2023國內外藥物性肝損傷臨床診療指南的比較分析

摘要

藥物性肝損傷的影響因素復雜，臨床表現多樣，尚缺乏簡便可靠的診斷方

法，毒理機制等也有待進一步明確。針對藥物性肝損傷的診治，國內外相

關指南存在諸多差異，部分內容未形成共識?，F選擇國內外影響較大的5

個藥物性肝損傷臨床指南——2021美國胃腸病學會臨床指南、2021亞太

肝病學會共識指南、2020國際醫(yī)學組織理事會藥物性肝損傷國際共識、

2019歐洲肝病學會臨床實踐指南、2015中華醫(yī)學會藥物性肝損傷診治指

南等，并參考其他相關共識意見或指南，就藥物性肝損傷尤其中草藥肝損

傷的流行病學、風險因素、診斷評估、治療管理等內容進行比較分析，以

期提高認識，為藥物性肝損傷的臨床診斷和治療提供參考。

藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury,DILI)可引起肝衰竭或肝炎、

肝硬化等，其發(fā)病廣、危害重，而診斷與防控管理較為困難。本文選取目

前影響較大的5個DILI指南或共識意見,包括2021年美國胃腸病學會

(AmericanCollegeofGastroenterology,ACG)臨床指南［1］、2021

年亞太肝病學會(AsiaPacificAssociationofStudyofLiver,APASL)

共識指南［2］、2020年國際醫(yī)學組織理事會(CouncilforInternational

OrganizationsofMedicalSciences,CIOMS)藥物性肝損傷國際共識

［3］、2019年歐洲肝病學會(EuropeanAssociationfortheStudyof

臨床實踐指南⑷、年中華醫(yī)學會肝病學分會指南

Liver#EASL)2015［5］,

并參考國際DILI專家工作組指南、藥物性肝損傷網絡(Drug-Induced

LiverInjuryNetworkzDILIN)研究小組指南、2016年《中草藥相關肝

損傷臨床診療指南》⑹及2018年中國食品藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性

肝損傷臨床評價技術指導原則》[7],比較各指南共識對DILI的概念、臨

床流行病學特點、臨床診斷、風險因素與預防治療等方面的異同，尤其對

于中草藥所致DILI的認識異同，以期提高對DILI的認識,并促進DILI臨

床診療。

一.DILI的概念、藥物范圍、發(fā)病率、危險因素

1.概念及可疑藥物范圍：

DILI的概念各指南或共識基本相同，指患者服用藥物后，出現不同程度的

肝損傷，主要表現為轉氨酶升高伴或不伴非特異性癥狀，部分可出現黃疸,

極少數表現為急性肝衰竭和肝性腦病。所涉及的藥物如表1所示。

ai國內外為物性肝損傷陰淌南的M司比較

加1ACG指南”2021正太擔南2019歐海指南“UH5中國指南"ZOJOQOVS共識

DU」線及為物他國化學為四.生物制相、草:用和找食補允制

杭席佇(依如惶激險/

抑制布或免位檢ft

點抑制制等)

發(fā)病率中國X：34/10萬，的國E112/10萬，英國g12.3/10萬~2.4/10萬，瑞典皿：2.3/10萬，法國；13.9/10萬.冰島“3

19/10萬.艮國2.7/10萬

分型發(fā)病機制M于發(fā)樹機M分為固介型DIU和特異出型EIIJ

+間接型DHJ

臨床表型?R>5UimV.,?R<2膽汁黛機型1①2VR<5息介型.R-(ALT/ULN)/(ALP/ULN)

對ALT.ALP1:限無要求(DALT>5xULN.<DALT>3xULN時ALT,ALPI.R1

或Rtfl>5,M?11RA5.肝細電無要求

也型.⑦AU〉2x制?OALP>2x

ULN?或R位VULNftR<2.膽

i..fflt快漿.B

?ALT>3xULN.ALT>3xULN.

TBU>2xULN.ALP>2xULN.

或2VR01Vs.112<R<5,混

混合型合型.?ALT和

ALP未見bf標

it.為?肝麻4的

化學悔簧界常-

"<?'值,選取AIJ或AST中較腐桁t算R值

同，囚案1.遺傳性風險閑家.藥物代謝牌、再飾運扇白和HLA系統等的荔因多念性

2.作遺傳W順因*包括南I-.環(huán)境及藥物相關因水：

(1)ffihw*：年齡,性別.A族.M*.代養(yǎng)不R.肥驊.

(2)環(huán)埴因素：吸煙.伏湎

(3)憑樹相美因素?例且.代謝制點(親脂性和反應性代謝產物).馬物相互作用和羅*用藥

然染.炎癥,炎效應/M砒肝病基礎肝病/

和交叉及J9

汐斯1,怯昆彩上嚶依攀RUCAM停分4指舲泣.4息時”也依

各指南均也議使用RUCAM艮&作為正式伴估為特和肝損佛之間因果關系的苒選方法

CIK/DINJ/SEOPCDS/IX)WJ/SI-OI,CDS/SEOP/決策樹CI京芍BOP/諾氏SH)P

模里和貝葉斯快11件名信我

肝活檢①經臨床和實檢室檢衣處不能確診DIIJ.尤尤是AIH仍不能揖標時

各指南均認為DILI風險因素包括遺傳性和非遺傳性風險因素。但在非遺傳

性風險因素的歸類方面存在一些差異。在宿主因素中，歐洲指南與我國指

南尚將基礎肝病列為宿主風險因素。美國指南中將環(huán)境因素進行了擴充，

納入了感染與炎癥。對于藥物因素，美國指南還列出藥物的類效應和交叉

反應等，亞太及歐洲指南均指出某些藥物的特殊化學成份可通過氧化應激、

線粒體及肝膽轉運子而誘發(fā)DILI,妊娠患者因脫屈嗪、甲基多巴、吠喃妥

因和抗逆轉錄病毒藥引起的肝損傷風險較高口5］。

二.DILI的診斷與評估方法

1.診斷和鑒別診斷：

各指南對DILI的診斷原則基本一致：主要依據病史資料,結合血液生物化

學指標、肝臟影像學檢查，必要時行肝活檢，并排除其他可能的肝損傷原

因。血清丙氨酸轉氨酶(alanineaminotransferase,ALT)、天冬氨酸

轉氨酶(aspartateaminotransferase,AST),堿性磷酸酶(alkaline

phosphatase,ALP)和總膽紅素(totalbilirubin,TBil)仍是DILI檢

測和分類的主要指標。關于診斷DILI的生物化學標準，我國及美國指南僅

提出生物化學指標異常，但未規(guī)定指標的閾值，而歐洲及亞太指南則采納

2011年國際不良反應協會制定的標準［16］其生物化學指標需至少滿足以

下條件之一:①ALTN5X正常值上限(upperlimitofnormal,ULN);

并且則進彳亍

②ALP22xULN;③ALT23xULNTBil>2xULNeCIOMS

了分類，對于發(fā)生DILI前基線在正常范圍的患者，生物化學診斷標準有兩

種，一種為國際不良反應協會制定的標準，另一種為DILIN所規(guī)定的標準

[17],即滿足以下條件之一：①TBil>42.75pmol/L并伴有ALT、AST

或ALP的升高;②國際標準化比值(internationalnormalizedratio,

INR)>1.5并伴有ALT、AST或ALP的升高；③無黃疸或凝血功能障礙，

連續(xù)2次ALT或AST>5xULN或ALP>2xULN。對于基線異常的患者，

超過患者初始基線值1倍可能被視為需要密切觀察的閾值，此處與歐洲共

識相一致，而終末期肝病或肝硬化的患者，DILI以血清學肝功能惡化為指

征，而對于穩(wěn)定期肝硬化的患者，DILI常表現為急性肝功能失代償。

對于鑒別診斷,各指南均認同排除RousselUclaf因果關系評價法

(RousselUclafcausalityassessmentmethod,RUCAM屋表中I組、

II組因素。此外，我國及CIOMS均提出需排除威爾遜病(肝豆狀核變性)、

血色病、a-1-抗胰蛋白酶缺乏癥和Budd-Chiari綜合征。QOMS還提出

排除肝竇阻塞綜合征(hepaticsinusoidalobstructionsyndrome,

HSOS),我國指南提出需排除急性戊型肝炎和IgG4膽管炎。

2.分期：

各指南均將DILI分為急性與慢性2期，但界定慢性的病程時間與要素特

點有所不同(表1)。此外，中國、美國⑴和歐洲口8]指南均提出膽汁淤

積型肝損傷更容易慢性化。

3.臨床分型：

各指南均根據發(fā)病時的血清肝功能指標，以R值將DILI分別定義為肝細

胞型、膽汁淤積型和混合型3種臨床表型。此外，尚有與R值無關的“血

管損傷型”，可由含毗咯里西陡生物堿的草藥或順柏等化療藥物引起。不同

之處在于：我國和歐洲指南對肝功能指標設定了同樣的下限標準，但我國

指南認為只有ALT、ALP及R值都符合標準才能診斷。歐洲指南僅需滿足

其中一個即可分型診斷。需要指出的是：我國指南對于ALP或ALP未達

到上述閾值的定義為“肝臟生物化學檢查異常"，也可是DIU，但不進行臨

床分型。美國、亞太與國際其他指南未對ALT或ALP閾值進行規(guī)定c我

國及QOMS國際共識尚提出“newR”（nR）值［19］,即選取ALT或AST

中的較高者進行R值計算。DILI及其臨床分型中是否需要設定ALT或AST、

ALP的最低閾值？如何設定？等等問題尚有爭議。閾值設定過高，會漏診

部分肝功能指標無明顯升高的DILI診斷，過低則容易混淆藥物適應性或如

脂肪肝等其他合并肝臟疾病的反應［20］。

4.嚴重程度分級：

各指南對DILI的5級嚴重程度分級如表1所示，不同之處在于：我國結

合肝衰竭指南［21］,在美國DILIN嚴重程度的分級標準基礎上加入了各等

級的臨床癥狀并將3級定義為血清ALT和/或ALP升高,TBi>5xULN,

伴或不伴INR>1.5；4級定義為：血清ALT和（或）ALP升高,TBil>10

xULN或每日上升N17.1pmol/LzINR>2.0,或凝血酶原活動度

（prothrombintimeactivity,PTA）<40%,可同時出現：（1）腹水

或肝性腦??；或（2）與DILI相關的其他器官功能衰竭。此外，歐洲指南

和CIOMS國際共識均采用美國DILIN嚴重程度的分級標準和國際DILI

專家工作組的4級分類標準，這兩種分類標準的不同在于DILIN分級標準

建議3級患者住院治療，而國際DILI專家組修改后的4分類量表并未提

出住院的標準，兩個指南也未對兩個分級標準的應用進行優(yōu)先排序。

5.肝活檢：

各指南對懷疑DILI需進行肝活檢的共同適應證,如表1所示。此外，中

國指南［5］和美國指南［1,22,23］中均要求：對于接受甲氨蝶吟治療的患者，

也應考慮肝活檢。國際CIOMS共識［3］提出對于試驗性藥物，初始信息很

少，需要深入了解DILI的作用機制，也可考慮肝活檢。另外，美國指南川

還提出：對于需要持續(xù)應用或再次應用疑似肝損傷藥物的DILI患者、既往

行肝移植術后無癥狀的肝功能改變的患者，宜行肝活檢以評估再激發(fā)或免

疫排斥的風險［24］。

6.診斷評估量表：

各指南均建議使用RUCAM量表作為評估藥物和肝損傷之間因果關系的

首選方法［25］,不同之處在于美國和亞太指南還提出采用

Maria&Victorin。系統臨床診斷量表(clinicaldiagnosticscale,CDS)

［26］和2004年日本消化系統疾病周量表(digestive-disease-week

Japan2004scale,DDW-J)［27］,但這兩種量表在藥物因素或患者特征

的賦分權重方面與RUCAM有所不同，使用較少。歐洲和中國指南還分別

提出可參考決策樹模型或貝葉斯模型和諾氏評估量表。另外，2003年美

國DILIN設計的結構性專家觀點程序(structuredexpert

opinion-process,SEOP)在各指南中雖均有提及，但其程序繁瑣且未得

到外部驗證，尚缺乏推廣應用。

三、DILI的治療

1.停藥標準：

各指南均認為及時停用可疑藥物是最為重要的治療措施，但鑒于部分患者

表現為藥物性自限性輕度肝損傷(適應性肝損傷)，可自行完全恢復C為

避免不必要的停藥，中國指南、歐洲指南、CIOMS國際共識列出食品藥

品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration,FDA)藥物臨床試驗中

的停藥參考標準①血清ALT或AST>8xULN②ALT或AST>5xULN;

③ALT或AST>3xULN且TBil>2xULN或INR>1.5;@ALT或AST>

3xULN,伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重,和/或嗜酸性粒細胞增多。此

外,CIOMS共識還指出對于終末期肝病患者，停藥規(guī)則還包括血清坦紅

素、INR、肌酉干或終末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,

MELD)評分的增加。不同之處在于美國指南未予具體的停藥標準，僅提

出當出現肝臟生物化學指標迅速上升或有肝功能障礙的證據時，應立即停

用疑似藥物。亞太指南提出：ALT>3xULN,伴有疲勞、黃疸、惡心和/

或腹痛癥狀；或ALT>5xULN,雖不伴有臨床癥狀時,均需立即停藥。

2.治療指征：

由于機體具有對藥物肝毒性的適應性，可自行修復一定程度肝損傷，因而

根據肝損傷程度停藥，并再考慮是否針對DILI治療。美國指南對DILI治

療指征無具體論述，其他指南均指出當出現凝血功能障礙或肝性腦病或有

急性肝衰遢acuteliverfailureALFX本征時需住院治療。歐洲和CIOMS

共識提出當患者出現黃疸，不管有無凝血功能障礙，均應及時治療，并密

切監(jiān)測。

3.治療方案：

如表1所示。我國及CIOMS國際共識肯定了異甘草酸鎂(magnesium

isoglycyrrhizinate,MgIG)在急性DILL熊去氧膽酸(ursodeoxycholic

acid,UDCA)在伴有慢性膽汁淤積DILI中的作用。歐洲及亞太指南均提

出N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)與潑尼松龍、消膽胺、

左旋肉堿、UDCA、抗組胺藥(如苯海拉明)等在DILI中的治療適應證及

其作用；此外，二者還指出可使用人工肝、活性炭等方法于DILI-ALF而

未能行肝移植的患者，但美國指南則未對此進行討論。此外，歐洲指南和

亞太指南還提出人與干和生物人工肝臟支持系統，包括高容量血漿置換術

及粒細胞集落刺激因子(

granulocytes-colonystimulatingfactorz

G-CSF)可用于DILPALF的治療，但未顯示出生存獲益。

四、中草藥相關肝損傷

1.相關認識及流行病學：

中草藥種類繁多，不同國家與地區(qū)對中草藥及其相關產品的定義有所不同。

在美國等地中草藥多屬于“草藥與膳食補充劑(herbsanddietary

supplements,HDS尸的范圍,包括維生素、礦物質、植物、氨基酸、

酶、器官或腺體組織和代謝物等。而我國與世界衛(wèi)生組織規(guī)定，中草藥

(herbalmedicines,HMs)指民間草藥、民族藥及相關制劑等，其概念

可以涵蓋其次，我國中成藥需要按照《藥品注冊管理辦法》完成安

HDSO

全性與有效性評價，中藥飲片除藥食兩用者外也需按照處方藥進行管理，

而美國等的中草藥及膳食補充劑則無需按照藥品要求進行安全性與有效

性評價［28］。中草藥肝損傷(herb-inducedliverinjury,HILI)報道逐

年增多，引起民眾與行業(yè)日益增加的關注。但是，其藥物復雜性、上市前

安全性評價的缺乏［29］等，給HILI的臨床評價與管理帶來很大困難與挑戰(zhàn)。

HILI的確切發(fā)生率尚不清楚［30］,現有數據主要通過統計分析HILI在全部

藥源性肝損傷中的構成比，以判斷HILI的發(fā)病情況(表2)。HILI占DILI

的構成比調查容易受到調查樣本的地區(qū)、醫(yī)院、科室等的影響，目構成比

的中西藥物分類法不一致，因此，不能單以構成比來衡量中草藥肝損傷發(fā)

生的嚴重程度,尚需要多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學調查資料。

______________________-2國內外藥物性――療指南中關于中甲西及膳優(yōu)補充劑相關肝損傷的北較__________________________

2021ACG指南山融］亞［指2016中國指區(qū)原則、2020OOMS共識'歐測幅a,

IIDS/TCM肝損由HD6叫肝搭傷.M中，中草傷包含中傷.天然用物及H相美加超.*食補允的包埠14京?2拘瞰.例符.

傷定義M.ZhT或整體加織和代謂物的《1作成分

占比則Z：.中國：21T.-XF4.西班牙：IM.

性斷TCM/HDS肝初的那斷策咯'」DIU相同.銀!KTCM/HDS使用史.信味&HL體格檢介.實未提及

百檢正科"#成肝足經學檢女等蜂合信息,指朦用Mf撒仿閨小儂；涔斯

件砧■我①RUCAM件分X)RUCAM件分<X>RUCAM停分(SKUCAM怦分

力怠見濯用②證帆方法QiHKtt方法

③iWKM方法

TCM/III3S肝相偽的治^方案、DIU盛率相同.包括停苗.藥物治療等.人提及

道展年肝衰謂或他功修大代貨叫考忠人工鼾支持治療.必要BWJ肝體植

未提及7AC(成人NF)保周用得：抗炎.抗

、儂G(急性川鈾史火化.??/???.

ftW

中醫(yī)隕證論治

僭皮如激京

注J：2016中國食品藥叢也督/WQ<中藥長源性JH損傷也球杼價校木指著蛾則，ACG,揚我?7?會,CK)MS:國際法7tttM事

會.HIK?草藥“扁自》?先利.TCM?傳茂中IK為.D1IJ?ftHrttllWW.RUCAM,Rowed因果關系怦價汕.NAC?N.

AirX急性肝衰段.XWG,異甘草修tt

2.診斷差異：

HILI是DIU中的病因分類診斷。因此，需了解使用的可疑中草藥、排除

其他西藥的肝損傷影響。除歐洲指南未提及外，各指南均提及RUCAM量

表診斷HILI。但該量表對HILI診斷有局限性[17,31]:（1）疾病的動態(tài)發(fā)

展會導致分析結果的不同。（2）RUCAM量表未對停藥超過15d或30d

的進行評分，導致某些藥物（如阿莫西林-克拉維酸）肝毒性的遺漏，且評

分權重由專家組確定的，可導致主觀差異。（3）尚存在一些DILI患者不

適用于RUCAM標準（適應性肝損傷、年齡255歲與慢性乙醇攝入對DILI

易感性的證據不充分）。（4）同時服用兩種或多種藥物，且具有相同的

時間序列時，因果關系很難確定。（5）其他可能病因（如慢性乙型肝炎

等急性加重）RUCAM量表未予考慮，以及藥物再激發(fā)試驗也會造成評估

結果的不準確。（6）對于潛在肝損傷及草藥和膳食補充劑的肝毒性信息

尚未納入因果關系評分，將導致評估的差異。

此外，其在HILI診斷中尚有特殊困難性：（1）對潛在肝毒性中草藥的認

識局限：中草藥成分復雜，且受產地、生產過程的影響變化較大，中藥-

中藥配伍也可產生成分與效用變化，中草藥不良反應的研究與報道尚少，

哪些中草藥或成分有毒？哪些中草藥配伍后毒性增強？等等認識不足。（2）

中藥-西藥聯合用藥的病因判斷困難。有研究發(fā)現：是否排除聯合用藥中的

可疑西藥，HILI在所有原因DILI中的占比相差f之多。然而,中西藥

物聯合應用不僅僅是肝損傷西藥的排除問題，藥物之間的相互作用是否誘

導或促進肝損傷更為復雜。（3）可疑中草藥信息資料缺失或不全，溯源

困難。有的患者認為中草藥尤其是保健品等不是藥物，無意隱瞞了用藥史；

有的雖然反映用過中草藥，但是無法提供處方信息等。新版RUCAM量表

較舊版能更有效地避免評估者之間對數據質量較低病例的討論，減少觀察

者內部和觀察者之間的評估差異。但仍然解決不了上述問題，也不適用于

評估慢性HILI和已有肝病患者的疑似HILI,而且再激發(fā)反應陰性也并不

能作為排除藥源性肝損傷的證據。美國指南推薦選擇專家意見流程，亞太

指南和CIOMS國際共識則推薦采用最新版中國FDA的《中藥致肝損傷臨

床評價指南》［32］中推薦的證據鏈方法，但亞太指南對該方法的有效性和

實用性存有疑問。其對于因果關系判斷與HILI診斷較為理想，但是中藥溯

源困難，基源鑒定、排除偽品、檢測中藥特征代謝物或特異生物標志物等

均十分困難，難以做出“肯定”的確切診斷［33］。生物標志物是HILI診斷研

究的重要發(fā)展方向，如口比咯里西咤生物堿的代謝物-叱咯蛋白加合物可用于

菊三七等HILI的診斷［34］。但其他可能的DILI生物標志物，如細胞角蛋

白18、高遷移率族蛋白B1、微小核糖核酸122等與具體肝損傷中草藥的

關系目前尚缺乏可靠證據。

3.治療管理：

美國、亞太指南關于中草藥相關肝損傷的治療原則保持一致，與DILI基本

相同。亞太指南重點強調了MgIG在急性DILI治療中的有效性和安全性，

是被中國FDA批準用于治療急性DILI的藥物［35］；而歐洲指南及CIOMS

國際共識對傳統中醫(yī)藥(traditionalChinesemedicine,TCM)/HDS

相關肝毒性的治療缺乏推薦。我國《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》提

出治療原則同DILI保持一致，還可采取中醫(yī)辯證治療；CIOMS國際共識

提出要提高公眾對這種潛在風險的認識，建立關于HDS誘導肝損傷病例

的評估和診斷信息的國際數據庫。

五、小結

藥物性肝損傷的發(fā)病率在世界范圍內逐年增加，影響用藥安全與民眾健康,

引起廣泛關注。包括文中所列的各種指南或共識意見，極大提高對藥物性

肝損傷的診斷、治療、預警與毒理機制研究等的認識。然而，DIU發(fā)生復

雜，臨床管理仍然極具挑戰(zhàn)。這些指南或共浜在DILI風險因素、臨床診斷

分型、評估量表及治療管理等方面存在一些差異，一方面是不同地區(qū)的

DILI流行病學或管理等特點,另一方面，也反映出DILI尚有諸多有待研

究解決的問題。如特異性診斷生物標志物？基礎疾病尤其是慢性肝病對

DILI的影響？多種藥物的相互作用？尤其是中草藥肝損傷，可疑藥物、人

們的認知水平等均在不斷變化，如新近美國肝病學會的DILI共識[36]指出：

膳食補充劑的肝損傷標注常常被誤導，因關注特定成分的肝毒性而不是復

雜多變的藥材及其組合產品等。相信通過對存在問題的不斷研究，各指南

共識將會完善，促進用藥安全。

參考文獻

[1]PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeof

Gastroenterology.ACGclinicalguideline:diagnosisand

managementofidiosyncraticdrug-inducedliverinjury[J].AmJ

Gastroenterol,2021,116(5):878-898.DOI:

10.14309/ajg.0000000000001259.

[2]DevarbhaviH,AithaIG,TreeprasertsukS,etal.Drug-inducedliver

injury:AsiaPacificAssociationofStudyofLiverconsensus

guidelines[J].HepatolInt,2021z15(2):258-282.DOI:

10.1007/s12072-021-10144-3.

[3]CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences.

Drug-inducedliverinjury(DILI):currentstatusandfuturedirections

fordrugdevelopmentandthepost-marketsetting[M].Geneva,

2020.

[4]ColomboM.EASLclinicalpracticeguidelinesforthe

managementofoccupationalliverdiseases[J].LiverIntz2020,

40Suppl1:136-141.DOI:10.1111/liv.14349.

[5]中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[幾中

華肝臟病雜志，2015,23(11):810-820.DOI:

10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.11.004.

⑹中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會，中華中醫(yī)藥學會中成藥分會.中草藥相關

肝損傷臨床診療指南[幾臨床肝膽病雜志,2016,32(5):835-843.DOI:

10.3969/j.issn.1001-5256.05.003.

［7］國家藥品監(jiān)督管理局.中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則［幾臨

床肝膽病雜志，2018,34⑺：1403?1409.DOI:

10.3969/j.issn.1001-5256.2018.07.008.

[8]賴榮陶，于樂成陳成偉.2021藥物性肝損傷研究回顧和臨床關注的問

題[J].肝臟，2022,27(1):1-3.DOI:

10.14000/ki.issn.1008-1704.2022.01.001.

[9]WaiCT,TanBH,ChanCL,etal.Drug-inducedliverinjuryatan

Asiancenter:aprospectivestudy[J].LiverIntz2007,27(4):465-474.

DOI:10.1111/j.1478-3231.2007.01461.x.

[10]deAbajoFJ,MonteroD,MadurgaM,etal.Acuteandclinically

relevantdrug-inducedliverinjury:apopulationbasedcase-control

study[J].BrJClinPharmacol,2004,58(1):71-80.DOI:

10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x.

[11]DeValleMB,AvKlintebergV,AlemN,etal.Drug-inducedliver

injuryinaSwedishUniversityhospitalout-patienthepatology

clinic[J].AlimentPharmacolTher,2006,24(8):1187-1195.DOI:

10.1111/j.1365-2036.2006.03117.x.

[12]SgroCzClinardF,OuazirK,etal.Incidenceofdrug-induced

hepaticinjuries:aFrenchpopulation-basedstudy[J].Hepatology,

2002,36(2):451-455.DOI:10.1053/jhep.2002.34857.

[13]BjdrnssonESzBergmannOM,BjornssonHK,etal.Incidence,

presentation,andoutcomesinpatientswithdrug-inducedliver

injuryinthegeneralpopulationofIceland[J].Gastroenterology,

2013,144⑺：1419-1925.DOI:10.1053/j.gastro.2013.02.006.

[14]VegaMzVermaMzBeswickD,etal.Theincidenceofdrug-and

herbalanddietarysupplement-inducedliverinjury:preliminary

findingsfromgastroenterologist-basedsurveillanceinthe

populationofthestateofdelaware[J].DrugSaf,2017,40(9):

783-787.DOI:10.1007/s40264-017-0547-9.

[15]LaoTT.Drug-inducedliverinjuryinpregnancy[J].BestPractRes

ClinObstetGynaecol,2020,68:32-43.DOI:

10.1016/j.bpobgyn.2020.03.005.

[16]AithalGPrWatkinsPB,AndradeRJ,etal.Casedefinitionand

phenotypestandardizationindrug-inducedliverinjury[J].Clin

PharmacolThen2011,89(6):806-815.DOI:10.1038/clpt.2011.58.

[17]FontanaRJ,WatkinsPB,BonkovskyHL,etal.Drug-inducedliver

injurynetwork(DILIN)prospectivestudy:rationale,designand

conduct[J].DrugSaf,2009,32(1):55-68.DOI:

10.2165/00002018-200932010-00005.

[18]FontanaRJ,HayashiPH,GuJ,etal.Idiosyncraticdrug-induced

liverinjuryisassociatedwithsubstantialmorbidityandmortality

within6monthsfromonset[J].Gastroenterology,2014,147(1):

96-108.DOI:10.1053/j.gastro.2014.03.045.

[19]Robles-DiazM,LucenaMI,KaplowitzN,etal.UseofHy'slawand

anewcompositealgorithmtopredictacuteliverfailureinpatients

withdrug-inducedliverinjury[J].Gastroenterology,2014,147(1):

109-118.DOI:10.1053/j.gastro.2014.03.050.

[20]ClevelandEzBandyA,VanWagnerLB.Diagnosticchallengesof

nonalcoholicfattyliverdisease/nonalcoholicsteatohepatitis[J].Clin

LiverDis(Hoboken),2018,11(4):98-104.DOI:10.1002/cld.716.

[21]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫(yī)學會肝病學分

會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南(2012年版)[幾中華肝臟病雜

志，2013,21(3):177-183.DOI:

10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.03.006.

[22]KalbRobertaStroberB,WeinsteinG,etal.Methotrexateand

psoriasis:2009nationalpsoriasisfoundationconsensus

conference[J].JAmAcadDermatol,2009,60(5):824-837.DOI:

10.1016/j.jaad.2008.11.906.

[23]SaagKG,TengGG,PatkarNM,etal.Americancollegeof

rheumatology2008recommendationsfortheuseofnonbiologic

andbiologicdisease-modifyingantirheumaticdrugsinrheumatoid

arthritis[J].ArthritisRheum,2008,59(6):762-784.DOI:

10.1002/art.23721.

[24]Jimenez-PerezM,Gonzalez-GrandeR,Garcia-CortesM,etal.

Drug-inducedliverinjuryafterlivertransplantation[J].LiverTranspL

20