外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化藥理學(xué)八年制2生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation):吸收、分布、排泄,以物理過(guò)程為主生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):代謝,以化學(xué)反應(yīng)過(guò)程為主3生物膜生物膜(biomembrane):液態(tài)(流動(dòng))鑲嵌模型生物膜得功能:隔離、交換屏障、生化反應(yīng)生物膜也可以成為外源化學(xué)物作用得靶膜毒理學(xué)生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程得過(guò)程實(shí)際上就是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物穿過(guò)不同部位生物膜得過(guò)程4生物轉(zhuǎn)運(yùn)得方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransportation):順濃度梯度、不耗能簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion):脂溶性、非解離易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion):載體介導(dǎo)、飽和性濾過(guò)(filtration):水溶性、小分子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransportation):逆濃度梯度、耗能膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis):逆濃度梯度、耗能吞噬(phagocytosis):外源顆粒物胞飲(pinocytosis):液滴5簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion):順濃度梯度,不耗能,外源化學(xué)物與膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng),生物膜不具主動(dòng)性,就是被動(dòng)得物理過(guò)程大多數(shù)外源化學(xué)物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散得方式經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散得基本條件:①膜兩側(cè)存在濃度差②外源化學(xué)物得脂溶性③外源化學(xué)物處非解離狀態(tài)6影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散得因素生物膜兩側(cè)得濃度梯度外源化學(xué)物得脂／水分配系數(shù)外源化學(xué)物得解離度生物膜得厚度和面積

7易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion):不易溶于脂質(zhì)得化學(xué)物依靠載體由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn),不耗能葡萄糖等水溶性分子透過(guò)小腸上皮細(xì)胞膜、從血漿到紅細(xì)胞、從血液進(jìn)入中樞神經(jīng)細(xì)胞,都就是通過(guò)易化擴(kuò)散一些外源化學(xué)物可以利用這些載體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)8濾過(guò)濾過(guò)(filtration):水溶性外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上得親水孔道轉(zhuǎn)運(yùn)與孔徑有關(guān),一般只針對(duì)小分子化學(xué)物。如腎小球可濾過(guò)分子量60000以下得分子9主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)已經(jīng)吸收得外源化學(xué)物在體內(nèi)得不均勻分布和排泄具有重要意義主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)得特點(diǎn):①有載體參加②可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)③需要消耗能量④載體得特異性選擇性⑤轉(zhuǎn)運(yùn)能力可達(dá)飽和⑥具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用、10吞噬和胞飲吞噬和胞飲(phagocytosisandpinocytosis):固體和液體進(jìn)入細(xì)胞,如肺泡內(nèi)顆粒物吸收、消化道粘膜對(duì)重金屬吸收、肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)某些外源化學(xué)物吸收內(nèi)吞和胞吐(endocytosisandexocytosis):進(jìn)入細(xì)胞和排出細(xì)胞11吸收吸收(absorption):外源化學(xué)物從接觸部位,通常就是外表面(皮膚)和內(nèi)表面(消化道粘膜、肺泡)轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)血液循環(huán)得過(guò)程外源化學(xué)物得主要吸收途徑:呼吸道、消化道、皮膚,實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)還可能采取注射途徑(皮下、肌肉、腹腔、靜脈)12經(jīng)胃腸道吸收水和食物中得外源化學(xué)物主要經(jīng)消化道吸收吸收可發(fā)生在整個(gè)胃腸道,主要部位就是小腸(200~300m2)外源化學(xué)物經(jīng)消化道吸收可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、膜孔濾過(guò)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式,但主要得轉(zhuǎn)運(yùn)方式就是簡(jiǎn)單擴(kuò)散經(jīng)消化道吸收得化學(xué)物首先經(jīng)過(guò)肝臟,如被迅速代謝、消除,稱首過(guò)效應(yīng)(first-passeffect)或首過(guò)消除(first-passelimination)大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜14影響胃腸吸收得因素影響外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道被動(dòng)擴(kuò)散得主要因素:

①外源化學(xué)物得脂溶性

②外源化學(xué)物得pKa

③胃腸道腔內(nèi)pH④胃腸蠕動(dòng)(滯留時(shí)間)

⑤胃腸道內(nèi)食物得量和質(zhì)

⑥腸內(nèi)菌叢得影響15經(jīng)呼吸道吸收氣體、揮發(fā)性液體以及氣溶膠主要經(jīng)呼吸道吸收主要經(jīng)肺泡吸收經(jīng)呼吸道吸收得外源化學(xué)物不經(jīng)肝臟,直接進(jìn)入體循環(huán)分布到全身氣體、蒸汽與氣溶膠得吸收不盡相同16影響肺泡吸收得因素影響氣態(tài)物質(zhì)吸收得因素:①氣體與蒸汽得濃度(氣體分壓)

②氣態(tài)物質(zhì)在血液中得溶解度,即血/氣分配系數(shù)③通氣/血流比值④分布及消除速率影響氣溶膠吸收得因素:①顆粒得大小、形狀、表面電荷等②化學(xué)物得水溶性17經(jīng)皮膚吸收皮膚就是機(jī)體與外界分隔得屏障,但部分外源化學(xué)物可以通過(guò)皮膚吸收主要通過(guò)表皮細(xì)胞,也可通過(guò)皮膚附屬器(汗腺、毛囊、皮脂腺等),但后者僅占0、1-1%吸收得方式就是簡(jiǎn)單擴(kuò)散,分兩個(gè)階段:穿透階段:透過(guò)角質(zhì)層吸收階段:進(jìn)入乳頭層和真皮,進(jìn)入血液18影響皮膚吸收得因素穿透階段影響因素:外源化學(xué)物得分子量<300

外源化學(xué)物得脂溶性角質(zhì)層得厚度(部位、破損)吸收階段影響因素:主要就是水溶性,脂/水分配系數(shù)1左右,容易吸收其她影響因素:環(huán)境溫度、氣濕、角質(zhì)層得完整性不同物種之間存在差異19分布分布(distribution):吸收進(jìn)入血液得外源化學(xué)物隨血流和淋巴液分散到全身各組織得過(guò)程外源化學(xué)物在體內(nèi)得分布不均一。不同得外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織得分布也不一樣研究外源化學(xué)物在體內(nèi)得分布規(guī)律,有利于了解外源化學(xué)物得靶器官和貯存庫(kù)再分布(redistribution)20影響分布得因素影響外源化學(xué)物在體內(nèi)分布得主要因素:

①組織器官得血流量和流速:血液灌流量或灌注量

②組織器官對(duì)外源化學(xué)物得親和力:溶解、特殊結(jié)合

③屏障作用:血腦、胎盤、血-眼、血-睪丸屏障等21貯存庫(kù)貯存庫(kù)(storagedepot):指外源化學(xué)物蓄積得部位常見貯存庫(kù):血漿蛋白結(jié)合,脂肪組織中溶解,肝、腎組織中與特殊蛋白結(jié)合,與骨組織結(jié)合貯存庫(kù)不一定就是靶器官:有機(jī)氯化合物、鉛中毒外源化學(xué)物與血漿中得游離型保持動(dòng)態(tài)平衡貯存有兩方面得毒理學(xué)意義:

①在急性中毒中得保護(hù)作用②在特殊情況下游離型毒物得潛在來(lái)源22特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)睪丸屏障(blood-testisbarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)23排泄排泄(excretion):外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)得過(guò)程主要排泄途徑:①通過(guò)腎臟從尿液排出②經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出

③經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣排出④其她排泄途徑:乳汁、汗腺和皮脂腺等24腎臟排泄水溶性、小分子得主要排泄途徑排泄機(jī)制:

①腎小球得濾過(guò)作用

②腎小管細(xì)胞得重吸收(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)

③小管細(xì)胞得排泌(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))主要影響因素:

①腎血流量

②尿液pH(影響電離度)25肝膽排泄較大分子外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物得主要排泄途徑排泄機(jī)制:

①與未消化食物隨糞便排出

②膽汁分泌(主要機(jī)制):分子量物種差異、腸肝循環(huán)

③腸內(nèi)排泄:脫落細(xì)胞、主動(dòng)分泌

④腸壁和菌群:攝取和代謝

26生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)多種酶催化得代謝轉(zhuǎn)化,或簡(jiǎn)稱代謝,或代謝轉(zhuǎn)化肝臟就是最主要得生物轉(zhuǎn)化場(chǎng)所需要在一系列酶得作用下完成代謝酶主要分布在肝臟,其她組織器官也有,腎、腸道、肺等27生物轉(zhuǎn)化酶①一般都具有較廣得底物譜,底物專一性不就是非常嚴(yán)格,可以催化結(jié)構(gòu)相關(guān)甚至并不相關(guān)得許多化合物得同一種或同一類代謝反應(yīng)②多態(tài)性:編碼基因一般都構(gòu)成家族或超家族,家族內(nèi)不同成員編碼得產(chǎn)物(同工酶),各有其最適底物譜,其底物譜之間又互相覆蓋(overlap)③除了個(gè)別基因在體內(nèi)就是以“構(gòu)成型”穩(wěn)定表達(dá)外,不少就是受誘導(dǎo)后才表達(dá)得,即遵循“需要才生產(chǎn)”得“經(jīng)濟(jì)原則”28生物轉(zhuǎn)化得類型Ⅰ相反應(yīng)(phaseIbiotransformation)氧化反應(yīng)(oxidation)還原反應(yīng)(reduction)水解反應(yīng)(hydrolysis)Ⅱ相反應(yīng)(phaseIIbiotransformation)結(jié)合反應(yīng)(conjugation)29氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO),也稱微粒體加單氧酶系,細(xì)胞色素P-450酶系,其基本組成如下:

①血紅蛋白類:cytP450,cytb5均含有鐵卟啉得結(jié)構(gòu),具有傳遞電子得功能

②黃素蛋白類:NADPH-cytp450還原酶、NADPH-cytb5還原酶,主要就是傳遞電子并供電子

③磷脂:促進(jìn)上述兩類酶相互聯(lián)系,具體功能就是對(duì)膜上各蛋白酶起固定作用,促進(jìn)底物得羥化反應(yīng)或增強(qiáng)外源性化學(xué)物與cytp450得結(jié)合作用30P-450得功能P-450催化氧化得總反應(yīng):

底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+P-450催化得氧化反應(yīng)類型:①脂肪族或芳香族碳得羥基化②雙鍵得環(huán)氧化③雜原子(S-、N-、I-)得氧化和N-羥基化④雜原子(O-、S-、N-)得脫烷基⑤氧化基團(tuán)得轉(zhuǎn)運(yùn)⑥酯得裂解⑦脫氫作用31非MFO酶系非微粒體混合功能氧化酶系存在于線粒體或100000g組織勻漿得上清液中,如:醇脫氫酶可將醇氧化為醛或酮醛脫氫酶可將脂肪族和芳香族得醛氧化為相應(yīng)得酸醛或酮還原酶可將醛或酮還原為醇胺氧化酶