.2001;13(12):1457-65.VeldhuyzenZS,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14(12):1605-11.Hp根除率（%）EAC：埃索美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bidOAC：奧美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bid14%58%

根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組（RR=0.66）GU愈合方面兩組無差異Hp根除vs不維持治療–GU的復(fù)發(fā)率11個RCTsN=1104例時間=3月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01根除Hp對潰瘍愈合及復(fù)發(fā)的作用Hp根除vs不根除治療–DU的復(fù)發(fā)率14%64%27個RCTsN=2509例時間=2月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01Hp根除vs

未根除治療：PU再出血率4.5%95%CI=2.4–8%23.7%95%CI=17–30%6個RCTn=355例AlimentPharmacolTher2004;19:617–629.P<0.01在Hp根除方案中PPI的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍；PPI通過提高胃內(nèi)pH值，降低阿莫西林及克拉霉素等抗生素的最低抑菌濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)殺滅Hp的效應(yīng)；

PPI提高胃內(nèi)pH值，使Hp處于繁殖分裂期，處于分裂期的細(xì)菌對抗生素敏感，抗生素的作用與pH值相關(guān)

PPI在Hp根除治療中作用MegraudF,etal.AlimentPharmacolTher.2003;17:1333-1343PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價值藥物止血治療止血敏止血芳酸立止血生長抑素：善寧質(zhì)子泵抑制劑（PPI）?????推薦PPIH2RA組未能止血的17例患者，改用PPI，13例患者出血停止010203040506070809084％(n=19)15％(n=20)PPIH2RA病人止血(%)BrunnerG.etal,Digestion,1990大劑量靜脈使用PPI降低內(nèi)鏡治療后再出血發(fā)生率（埃索美拉唑全球多中心研究）SungJJ,etal.AnnInternMed2009;150:455-64大劑量PPI靜脈使用研究地點(diǎn)

成本效益比

高劑量PPI組

對照組香港HK$28,764HK$36,992美國US$9112US$11819法國CAN$3293CAN$4284薈萃分析結(jié)論：

可以降低再出血發(fā)生率、再次內(nèi)鏡檢查率、手術(shù)率、輸血率和死亡率LeontiadisG,Gastroenterology2009符合成本效益原則：BarkunAN.AlimentPharmacolTher2004LeeKK.GastrointestEndosc2003BarkunA,etal.CanJGastroenterol2004;18(10):605–609Bardou,M.etal.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2012內(nèi)鏡治療前內(nèi)鏡治療后低風(fēng)險患者：口服PPI高風(fēng)險患者：大劑量靜脈PPI（Blatchford評分≥6）低風(fēng)險患者：口服PPI高風(fēng)險患者：大劑量或低劑量靜脈PPI（Ia、Ib、IIa、IIb）指南：PPI治療貫穿UGIB治療始終大劑量PPI制劑臨床用藥方案高危出血風(fēng)險患者(ForestⅡb或以上)應(yīng)用PPI推薦劑量首劑80mg，隨后8mg/h維持靜注72h；風(fēng)險評估ForestⅡc或以下的患者可采用口服PPI治療；住院72h內(nèi)如發(fā)生再出血，高劑量PPI持續(xù)輸注72小時后，繼續(xù)維持原方案治療舉例埃索美拉唑：80mg+8mg/h，72h；口服20mgbid奧美拉唑：80mg+8mg/h；口服20mgbid泮托拉唑：80mg+8mg/h；口服40mgbid……AmJGastroenterol2012活動性出血或不可見血管出血扁平出血點(diǎn)或基底面潔凈血凝塊內(nèi)鏡治療無需內(nèi)鏡治療可考慮內(nèi)鏡治療大劑量靜脈PPI口服PPI大劑量靜脈PPI2012ACG指南：潰瘍性出血內(nèi)鏡與藥物管理潰瘍性出血我國2009年急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（中華內(nèi)科雜志2009）大劑量PPI：80mgiv＋8mg/hivgtt常規(guī)劑量PPI：如埃索美拉唑40mgivQ12h，實(shí)用性強(qiáng)，適合基層醫(yī)院開展為什么抑酸藥PPI可以止血？胃內(nèi)pH對凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ):止血過程為高度pH敏感性反應(yīng)H+

胃蛋白酶原

胃蛋白酶

血凝塊溶解

不易止血或再出血H+

血小板聚集率下降

不易止血或再出血不同pH對人胃蛋白酶活性的影響AdaptedfromBerstad1970020406080100PG活性%1234胃液pHpH=1-4之間，PG可溶解纖維蛋白血栓pH=4時，PG活性明顯降低pH

6時，PG活性完全喪失胃內(nèi)pH對止血過程的影響酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應(yīng)正常

pH6.8以下

止血反應(yīng)異常

pH6.0以下

血小板解聚CT延長4倍以上

pH5.4以下

血小板不能聚集及發(fā)生凝血pH4.0以下

纖維蛋白血栓溶解升高胃內(nèi)pH并維持＞6是GIB止血的關(guān)鍵李兆申.重視急性非靜脈曲張性上消化道出血的規(guī)范化診治.中華內(nèi)科雜志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防HeatmapofinteractionofnsNSAIDs,COX-2inhibitors,andlowdoseaspirinincombinationwithotherdrugs.ThecolorintensityoftheheatmapisbasedontheRERI.Greenrepresentsnointeraction,andfromyellowtowardredrepresentsthepresenceandincreasingstrengthofinteraction.NA,notapplicable.Gastroenterology2014;147:784-792避免危險因素，如：高劑量或多種NSAID合用

1.識別高危因素高危因素胃腸損害OR年齡>65歲2.5-3.5高劑量/多種NSAID2-4合用抗凝藥（warfarin等）3合用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10Howtodo?2.去除危險因素如根除Hp，治療系統(tǒng)性疾病等開始使用NSAID前根除Hp可減少潰瘍發(fā)生的危險性Naproxen750mg/dfor8wksDiclofenacSR1000mg/dfor26wksChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet20023.預(yù)防NSAID相關(guān)胃潰瘍藥物的評價PPI米索前列醇H2RA

黏膜保護(hù)劑…PPIvsH2RA:對NSAID相關(guān)胃潰瘍的預(yù)防RostomA,etalCochraneDatabaseSystRev2002埃索美拉唑?qū)SAID潰瘍的預(yù)防多中心研究–高危（>60ys或/及潰瘍史）844例585例ScheimanJM:AmJGastroenterol2006;101:701-71020.4%4.7%5.3%12.3%4.4%5.2%LaiKC,ChuKM,HuiWM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:860-865阿司匹林聯(lián)合PPI更有效預(yù)防潰瘍并發(fā)癥PPI預(yù)防NSAID潰瘍再出血：繼續(xù)使用NSAID患者Chanetal.NEnglJMed2001;344:967–973%：6個月上消化再出血率Omeprazole+NSAID(n=75)

Hperadication+NSAID(n=75)p=0.005上消化道出血下降76%Chan