腎臟病的免疫治療

1、什么是腎臟??？主講內容

腎臟病是指腎臟內固有細胞與組織受到損害而引起的一系列腎臟病變。

2、引起腎臟病變的原因是什么？

主講內容由于絕大多數（95%以上）腎臟疾病

都是人體的免疫功能異常引起的。為此，

腎臟病變的原因就是人體的免疫功能紊亂

或免疫功能異常導致的。

3、人體在不發(fā)生病變時

是什么樣子的?

主講內容

我們在說清楚這個問題之前，需要先搞清楚什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系統(tǒng)？

免疫：免疫就是免除人體疾病。免疫力：免疫力就是一個人的人體確保自己不得病的能力。免疫功能：免疫功能就是人體的免疫力在確保人體不發(fā)病的過程中發(fā)揮了哪些作用。

正常的免疫系統(tǒng)：就是人體的免疫功能在確保人體處于正常狀態(tài)或健康狀態(tài)中的全部網絡。

4、人體正常的免疫系統(tǒng)是怎樣發(fā)揮作用的？

主講內容正常的免疫系統(tǒng)是人類作為生物體而特有的，或者被理解為與生俱來的。所以叫做固有（非特異性）免疫系統(tǒng)。

每一個人都有一個強大的免疫功能系統(tǒng)，由于它的存在而確保了人體不得病。另外，人體為了確保這個免疫系統(tǒng)的安全，還建立了一套備用系統(tǒng)，這個備用系統(tǒng)包括兩個部分：旁路途經的補體激活系統(tǒng)和適應性免疫（特異性免疫）系統(tǒng)。這樣，人體的免疫系統(tǒng)，就具備了我們常說的“固有免疫系統(tǒng)”和“備用系統(tǒng)”兩部分。

我們需要明確的是：固有免疫系統(tǒng)的能力是很強大的，是它的強大才確保了人體的健康狀態(tài)。而且，只有在固有免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題時，才會啟動備用系統(tǒng)。否則，備用系統(tǒng)是不發(fā)揮作用的。下面，我們就來看一下固有免疫系統(tǒng)和備用系統(tǒng)是怎樣發(fā)揮作用的。

4.1

人體固有免疫系統(tǒng)的構成情況

主講內容人體固有免疫系統(tǒng)功能發(fā)揮作用是依靠人體內大量的免疫細胞發(fā)揮作用的。這些細胞分為兩大類：一類叫做吞噬細胞，一類叫做殺傷細胞。作為吞噬細胞類的細胞，其發(fā)揮作用的方式，就是將存在于人體血液和組織內的致病性異常物質吞入吞噬細胞內消化掉。而作為殺傷細胞，傳統(tǒng)的資料上都認為它只殺傷被病毒感染以后的細胞和某些腫瘤細胞。實際上，正確的作用則是將吞噬細胞吞噬不下去的較大異物進行裂解或破碎，使較大的異物變成碎片或較小顆粒，以便于吞噬細胞吞噬。這樣的配合過程，就使存在于人體血液和細胞內的人體異物得以清除。從而確保人體血液和組織內的清潔。清潔的人體一定是健康的。人體固有免疫系統(tǒng)的構成情況4.2各類吞噬和殺傷細胞及其關系

4.2.1吞噬細胞

吞噬細胞按細胞內的核形，可以分為單核細胞和多核細胞兩類。兩類細胞的分工也是不同的：①單核吞噬細胞按分工不同又分為單核細胞和巨噬細胞。所以我們平常都記錄為單核/巨噬細胞。我們應該記住它們的相同點和不同點。它們的相同點表現(xiàn)為三個方面：一是都來自于骨髓，即：在骨髓中發(fā)育成熟。二是都屬于單核。三是都具有吞噬生物異物的作用。

它們的不同點也表現(xiàn)為兩個方面：一是單核細胞的外形是圓形的，巨噬細胞的外形是凹凸不平的。二是單核細胞只在血液當中游走，并且只吞噬血液中的生物異物。而巨噬細胞則存在于人體的各種組織中（包括淋巴器內也有）。而且在不同組織中又叫作不同巨噬細胞，并發(fā)揮不同的巨噬功能。例如，在肝臟中叫作枯否細胞；在腦組織中叫作小神經膠質細胞；在肺臟、脾臟、胰腺中也各叫作不同的細胞。但是，到今天我還沒有查到在腎臟中叫什么細胞。但是，我通過學習認為：巨噬細胞在腎臟中應該有。②多核吞噬細胞因為細胞內的核是多核，且又含有很多顆粒，所以又稱為多核粒細胞。根據分工不同又分為三個類型：一是專門吞噬酸性染料和抗寄生蟲感染和參與適應性免疫應答的噬酸性粒細胞；

二是專門吞噬堿性染料和參與適應性免疫應答的過敏反應的噬堿性粒細胞；三是專門吞噬細菌和其他病原微生物，在殺菌方面非常有效的中性粒細胞。這三類多形核多顆粒的吞噬細胞的共同點是：都是來源于骨髓的細胞，都參與了固有免疫的防御功能。三者的不同點是：各司其職，粒細胞參與了殺菌、抗炎癥；嗜堿性粒細胞參與了過敏反應；嗜酸性粒細胞參與了抗寄生蟲與抗炎癥中的適應性應答。

上述兩類細胞相互配合，就構成了一個宏大的吞噬細胞系統(tǒng)，共同維持著人體血液、組織、淋巴系統(tǒng)的清潔和人體健康。4.2.2殺傷細胞及其功能

人體固有免疫系統(tǒng)內的殺傷細胞，作為吞噬細胞系統(tǒng)的合作伙伴，也是一個宏大的輔助系統(tǒng)。這些殺傷細胞不僅存在于血液系統(tǒng)中，也同時存在于組織系統(tǒng)中。它的專職作用就是專職識別和殺傷人體內被病毒感染過的細胞和各種腫瘤細胞。以及較大型異體細胞及異物，然后供吞噬細胞吞噬和清除。這樣，它就和吞噬細胞密切配合，共同維護人體內環(huán)境的清潔和健康。

4.3其他固有免疫系統(tǒng)細胞：

①巨核細胞（圖3）：巨核細胞是在骨髓中發(fā)育和成熟的專職分泌血小板的細胞。圖3

巨核細胞的作用就是為人體血液中提供大量的血小板，以形成人體的凝血機制。但有一個問題還不清楚，就是當巨核細胞分泌完血小板后，是否變成了巨噬細胞？或是馬上凋亡了，還沒搞清楚。

②肥大細胞（圖4）。這個細胞很特殊，我們也應該引起注意，這種細胞是來源于血液中的噬堿性細胞，和噬堿性粒細胞起的作用是一樣的。圖4一是和噬堿性粒細胞在適應性免疫中的過敏反應是一樣的；二是這種細胞是個大胖子，鼓鼓圓圓的，也在組織中存在，但是，外形和巨噬、巨核細胞都不同，表面很平滑；三是這類細胞只與粘膜和結締組織結合，只存在于這種纖維組織中；四是只和過敏有關，能引起過敏反應。從以上特性上分析，我一直認為這種細胞和我們的腎臟組織是極其相關的，說不定，我們的腎臟清潔、健康、損害都和它有關。③抗原提呈細胞（圖5）。抗原提呈細胞是發(fā)育和成熟于骨髓系統(tǒng)，成熟后進入淋巴系統(tǒng)和組織系統(tǒng)內的一類專職于提供信息的細胞。圖5抗原提呈細胞系統(tǒng)中的樹突狀細胞它的特點是外形張揚（樹突狀或并指狀），但殺傷能力弱，信息傳遞能力強。我們可以理解其為信息情報系統(tǒng)。它的專項工作就是用信息刺激來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。④淋巴器官中的T細胞和B細胞，這兩種細胞都是在淋巴系統(tǒng)中發(fā)揮作用的細胞，所以都屬于淋巴系統(tǒng)內的功能細胞。也稱為淋巴細胞。區(qū)別是這兩種細胞的發(fā)育和來源渠道不同，所以就有了不同的命名。由于T細胞是在胸腺中發(fā)育成熟的，成熟后才進入循環(huán)中，所以被稱為T細胞或T淋巴細胞。由于B細胞是在骨髓中發(fā)育成熟的，成熟后才進入淋巴器官和組織中，所以就稱其為B細胞或B淋巴細胞。

這兩種細胞的特點是：在固有免疫系統(tǒng)正常時，它們倆都處于休閑狀態(tài)。只有固有免疫系統(tǒng)異常后，人體內的抗原提呈細胞，才將人體內的生物異物相關信息傳遞給這兩種細胞，這兩種細胞被信息刺激后才開始發(fā)揮細胞介導的免疫應答作用。

5、固有免疫系統(tǒng)異常后是怎樣啟動備用系統(tǒng)的？主講內容

我們分析了上述各類細胞的不同作用，就明白了一個道理。人體的固有免疫系統(tǒng)是一個體系完整、配合默契的人體防病系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的完整運行，就可以確保人體處于健康狀態(tài)。

我們平常說的人體發(fā)病，其實就是下面兩種情況導致的:

一是外來侵害物質的量大于了人體固有免疫系統(tǒng)的清除能力。二是雖然外來異物沒有增加，但人體固有免疫系統(tǒng)的清除能力出現(xiàn)了異常下降，導致人體異物清除不力。不論這兩種情況中的哪種情況出現(xiàn)，都會導致人體固有免疫系統(tǒng)因不適應而出現(xiàn)人體疾病。那么，人體的固有免疫系統(tǒng)不正常后，人體會怎么辦呢？很有意思，人體的科學性，就在于人體的固有免疫系統(tǒng)異常后，人體馬上就啟動備用系統(tǒng)來對抗疾病。

一是迅速啟動處于固有免疫系統(tǒng)備用的補充體系來進行協(xié)同作戰(zhàn)。這條途徑由于經常處于靜止狀態(tài)，只有在固有免疫系統(tǒng)失常時才會被活化。所以，我們就認為這個體系是處于非主流的防御體系。為此，我們才稱其為補體激活的旁路途徑。

但是，這個系統(tǒng)一旦被激活，也具有很強的免疫功能，對固有免疫系統(tǒng)也有很強的協(xié)同作用（見圖6激活補體C3系統(tǒng)的旁路途徑）。圖6：激活補體C3系統(tǒng)的旁路途徑

二是迅速啟動抗原提呈細胞活化系統(tǒng)?？乖岢始毎且蝗壕哂懈咝Т碳つ芰Φ募毎?。它能通過一些特異的辦法去刺激和活化適應性免疫系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的啟動也是在固有免疫系統(tǒng)失常后人體的本能反應。作用方式就是給適應性免疫系統(tǒng)提供異常細胞的相關信息。啟動和刺激適應性免疫系統(tǒng)內的T細胞和B細胞活化。圖7（抗原提成細胞活化的APC工作過程圖）圖7（抗原提成細胞活化的APC工作過程圖）

實際上，上述兩個系統(tǒng)的激活方式也很簡單，就是固有免疫系統(tǒng)當發(fā)現(xiàn)自己的能力不行時（也就是人體免疫力下降時）：一是會釋放一系列免疫刺激因子，去分別刺激人體內的補體C3，使C3活化，開始發(fā)揮補體的免疫功能。二是刺激抗原提呈細胞活化，從而給適應性免疫系統(tǒng)提供異常細胞的抗原，以供適用性免疫系統(tǒng)進行識別。上述這兩個被刺激活化的過程我們就稱作免疫應答。免疫應答啟動后，整個備用系統(tǒng)就進入了免疫反應過程。三是上述兩套備用系統(tǒng)被活化后，就又組成了一個強大的抵御疾病的系統(tǒng)。它們通過協(xié)同作戰(zhàn)，一起協(xié)助固有免疫系統(tǒng)共同抵御疾病的發(fā)生。

當這兩套系統(tǒng)共同作用一段時間后，人體內的生物異物就被清理完畢，人體也就又開始恢復健康。這就是我們經常看到的人體從疾病狀態(tài)又恢復到健康狀況的現(xiàn)象。這種人體由疾病狀態(tài)能夠恢復到健康狀態(tài)的能力，就是人體的自愈能力，這也是人體的本能。當人體由疾病狀態(tài)又恢復到健康狀態(tài)的時候，固有免疫系統(tǒng)的備用系統(tǒng)就又恢復了休息，固有免疫系統(tǒng)也就又恢復了獨自工作的能力。這種人體的恢復能力我們就稱為人體的免疫限制能力。正是由于人體的這種免疫限制能力的存在和正常作用，才會使人經常能夠在疾病中脫離出來。

6、人體是怎樣發(fā)生免疫性疾病的呢？主講內容按照上述固有免疫系統(tǒng)和備用免疫系統(tǒng)的作用機制來分析，人體是應該不得病的。那么人體為什么還會發(fā)生免疫性疾病呢？下面，我們就來分析一下免疫性疾病的發(fā)病原因。

首先我們需要明確兩個人體免疫系統(tǒng)正常的前提條件：一是如果固有免疫系統(tǒng)不失調，人體就不會啟動備用系統(tǒng)。二是如果備用系統(tǒng)不失調，那么人體的備用應答系統(tǒng)的應急反應就會在完成應急反應任務后停止反應。明確了上述兩個前提條件后，我們就反過來證明了免疫性疾病的發(fā)病原因：一是固有免疫系統(tǒng)失調后，連續(xù)發(fā)布激活備用系統(tǒng)的信息，使備用系統(tǒng)無休止工作，從而使免疫反應過度發(fā)生。二是以適應性免疫系統(tǒng)領軍的免疫備用系統(tǒng)失調后，同樣失去了自我限制能力，出現(xiàn)了一種無休止的過度工作行為。

三是固有免疫系統(tǒng)和應急備用系統(tǒng)誰都不停下來，而且反復為對方提供過度的免疫反應信息和條件，導致人體出現(xiàn)了無休止的免疫炎癥反應。

這種無休止的免疫炎癥反應不僅使應該清除出人體之外的人體異物無法得到清除。還同時導致了人體正常細胞和組織因過度的免疫炎癥反應而出現(xiàn)損傷、損害和損壞。這種過度的免疫炎癥反應，我們就稱其為超敏反應。這種超敏反應，出現(xiàn)在其他器官和組織中，就是其他類的免疫性疾病，出現(xiàn)在腎臟器官中，就是腎臟的免疫性疾病。其表現(xiàn)就是各類腎臟急性炎癥后的慢性炎癥，沒有急性炎癥反應的慢性炎癥和慢性炎癥過程中合并急性炎癥反應等等。7、超敏反應對腎臟的損害

主講內容7.1腎臟免疫性疾病的發(fā)病機制體液免疫介導主要以IgA介導的體液免疫細胞免疫介導(Ⅳ型超敏反應)

補體直接介導腎臟病主要以IgG或IgM和C3介導的體液免疫（Ⅱ型超敏反應）主要以IgE介導（Ⅰ型超敏反應

）各種免疫球蛋白參與的體液免疫（滿堂亮）（Ⅲ型超敏反應為主）固有免疫系統(tǒng)參與了免疫發(fā)病機制主要以IgG和C3介導的體液免疫主要以IgM和C3介導的體液免疫

7.2體液免疫的損傷機理

體液免疫介導的腎臟損傷，其病理類型和固有細胞受損程度，是由沉積的抗體、免疫復合物的種類、數量以及沉積的部位所決定。

7.2.1免疫復合物在腎臟內有特定的定位

。腎小球基底膜(GBM)GBM外側的上皮細胞下GBM內側的內皮細胞下腎小球系膜區(qū)沉積部位（1）內皮下免疫復合物補體C5a中性粒細胞浸潤發(fā)生急性滲出性炎癥反應伴嚴重的細胞增生和腎小球濾過率下降活化產生中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子

如：急性鏈球菌感染后腎炎

趨化作用、粘附免疫復合物（2）系膜區(qū)二、沉積在系膜區(qū)免疫復合物補體C5a中性粒細胞浸潤IL-6、IL-8、TNF-α、血小板活化因子等

活化產生中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子

趨化作用、粘附腎小球系膜細胞分泌損傷激活腎小球系膜細胞增生表型轉化細胞外基質堆積分泌如：IgA腎病

免疫復合物（3）基底膜三、上皮下和基底膜內免疫復合物補體IL-6、IL-8、TNF-α、蛋白酶活化腎小球上皮細胞分泌足突廣泛融合C5b-9損傷活化分泌基底膜通透性增加蛋白尿（4）上皮下的損傷圖和原理7.2.2不同的抗體會介導出不同的免疫炎癥反應①IgE介導的免疫反應（1）機理：由于Th2細胞與變應原接觸后分泌IL-4,IL-6，IL-10,它們促進B細胞產生IgE，IgE和肥大細胞,嗜堿性細胞結合，變應原再次出現(xiàn)時與IgE結合，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞，釋放組胺、LTs和PGD2等血管活性蛋白引起炎癥反應、血小板介導凝血,血栓形成以及纖維蛋白沉著。

（2）常見腎臟炎癥性疾?。耗I小管上皮細胞?。毙赃^敏性間質性炎）：可有IgE的沉積及嗜酸性細胞的浸潤。外來性半抗原與腎小管基底膜（TBM）成分結合成完全抗原，或與TBM具有相似抗原性，刺激機體產生IgE抗體，產生過敏反應，造成腎小管上皮細胞受損。②IgA介導的免疫反應（1）機理：IgA1糖基化異常導致IgA1聚集成大分子的多聚體（pIgA1）、含IgA1的免疫復合物或IgA1和其它蛋白（IgG、IgM、C3）形成的復合物，通過與系膜細胞上的轉鐵蛋白受體（TfR）結合，沉積到腎小球系膜區(qū)，促使系膜細胞增殖并分泌PAF、IL-1β、IL-6、TGF-α和MCP-1（單核細胞趨化蛋白）引起炎癥反應，通過MBL途徑活化C3，產生C5a-9，并活化系膜細胞產生炎性介質。同時觸發(fā)系膜細胞向纖維細胞表型轉化，細胞外基質合成增多，基質增生。

IgA多聚體

（2）常見腎臟炎癥性疾病：

IgA型系膜細胞?。↖gA腎病和過敏性紫癜性腎炎）：IgA多聚體、含IgA的免疫復合物或IgA和其它蛋白組成的復合物，沉積到腎小球系膜區(qū)，導致腎小球系膜細胞受損，系膜細胞和細胞外基質增生。

IgA型系膜細胞病（部分新月體型腎炎Ⅱ型）：是以

IgA多聚體、含IgA的免疫復合物或IgA和其它蛋白組成的復合物，沉積在毛細血管袢和系膜區(qū)，激活補體，產生C5b-9

，活化腎小球系膜細胞和腎小囊壁層細胞，并吸引大量中性粒細胞和單核巨噬細胞浸潤，纖維素樣物質沉積，形成細胞新月體。③IgG和C3介導的免疫反應

⑴機理：大部分腎小球疾病是以IgG與抗原結合形成免疫復合物（包括循環(huán)免疫復合物或原為免疫復合物）沉積到腎臟的不同部位如：系膜區(qū)、內皮細胞下、基底膜內或上皮細胞下。通過不同途徑激活補體、吸引炎癥細胞浸潤以及活化腎臟固有細胞等途徑，導致腎臟固有細胞受損、增生和發(fā)生表型轉化分泌炎癥因子和大量細胞外基質。引起不同固有細胞受損的腎小球疾病。⑵IgG和C3介導腎臟炎癥性疾?。阂弧⒃錾詢绕は的ぜ毎。▋绕は潞拖的^(qū)免疫復合物沉積）IgG免疫復合物沉積在內皮下和系膜區(qū)，通過經典途徑激活補體，產生C3a和C5a，吸引大量炎性細胞浸潤，發(fā)生急性滲出性炎癥反應伴嚴重的細胞增生和腎小球濾過率下降，造成腎臟內皮細胞和系膜細胞損傷。多見于：急性鏈球菌感染后腎炎。

免疫復合物二、膜性足細胞病（上皮細胞下和基底膜內免疫復合物沉積）

IgG免疫復合物沉積在上皮細胞下和基底膜內，因炎癥細胞不能通過內皮細胞和基底膜直接接觸抗原和上皮細胞，主要通過旁路途徑激活補體，產生C5b-9，未達到細胞溶劑劑量的MAC，通過激活足細胞，產生炎癥介質：活性氧、蛋白酶、細胞因子、細胞外基質導致足細胞和基底膜通透性增加產生蛋白尿。狼瘡性腎?、跣停练e物以IgG、C4和C1q為主，主要通過經典途徑激活補體，引起炎癥反應。

三、增生性系膜細胞病（系膜區(qū)免疫復合物沉積）大多數情況下是以IgG免疫復合物沉積在系膜區(qū)，激活補體，產生C5b-9，活化腎小球系膜細胞，發(fā)生表型轉化，增生和分泌炎性介質及細胞外基質，導致腎小球系膜細胞和細胞外基質增生，進一步導致腎小球硬化。部分以IgM和C3沉積為主的稱為IgM腎?。ㄏ挛脑敿殧⑹觯?。

四、膜增生性系膜內皮細胞?、裥秃廷笮停ㄉ掀は潞拖的瘸练e）主要以IgG免疫復合物沉積在內皮下和系膜區(qū)，通過3條途徑激活補體，大量消耗C3，并產生大量的C5b-9和C5a（炎性趨化因子）。并吸引大量炎性細胞浸潤，活化腎小球系膜細胞，發(fā)生表型轉化，進一步增生和分泌大量炎性介質和細胞外基質，導致系膜細胞和基質重度彌漫性增生，插入內皮細胞和基底膜之間形成“雙規(guī)征”。

五、新月體型系膜細胞?、蛐停I小球毛細血管袢和系膜區(qū)免疫復合物沉積）主要以IgG免疫復合物沉積在毛細血管袢和系膜區(qū)，激活補體，產生C5b-9，活化腎小球系膜細胞和腎小囊壁層細胞，并吸引大量中性粒細胞和單核巨噬細胞浸潤，纖維素樣物質沉積，形成細胞新月體。

六、抗腎小球基底膜足細胞?。↖gG和C3沿毛細血管袢沉積）新月體型腎炎Ⅰ型和肺出血腎炎綜合征，IgG和C3沿毛細血管袢沉積，激活補體經典途徑，形成MAC，損傷足細胞和腎小囊壁層上皮細胞。由C5a吸引炎癥細胞釋放溶酶體、超氧化物并與血小板作用激活凝血系統(tǒng),刺激纖維蛋白沉積，新月體形成。

④IgM和C3介導的免疫反應機理:IgM和C3介導的免疫反應與IgG和C3介導腎臟免疫反應機理相同。常見疾病如下：

IgM型系膜細胞?。喊l(fā)病機理同“非IgA系膜增生性腎炎”，不同之處在于系膜區(qū)沉積為IgM免疫復合物。

局灶階段性腎小球硬化足細胞?。篒gM和C3沉積于階段硬化區(qū)域和系膜區(qū)，腎小球內皮細胞硬化壞死，腎小球上皮細胞足突廣泛融合，但具體免疫機制還與細胞免疫有關。（下文將詳細敘述）⑤各種抗體聚合物（免疫球蛋白）參與的免疫反應

主要見于狼瘡性系膜細胞病、部分乙肝相關性膜增生性系膜細胞病和丙肝相關性系膜細胞病，包括：

IgG、IgM、IgA、C3、C1q和FIB等各種免疫球蛋白沉積到腎臟的系膜區(qū)或上皮細胞下，通過激活補體，釋放炎癥介質，吸引炎性細胞浸潤等導致腎小球系膜細胞和足細胞活化，進一步釋放炎癥介質和發(fā)生表型轉化，分泌大量細胞外基質導致腎小球硬化和間質纖維化。

7.3細胞免疫介導的損傷機理體液免疫在腎臟固有細胞病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用，但是離不開細胞免疫的參與，大多數抗體的生成需要T細胞的輔助。T細胞亞群的失衡，可以導致細胞免疫損傷或介導以體液免疫為主的損傷，總之，細胞免疫和體液免疫相互聯(lián)系不能完全分離。

抗基底膜抗體型足細胞病、肺出血腎臟固有細胞病綜合征、ANCA相關性足細胞病和ANCA相關性內皮細胞病，自身組織成分作為抗原，首先通過提呈細胞活化T細胞后，激活B細胞產生自身抗體，原位免疫復合物形成后同樣激活T細胞，浸潤的T細胞直接參與了攻擊腎臟固有細胞。

微小病變型足細胞病、局灶節(jié)段硬化性足細胞病，體液免疫因素不明顯，而是腎小球中浸潤的T細胞直接攻擊腎臟固有細胞或通過釋放通透因子損傷上皮細胞。

腎臟移植時，腎臟固有細胞的MHC作為抗原，刺激機體T細胞活化，通過CD4+細胞釋放炎癥因子損傷移植腎臟和CD8+直接殺傷移植腎臟的固有細胞。

7.4補體直接介導的損傷機理

C1q系膜細胞?。篊1q沉積于系膜區(qū)和內皮下，導致細胞和內皮細胞損傷，出現(xiàn)大量蛋白尿。膜增殖性系膜內皮細胞病：C3沿腎小球基底膜線樣或條帶狀沉積，補體旁路途徑異常活化，產生大量MAC和炎癥細胞浸潤，導致腎小球系膜細胞受損增生和基底膜增厚，嚴重時形成新月體。7.5腎病免疫發(fā)病機理（概括）腎內、腎外抗原B細胞漿細胞抗體CD4+CD8+補體激活血流動力學改變遺傳因素細胞免疫介導細胞因子和生長因子免疫復合物沉積炎性細胞浸潤腎固有細胞活化腎小球炎癥免疫調節(jié)異常補體異常激活

8、腎臟病的免疫治療常用方法主講內容主要針對細胞免疫糖皮質激素主要針對體液免疫多途徑免疫抑制劑環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥甲氨蝶呤硫唑嘌呤來氟米特嗎替麥考酚酯FK506西羅莫司環(huán)孢素A8.1免疫治療常用藥物

8.2

具有多種作用的免疫類藥物

8.2.1糖皮質激素對細胞免疫的抑制（1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理。（2）減少外周血淋巴細胞（3）減弱淋巴細胞抗體依賴性細毒作用（4）抑制與T細胞活化相關細胞因子的分泌對體液免疫的抑制

（1）減少抗體的產生抗炎作用（1）抑制炎癥細胞向炎癥部位聚積（2）抑制炎癥介質的合成和釋放（3）減低血管通透性糖皮質激素保護腎臟固有細胞的治療作用地塞米松：通過穩(wěn)定足細胞骨架，上調熱休克蛋白（nephrin)的合成，促進其成熟。強的松：可調節(jié)血管內皮細胞生長因子（VEGF）的表達，及裂孔蛋白磷酸化，重塑足細胞裂孔隔膜結構，促進固有細胞存活。

8.2.2

環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥（1）通過與DNA交聯(lián)，抑制DNA合成，破壞細胞的轉錄與翻譯影響增殖細胞。（2）減少T細胞和B細胞的數量，抑制細胞免疫和體液免疫。

8.2.3硫唑嘌呤（1）干擾嘌呤的從頭合成途徑，抑制DNA和RNA合成，造成細胞死亡。（2）減少T細胞和B細胞的數量，抑制細胞免疫和體液免疫。（3）抑制NK細胞活性，減少中性粒細胞遷移。（4）抑制內皮細胞增殖。

8.2.4

甲氨蝶呤（1）免疫抑制作用：抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，抑制使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，抑制DNA合成。作用于細胞周期的S期，抑制淋巴細胞增生。

（2）免疫調節(jié)作用： 增加細胞外的腺苷合成，腺苷和受體結合后，拮抗TNF-α、IL-6、IL-8等引起的炎癥反應。8.2.5

嗎替麥考酚酯又名驍悉

（Mycophenolate

Mofetil,MMF）和咪唑立賓（Mizoribin,MZR）（1）阻斷嘌呤從頭合成，不影響補救途徑。（2）選擇性抑制T淋巴細胞增殖，特別是可以抑制Th2細胞因子的產生，降低免疫炎癥反應。

（3）選擇性抑制B淋巴細胞對T細胞依賴和T細胞非依賴性抗原的增殖反應，減少抗體產生。（4）能使T細胞與內皮細胞間的黏附力下降，不能穿過內皮達到炎癥局部，阻斷炎癥細胞浸潤。

（5）咪唑立賓還可以：

①提高激素治療的敏感性；②抑制系膜增生。免疫抑制作用強，耐受性好，毒副反應小。8.2.6雷公藤多甙（1）抑制活化T細胞增殖促進T細胞凋亡，抑制T細胞對B細胞的活化，對細胞免疫和體液免疫產生抑制。（2）抑制DC細胞的提呈功能，誘導成熟DC細胞凋亡。8.3針對細胞活化的免疫抑制藥8.3.1環(huán)孢素（cyclosporinA，CsA）（1）環(huán)孢素A和親環(huán)素結合，抑制鈣調磷酸酶（Cn）活性，抑制T細胞活化、細胞因子基因轉錄和淋巴因子釋放。（2）CsA保護腎臟固有細胞的治療作用：①CsA通過調節(jié)活化T細胞核因子（NFAT)信號通路，參與抗體多系統(tǒng)功能，抑制足細胞膜上鈣神經蛋白的過渡活化所介導的足細胞骨架蛋白去磷酸化，改變細胞內鈣水平；②穩(wěn)定足細胞骨架蛋白，對足細胞修復與保護。

（3）治療腎病綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、狼瘡腎病、微小病變腎病。（4）CsA治療用藥方案（供參考）①起始劑量：3.5mg～4.0mg/kg/d,用4-6個月；②如果出現(xiàn)部分緩解或完全緩解，開始緩慢減量：每1-2個月減0.5mg/kg.d療程至少一年；

③小劑量（1.0-1.5mg/kg.d）長期維持；④如果無效，應停用CSA?？山o予FK506或MMF治療；⑤循證醫(yī)學研究：CSA3.5-5.0mg/kg.d聯(lián)合低劑量激素（0.15mg/kg.d）能明顯增加CSA療效。應用CSA應注意事項：①CSA使用劑量不要＞5mg/kg/d;②使用CSA時GFR應＞60ml/min1.73m2。8.3.2FK506(他克莫司)（1）FK506利用與細胞性蛋白質（FKBP12）相結合，F(xiàn)KBP12-FK506復合物會專一性地結合以及抑制鈣調蛋白（calcinurin），其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型信號傳導路徑。（2）阻斷T細胞活化的后期反應

(增殖)，抑制細胞從G1期進入S期，抑制T細胞活化及Th細胞依賴性的B細胞增殖，以及淋巴因子的生成如IL-2、IL-3、IL-4、TNF和INF-γ等。

（3）阻斷IL－2與其受體的結合，使Tc、Th細胞不能成為致敏性T淋巴細胞，發(fā)揮其免疫作用。

（4）抑制肥大細胞、嗜堿性粒細胞活化，抑制組胺、PGD2、IL-2、IL-3、IL-4，抑制巨噬細胞產生NO。（5）治療難治性腎病綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、狼瘡腎病、局灶性特發(fā)性腎小球腎炎。8.3.3雷帕霉素

（Rapamycin，RAPA，RPM）西羅莫司（1）盡管RAPA和FK506為結構相似的大環(huán)內酯類抗生素，但卻有非常不同的免疫抑制機制。（2）RAPA通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。8.4針對體液活化的免疫抑制藥8.4.1

來氟米特（leflunomide，LEF）細胞生長過程中需要嘧啶以合成其所需的DNA和RNA。（1）抑制嘧啶的從頭合成途徑，從而影響DNA和RNA的合成，使活化的細胞休眠在細胞周期的G/S期交界處或S期。

（2）抑制酪氨酸激酶的活性和細胞的黏附，LEF可以抑制中性粒細胞的趨化和表達，減緩粒細胞進入關節(jié)和減少局部巨噬細胞的數量，而不影響人粒細胞的吞噬作用；（3）抑制抗體的產生和分泌，呈濃度依賴性抑制B淋巴細胞的增殖，還可直接抑制抗體的分泌；（4）體內外試驗表明其代謝產物A771726增加靜止外周血淋巴細胞的轉化生長因子β1（TGF-β1）蛋白的產生，抑制炎癥前IL-2水平、細胞表面IL-2受體和轉鐵蛋白受體的表達，具有抗炎作用。主要應用于類風濕性關節(jié)炎，腎病綜合癥、IgA腎病、狼瘡性腎病。

8.4.2

利妥昔單抗（Rituximab），美羅華利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞，但在造血干細胞，后B細胞，正常血漿細胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結合后，CD20不被內在化或從細胞膜上脫落。

利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細胞對一些化療藥的細胞毒性敏感。治療：兒童難治性腎病綜合癥、兒童激素依賴性腎病、特發(fā)性膜性腎病。

8.5其它免疫抑制藥華蟾素注射液（可替代雷帕霉素）紫杉醇注射液雷公藤甲素

8.6ACEI、ARB保護固有細胞功能的治療作用

8.6.1ACEI、ARB能促使固有細胞再生；

8.6.2從包曼氏囊壁層上皮細胞募集再生形成；

8.6.3重塑腎小球毛細血管；

8.6.4阻斷醛固酮所誘導的蛋白尿；

8.6.5阻斷腎小球硬化、腎小管間質纖維化；應用ACEI、ARB時，應排除腎動脈狹窄。

8.7傳統(tǒng)免疫抑制治療的困惑如今的腎病治療中，各腎病醫(yī)院均采用了免疫治療技術，那么，治療的現(xiàn)實結果是什么樣的呢？作為患者，真實的困惑有三個：

一是：療效沒見著，反落了一身毒副作用。二是：在過度治療和姑息治療之間徘徊。三是：忍受了巨大的治療痛苦，最終也無法擺脫尿毒癥的厄運。9、腎臟病為什么難治？主講內容腎臟病的免疫治療為什么會給患者帶來那么多困惑呢？概括起來，大概有以下幾點原因：

9.1超敏反應之所以發(fā)生在腎臟器官中，是因為有大量的免疫復合物和類似于免疫復合物的人體異物沉積在腎臟器官中，那么，這些人體異物為什么會沉積在腎臟中呢？是因為腎臟器官內的固有細胞和細胞外基質（腎組織）上有這些人體異物的特異結合區(qū)（也叫結合表位）。一旦出現(xiàn)特異性結合，就會導致人體本能的免疫清除反應，也就是免疫類癥反應。這種反應一旦過敏，就出現(xiàn)超敏反應。超敏反應只要控制不住，就會導致腎臟固有細胞和組織的損害。損害的結果表現(xiàn)在臨床癥狀上就是各類腎臟病。那么，腎臟病治療的關鍵應該是將沉積在腎臟器官內的，足以引起超敏反應的人體異物清除出去。

我們?yōu)槭裁床蛔鲞@件事呢？我們的回答是：不是醫(yī)生不想這樣做，是因為醫(yī)學界還沒有這樣的特效藥物和技術，導致我們不得不退而求其次，設法去抑制腎臟的超敏反應。那么，超敏反應為什么也抑制不住呢？我們的回答是：超敏反應控制不住，是兩個方面的問題。一是因治療技術不過關，治療效果不好，超敏反應一直抑制不??；二是治療技術過關了，超敏反應被臨床抑制住了。

但是，沉積在腎臟器官內的免疫復合物及類似物還沉積在那兒，又會導致第二輪、第三輪，甚至更多輪的超敏反應。這實際上就是腎臟病難治，且一定會進入腎衰竭的根源。

9.2腎臟病發(fā)展原因復雜，治療機理難懂。作為一個腎病科醫(yī)生很難在較短時間掌握該技術。致使該領域內真正懂腎病的專家奇缺。專業(yè)人才缺乏，治療效果必然不理想。

9.3腎臟病科在各醫(yī)院大都屬于非主流科室，所以各醫(yī)院在人員、設備和資金配置方面都相對較差。導致腎病治療科室因受不到重視而效果不明顯也就顯而易見了。

9.4在病情診斷不清的情況下，就急于進行模糊性治療也是治療效果不好的另一個重要原因。在腎病治療中，經常會出現(xiàn)一邊用藥，一邊判斷病情的局面。

為什么會出現(xiàn)這種情況呢？原因就是因為診斷設備造價很高，大多數醫(yī)院置備不起。這種在設備不足的情況下，所形成的腎病診斷數據就難以反映腎病的真實情況。不準確的診斷也就難以確保規(guī)范的治療，不規(guī)范的治療也就難以確保療效。

9.5治療手段單一，沒有特效辦法。西醫(yī)治療還處在炎癥階段使用免疫治療，衰竭階段采用替代治療的狀況。中醫(yī)治療還處于見效慢、周期長的境地。再加上中西醫(yī)之間的治療壁壘，就導致腎臟病“病人反復治，醫(yī)院治反復”的狼狽局面。

9.6國際交流少，學科發(fā)展慢，跟不上國際治療發(fā)展步伐。由于不能將國際上的一些新療法、新技術及時借鑒過來，就導致我們國內治療水平無法和國際水平接軌，治療技術有差距，治療效果自然也不同。10、腎臟病的正確治療方法：主講內容在目前這種現(xiàn)實的醫(yī)療水平之下，還有沒有更好一點的治療方法呢？我們認為，針對目前的治療技術，正確的治療方法應該是：

10.1腎臟病治療領域最應該強調的一個正確做法就是要改變以往重治“癥”，輕治“病”的治療習慣。真正樹立起治癥先治病的正確理念。為什么這樣說呢？因為多年來的臨床醫(yī)院和醫(yī)生都是根據患者的臨床癥狀來確定治療方案，只要癥狀改變了就算治療有效了，很少有人去探究引起腎病臨床癥狀的病因和病理、病機。其實道理也很簡單，在清楚了腎病發(fā)病機理的基礎上，再去有針對性的用藥，一定會比靠經驗用藥效果好。從另一個角度講，如果一個專業(yè)醫(yī)生不能將腎病發(fā)病機理說清楚，那么，你有什么理由可以相信他呢？基于此，我們認為：腎病治療過程中，不僅要知道癥狀是什么，更重要的是要知道導致癥狀出現(xiàn)的原因是什么。治療中的重點是治病而不是去消癥。因為疾病的最深刻道理是病去癥自消。

10.2腎臟病治療領域應該強調的第二個正確做法就是診斷和治療并重。扭轉以往那種輕視診斷，重視治療的習慣。為什么這樣說呢？因為多年來，患者、醫(yī)院、醫(yī)生都過分重視臨床治療，而輕視治療前的診斷。作為患者一方，還過分相信醫(yī)生的經驗，認為專家就是無所不能。另外，很多醫(yī)院和醫(yī)生，也從擔心患者經濟壓力的角度來考慮問題，寧可多用藥，也不肯下功夫去明確診斷。實質上，這種做法是錯的。事實上，對于疾病的治療來說，診斷比治療更重要。其實道理也是明擺著的，因為任何專家也無法治愈診斷不清的疾病。另外，從腎臟病治療領域來看，如今的診斷技術已經到了可以明確大多數腎病的程度了。這就是說，只要我們肯下功夫，腎臟的狀況，損害的位置和程度是能夠明確的了。這就告訴我們，我們的治療方案，完全可以建立在準確診斷的基礎上了，不應該再僅僅憑經驗進行治療了。

10.3腎臟治療領域應該強調的第三個正確做法就是要引進新療法、新藥物，并創(chuàng)新新技術，以扭轉過去的被動局面。為什么這樣說呢？因為多年來形成的傳統(tǒng)治療格局是中西醫(yī)單兵作戰(zhàn)，老死不相往來。致使很多療效確切的藥物和技術因中西醫(yī)之間的壁壘而不得相互借鑒。加之多年來的西醫(yī)治療本身也與國際先進治療體系不接軌。導致國內外的西醫(yī)之間的治療差距也在拉大。一些治療的新思路和新藥物、新療法也不能有效地轉化到我國的西醫(yī)臨床上來。其實，西方先進國家在腎病治療上已經使用了大量的新藥物和新療法，并在臨床上證明治療有效和副作用很小?？墒?，我們至今也沒有引用于我國的腎病治療。如果我們善于研究和探索，一定可以推動我們現(xiàn)有的腎病治療。另外，即使我們不引進國外先進技術，僅僅依靠打破中西醫(yī)之間的壁壘，實現(xiàn)中西醫(yī)之間的融合和借鑒，治療效果也會有一個質的突破?，F(xiàn)在的問題是：就看哪家醫(yī)院，哪位專家肯下這個功夫了。

10.4腎臟病治療領域應該做的另外一件大事，就是推選一個真正的權威人物牽頭、動員一批專家成立一個大型的專家團隊，建立一套適應我們中國人特點的治療體系。

包括診斷體系、藥物體系、治療規(guī)范、中西醫(yī)配合標準體系等等。目的就是要把腎病治療上升到一個綜合、立體的新體系中來，扭轉以往那種單兵作戰(zhàn)，因循守舊的舊方法和舊思維。讓患者在治療中享受到國際國內的最高標準和最新技術。

11、我們醫(yī)院是怎樣治療腎臟病的？主講內容您們醫(yī)院作為一家專業(yè)治療腎病的?？漆t(yī)院，這么大的規(guī)模有什么更特殊的治療方法嗎？我們醫(yī)院作為一家專業(yè)醫(yī)院，和其他的腎病醫(yī)院比較起來，確有一些特殊的地方。我們如果把這些特殊的東西說成特色，也可以理解。其實，我們也并不是沒有更特別的東西，只是因為我們隊伍更強大、專家更多、專業(yè)治療該疾病的時間更長、經驗更豐富、見到的病人更多。對發(fā)病機理、藥物特性更了解，使用的藥物更全面、更有針對性，對世界各國的新技術、新藥物引進的更快。這樣，在腎病的治療上，也就顯得我們的辦法更多，治療的過程也就更規(guī)范、更標準、更合理。通過多年的實踐，我們把我院的腎病治療過程規(guī)范成六部程序。為此，我們也稱作“六步治療”。第一步，患者入院后先進行全面、系統(tǒng)的診斷和評價。因為我們醫(yī)院的診斷體系是現(xiàn)階段國際國內最先進、最準確的診斷體系。我們的特點是：一、引進了國際上腎臟病診斷最先進的設備體系和軟件體系。二、根據中國人的特點，添加了有特點的檢驗指標體系。這套體系，不僅能個性化分析每個患者的疾病類型和病理特點，而且能為臨床醫(yī)生提供用藥標準和建議。所以，我們醫(yī)院的第一個特點是：系統(tǒng)檢驗，科學診斷，診斷不清不用藥，診斷明確再治療。第二步，患者進入治療后，將患者分為兩類，一類是非免疫介導性腎臟疾病，一類是免疫介導性腎臟疾病，對非免疫性因素導致的腎臟病，我們則采取特異性針對治療。對免疫介導因素引起的腎病，我們則進入免疫治療。由于腎臟病患者的95%以上都與免疫有關，而在免疫有關的腎病中，大多數又是因為免疫反應引起的。所以，我們在免疫介導性腎病治療上就更有經驗，辦法也就更多。在患者進入治療后，我們針對超敏反應的特點，對不同的患者采取不同的免疫阻斷治療。而且在免疫阻斷的方法上，采取的是強效免疫抑制的方法。也就在短時間內達到快速見效的目的，讓異常的炎癥反應迅速消失，讓腎臟固有細胞的異常損害很快停止。之所以能達到這個效果，基于我們的兩個特色：

一是我們有強大的診斷系統(tǒng)做后盾，使我們可以明確的知道免疫反應的類型和免疫復合物的特性及其沉積的部位。二是我們不僅全面掌握了國內現(xiàn)有的免疫抑制藥物和技術，最重要的是，我們通過與國外的合作和交流，引進了國外最新的，更適宜于免疫抑制治療的一系列低副作用的有效藥物和技術。使我院的免疫抑制升級成了一種有效的免疫反應阻斷。所謂免疫阻斷就是阻止和切斷免疫反應的意思，相對免疫抑制就更準確，更合理。第三步，將免疫阻斷治療后的患者帶入免疫耐受階段。所謂免疫耐受，在我們這里的意思就是：免疫阻斷治療后，雖然因免疫反應導致的組織炎癥損傷和細胞損害已經被阻止，但是，已經損壞的固有細胞和沉積在腎組織的免疫復合物還沒有被清除。腎臟再次復發(fā)免疫炎癥反應和細胞毒損害的可能還會隨時發(fā)生。針對這種情況，我們就設計出了三個治療思路：

一是讓患者的機體適應腎臟組織中免疫復合物沉積和腎臟固有細胞損害這一客觀事實，這就是我們所說的免疫耐受。二是為了不讓腎臟組織的免疫復合物沉積區(qū)再發(fā)生免疫炎癥反應，也不讓受損的固有細胞再遭受殺傷和攻擊，定期進行免疫阻斷治療。也就是根據每個患者的跟蹤情況，定期邀約患者來醫(yī)院進行免疫抑制藥物的適量輸注治療。三是為了防止患者病情的反復，并確保每次回醫(yī)院進行定期免疫阻斷治療，定期給患者進行腎臟器官中免疫反應情況的評估。也就是給每個患者制定長期的免疫反應監(jiān)測和免疫情況診斷，以確保免疫阻斷治療的準確性。這種免疫耐受治療的思路，也是我們石家莊腎病醫(yī)院的一大特色。這實際上是一種規(guī)范、科學治療的思路。大量患者的腎病復發(fā)，就源于很多醫(yī)院沒有采取這樣的治療方法和措施。第四步就是在腎組織免疫耐受的基礎上進行免疫調節(jié)治療。我院認為，讓患者的機體進入免疫耐受只是個過渡措施，不是治病手段。因為人體是不可能與免疫復合物及受損細胞長期共存的。所以，清除這類人體異物的功能是與生俱來的，這就是排異功能。但是，當今的一個醫(yī)學現(xiàn)實是西醫(yī)還沒有發(fā)明清除這類有害物質的藥物和方法。面對這種既要清除，又沒辦法的兩難境地，我院從中醫(yī)中找到了有效方法。這就是我們的免疫調節(jié)療法。所謂免疫調節(jié)，就是雙向調節(jié)思路，一是通過以活血化瘀為主的中醫(yī)三聯(lián)立體療法來清除免疫復合物，尤其是我院特有的微化中藥療法。二是通過中藥制劑中益氣養(yǎng)血的藥物來提高人體免疫力，并通過提高免疫力來清除機體中的免疫復合物的方法來修復和重建受損細胞。

第五步就是在免疫調節(jié)的基礎上，將患者的治療引入免疫保護階段。什么是免疫保護呢？其實質就是在免疫治療過程中，想盡千方百計對受損的腎組織和固有細胞進行有效保護而采取的措施。包括西醫(yī)以輸注糖皮質激素等細胞和組織保護藥物為核心的相關技術，還包括中醫(yī)以益氣養(yǎng)血為主的相關藥物，也包括細胞保護的干細胞輸注技術，如Treg細胞的輸注等。其核心目的就是在治療中保護，在保護中治療。目的就是設法修復和重建受損細胞和組織器官系統(tǒng)，而且，我們醫(yī)院還有一個特點就是：Treg細胞的輸注是免費的。第六步就是免疫清除治療。所謂免疫清除治療，就是我們根據患者的特點采取的免疫吸附、血漿置換和血液凈化。我們醫(yī)院由于血液凈化設備是先進的，而且血液凈化技術也是全面和領先的。所以，在清除各類血液有害物質上不僅有效，而且獨特。它不僅僅是一項保障技術，更是一項治療技術。對治療免疫性疾病是一項不可缺少的。另外一項技術就是我院的一系列保障技術，也就是我們在免疫治療之外的其他中西醫(yī)保障技術和針對其他非免疫性腎病的特異性治療技術，這里就不一一敘述了。

12、腎臟病治療中應特別重視的幾個問題：