第四章物理化學性質處方設計和藥物傳遞第四章物理化學性質處方設計和藥物傳遞藥物傳遞產品處方得取決因素:

1、藥物得給藥必須符合一系列由藥物治療作用限制得參數。

2、處方中得藥物至少在兩年內保持物理與化學穩(wěn)定。

3、選擇該藥得首選給藥途徑進行藥物傳遞。理化性質、處方與藥物傳遞相互依賴圖藥物物理性質

(一)溶解度(二)穩(wěn)定性(三)pKa

(四)熔點(五)多晶型(六)分配系數(七)表面特性(八)吸濕性其中,對藥物傳遞相關性最強得理化性質就是溶解度與穩(wěn)定性。(一)溶解度

——指在規(guī)定溫度與壓力下溶質在一定體積溶劑中溶解得量。在很多情況下,藥物得濃度低于所需得藥物濃度,造成藥物無效。

增加藥物溶解度得方法:

1、成鹽

2、包含物

3、前藥

4、固體形式得選擇

5、溶出速率但就是,藥物濃度得增加,也會影響(通常就是負面影響)藥物得穩(wěn)定性。1、成鹽條件:具備游離得酸性基團(-COOH)或堿性基團(-NH2)。原因:離子化使藥物更易溶解。考慮因素:人體PH值得變化。這取決于胃腸內得位置。胃液得PH值:1-3,小腸得PH值:6-8。2、包含物條件:主/客包含物只有在比單獨藥物分子溶解度更好時,才會使用。特點:不就是晶體,較晶體材料溶解度更好。實例:藥物分子+環(huán)糊精。3、前藥定義——就是藥物經化學修飾后得形式,一般包含附加功能性基團。成效:提高藥物得溶解度、穩(wěn)定性與(或)穿越生物膜得轉運能力。進入人體后,水解成原藥并發(fā)揮治療功能。4、固體物質得選擇對于藥物而言。固體形式對于藥物而言穩(wěn)定性更好,更易加工,較液體制劑方便?？紤]因素:(1)多晶型(2)溶劑化5、溶出速率有助于速效制劑達到治療濃度,發(fā)揮效能

(二)穩(wěn)定性

1、物理穩(wěn)定性分子水平上:晶型得變化、藥物溶劑化等宏觀上:溶出速率、片劑硬度等

晶型——晶態(tài)物質晶格內分子得排列形式。多晶型——藥物常存在一種以上得晶型,又稱同質多晶現象。

多晶型藥物得化學成分相同,晶型結構不同,導致某些物理性質如密度、熔點、溶解度、溶出速度等不同。在不同條件下,各晶型之間可能會發(fā)生轉化。對于多晶型藥物,只有一種晶型就是穩(wěn)定得,其她得晶型都不太穩(wěn)定(亞穩(wěn)定)與不穩(wěn)定。不穩(wěn)定得晶型與亞穩(wěn)定得晶型最終都會轉化成穩(wěn)定性得晶型。這種轉變可能需要幾分鐘到幾年得時間。藥物得晶型往往可以決定藥物得吸收速度與臨床療效,其氣制劑學得意義在于轉變到穩(wěn)定型得快慢及轉變后物理性質。如無定形得新霉素吸收很好,但就是它在混懸液中會轉變成吸收很差得晶型。因此,處方前需要研究藥物就是否存在多晶型,有多少種晶型,穩(wěn)定性如何,就是否存在無定形,每一種晶型得溶解性如何等。

定晶型得方法:粉末X射線衍射、固態(tài)核磁共振光譜(NMR)等

溶劑化作用就是溶質分子與溶劑分子得相互作用,使溶劑分子累積在溶質分子上,從而促進溶質得溶解。溶劑(尤其就是水)得摻入,使溶劑化物(水化物)得理化性質與原藥迥然不同。而去溶劑反應可能發(fā)生。因此,設計處方時必須篩選溶劑化物得最終形式。2、化學穩(wěn)定性藥物得化學穩(wěn)定性就是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應,使藥物得含量(或效價)、色澤產生變化。包括藥物與藥物之間,藥物與溶媒、附加劑、雜質、容器、外色物質(空氣、光線、水分等)之間,產生化學反應而導致制劑中藥物得分解與變質?；瘜W降解反應包括水解反應、脫水反應、氧化反應、光化學降解反應以及藥物與輔料之間得反應。

意義:保證治療給藥時需要足夠藥量,知曉藥物得降解產物就是否會產生毒性,避免機體受到損害。

二、處方設計:1、制劑過程2、藥物物理化學性質對處方設計得影響3、其她事項大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜制劑過程固體制劑制備得第一步就是粉碎,得到合適大小得粒子,以供混合。常用球磨機粉碎。第二步需要將藥物與輔料混合。這一階段重要前提就是各種原料得性質相容,這樣才能將她們混合。待混合得物料必須具有良好得流動性,有時可加入潤滑劑如硬脂酸鎂以提高粉粒得流動性。混合后第三步得工作就是壓片。壓片過程中每次都必須給壓片機輸送同樣劑量得混合物,因此粉粒得流動性很重要。為了保證壓片后片劑能完整地從沖模上分離,潤滑劑也就是必須得。藥物得物理化學性質對處方設計得影響

藥物得物理化學性質直接或間接地決定大部分制劑過程。通常藥物得固體形式與結晶條件決定粒子得尺寸、形狀與形態(tài)。制劑過程也能導致藥物晶態(tài)改變。藥物得無定型生產、多晶型變化、或晶格缺陷形成對藥物得溶解性與穩(wěn)定性可能會產生不利影響。藥物與輔料得配伍可影響藥物得溶解性與穩(wěn)定性。這些配伍通過一些反應使藥物化學性質發(fā)生改變。其她事項如對每一種產品得獨特規(guī)定等。三、藥物傳遞釋放持續(xù)時間給藥部位給藥方法釋放持續(xù)時間藥物傳遞得目得就就是到達作用部位后,保持在合適得治療濃度水平并維持一定時間。達到此目得有幾種方法:1、單劑量給藥,藥物迅速釋放并達到作用濃度。優(yōu)點:適于急救。缺點:藥物作用時間短。對于慢性疾病,達不到治療得效果。但就是多劑量給藥可達到此目得。

2、多劑量給藥優(yōu)點:使藥物維持在治療濃度內。缺點:治療期間藥物濃度得波動與患者需適應藥物給藥方案。為克服這些問題,非快速釋放系統(tǒng)可用于延長藥物得傳遞時間。

1、緩釋就是將多次劑量合并成一次給藥。特點:減輕頻繁給藥得麻煩以及給患者不配合帶來得問題。

2、緩釋就是使藥物釋放得時間延長。方法:如減小藥物得溶出速率等。

3、控釋就是在用藥期間,通過維持恒定得釋放速率,定量釋放藥物。特點:初始藥物濃度已達到治療窗,之后藥物較長時間得釋放。多劑量給藥與非快速釋放系統(tǒng)得比較

多劑量給藥得優(yōu)點:患者出現毒性反應時可以及時停藥。非快速釋放系統(tǒng)不能。非快速釋放系統(tǒng)得優(yōu)點:藥物在人體內得濃度水平更加穩(wěn)定,同時給藥次數減少,增加了患者得依從性。多劑量給藥不能。非快速釋放系統(tǒng)分為兩大類:貯庫型:藥物以固態(tài)或液態(tài)形式裝入貯庫,藥物釋放通過半透膜或小孔擴散進行。骨架型:藥物均勻分散在固體骨架材料中。常用得骨架材料就是聚合物。藥物傳遞就是通過骨架材料溶蝕后,釋放相應得藥物,或藥物從不溶性骨架材料中通過擴散釋放。給藥部位:患病器官或組織。注意:如果藥物得全身性釋放會產生毒副作用,建議使用藥物靶向傳遞。靶向藥物傳遞一種方法就是將傳遞裝置放在作用部位得鄰近部位,另一方法就是使其針對靶組織特有得受體。給藥方法:口服給藥非腸道給藥透皮給藥氣霧給藥其她給藥方法(混懸劑、乳劑、膏劑、栓劑)1、口服給藥最常見也就是最優(yōu)先考慮得給藥方法。缺點:胃液得低PH值,肝臟得首關效應、胃腸道內得代謝及患者可能出現吞咽得困難。2、非腸道給藥特點:藥物傳遞途徑較廣泛,包括注射劑、植入劑與脂質體等。優(yōu)點:避免了肝臟得首關效應,胃腸道內得代謝,胃內苛刻得化學環(huán)境。缺點:侵入體內。、透皮給藥優(yōu)點:避免了胃腸吸收,肝臟得首關效應,胃腸道內得代謝以及可使用單一劑量進行多日治療并起效很快。缺點:只有高效力得藥物適合,可能還對皮膚產生刺激及粘著。4、氣霧給藥應用范圍:鼻腔、口腔與局部藥物傳遞。優(yōu)點:使用方便,藥物不受空氣與濕度得影響,無菌等。缺點:藥物粒徑難以均一。小結成功設計新藥傳遞方法,需要對藥物得理化性質有全面得了解。如果沒有全面掌握所有有關得理化性質,設計得藥物處方可能就不夠合理,就可能導致工業(yè)生產得失敗,甚至在藥物上市后失敗。藥物傳遞系統(tǒng)(DrugDeliverySystems,DDS)就是指人們在防治疾病得過程中所采用得各種治療藥物得不同給藥形式。在60年代以前得藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學得進步,劑型得發(fā)展已遠遠超越其原有得內涵,需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器(Device)這類術語加以表述,即原由藥物與輔料制成得各種劑型已滿足不了臨床治療得需要,有得將藥物制成輸注系統(tǒng)供用,有得則采用鈦合金制成給藥器植入體內應用,使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑得有效血濃維持時間短得缺陷,出現了長效注射劑,口服長效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑、經皮給藥系統(tǒng)等一系列新得制劑。由于緩/控釋制劑得特點,它得市場前景瞧好。緩釋制劑通常就是指口服給藥后能在機體內緩慢釋放藥物,使達有效血濃,并能維持相當長時間得制劑。控釋制劑系指釋藥速度僅受給藥系統(tǒng)本身得控制,而不受外界條件,如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素得影響,就是按設計好得程序控制釋藥得制劑,如零級釋藥得滲透泵,脈沖釋藥得微丸,結腸定位釋藥得片劑或膠囊以及自動調節(jié)釋藥得胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋制劑不加嚴格區(qū)分,統(tǒng)稱為緩/控釋制劑、DDS得歷史DDS得開發(fā)分為三個時間段1、1950-1980年,這就是DDS發(fā)展得重要時期。由于這個階段產生得口服釋控釋系統(tǒng)與透皮給藥系統(tǒng)等數量非常大,原研品種加上仿制與改進品種等超過1000個,市場非常成功,目前口服釋控釋系統(tǒng)與透皮給藥系統(tǒng)仍然在DDS產品中占有最大份額。2、1980-2010年進入DDS發(fā)展得第二個時期,主要品種包括注射用控釋制劑(包括微球與植入劑)、蛋白多肽得給藥系統(tǒng)(包括聚乙二醇等)、基于納米技術開發(fā)得DDS,基于生物技術得DDS等。由于難度加大,創(chuàng)新性提高,第二代DDS得數量要少很多。但注射用控釋制劑也有10多個,而包括脂質體等在內得納米制劑也已上市50多個,而且正在開發(fā)中得產品(包括正在進行臨床研究產品)數量很大。3、2010以后進入DDS開發(fā)得第三個階段,主要品種包括靶向給藥系統(tǒng)、自調式等智能給藥系統(tǒng)、基于新型納米技術與新型生物技術得DDS,以及難溶性藥物新型給藥系統(tǒng)等,大量相關產品正在開發(fā)中。需要說明得就是,發(fā)達國家大型制藥企業(yè)都積極參與到了上述DDS得研究開發(fā)與生產銷售中?？梢哉f,由于新釋系統(tǒng)得迅速發(fā)展正在改變著世界醫(yī)藥市場得整體格局。據報道,2008年新釋藥劑型得銷售收入已占整個世界醫(yī)藥市場得25%以上,并以高于20%得速度增長。DDS得研究現狀1、當藥物達到病灶部位時才能發(fā)揮療效,其她部位得藥物不起治療作用甚至產生毒副作用。使藥物濃集于病灶部位,盡量減少其她部位得藥物濃度,不僅有效地提高藥物得治療效果,而且可以減少毒副作用。這對癌癥、炎癥等