第一章前言1.1項(xiàng)目背景心腦血管患者越來越多，阿司匹林腸溶片對(duì)血栓有治療作用[參考文獻(xiàn)[]陳李平.阿司匹林腸溶片的體外質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[D].昆明醫(yī)科大學(xué),2019.]，對(duì)參考文獻(xiàn)[]陳李平.阿司匹林腸溶片的體外質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[D].昆明醫(yī)科大學(xué),2019.人民對(duì)阿司匹林腸溶片價(jià)格易接受，能夠?qū)π哪X血管患者有一定治療，深受消費(fèi)者歡迎。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全世界醫(yī)藥市場(chǎng)高達(dá)1.5億萬美元，市場(chǎng)前景非常樂觀。應(yīng)不斷發(fā)揮產(chǎn)品自身優(yōu)勢(shì)，滿足供求關(guān)系，改進(jìn)工藝，讓我國(guó)藥業(yè)搶占國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)。由于2020年版?中國(guó)藥典?里面沒有涉及阿司匹林腸溶片車間工藝流程，每個(gè)車間工藝的具體步驟。所以每種阿司匹林相關(guān)劑型車間流程都不相同，催化劑類型也不一樣，所以本次設(shè)計(jì)最主要選出一條合理的工藝流程路線。選用良好的檸檬酸催化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到更高的生產(chǎn)效率，選用其它良好的催化劑，對(duì)工藝流程中產(chǎn)生的母液進(jìn)行循環(huán)利用，不浪費(fèi)資源。?；磻?yīng)過程中使用儀器必須要干燥，酸洗離心和水洗離心所用的量影響阿司匹林腸溶片產(chǎn)品質(zhì)量。片劑是固體劑型主要類型，市場(chǎng)上大多數(shù)都是片劑，此次主要研究阿司匹林腸溶片車間工藝，對(duì)片劑的制備有一個(gè)新的認(rèn)識(shí)，熟悉工藝流程以及在工藝設(shè)計(jì)方面存在的一些問題，物料平衡、能量平衡、設(shè)備選型、工藝布置、車間工藝設(shè)計(jì)圖等等，對(duì)培養(yǎng)我們綜合能力有著重要意義。1.2市場(chǎng)前景近年來，各行各業(yè)在不斷地發(fā)展，藥業(yè)也在競(jìng)爭(zhēng)。如果藥企沒有創(chuàng)新就會(huì)被淘汰，所以我們要把握機(jī)會(huì)，把我們的藥業(yè)品牌做好，做大，做強(qiáng)。我們化學(xué)藥品技術(shù)越來越好，技術(shù)趨于成熟，對(duì)癌癥、腫瘤都有治療作用?，F(xiàn)在人民對(duì)于養(yǎng)生越來越注重，健康行業(yè)快速發(fā)展，特別多養(yǎng)生館崛地而起，所以人民對(duì)于藥品的需求量也在不斷地?cái)U(kuò)大。阿司匹林腸溶片對(duì)血栓有治療作用，對(duì)心腦血管患者有治療作用，中國(guó)心血管病患者達(dá)3億，人民對(duì)于阿司匹林腸溶片購(gòu)買力大，2020年全世界醫(yī)藥市場(chǎng)高達(dá)1.3億萬美元，2021年全世界醫(yī)藥市場(chǎng)高達(dá)1.4億萬美元市場(chǎng)，前景非常樂觀，到2022年市場(chǎng)規(guī)模突飛猛進(jìn)，未來十年人民對(duì)于阿司匹林腸溶片需求量大[[]嚴(yán)朝貴.我國(guó)阿司匹林市場(chǎng)分析及發(fā)展建議[J].上海醫(yī)藥,1999(02):9.[]嚴(yán)朝貴.我國(guó)阿司匹林市場(chǎng)分析及發(fā)展建議[J].上海醫(yī)藥,1999(02):9.因?yàn)橹袊?guó)藥企非常多，特別是廣東地區(qū)，所以藥企存在很大的競(jìng)爭(zhēng)壓力。有些藥企供不應(yīng)求，有些藥企供大于求，因此一些藥企加大對(duì)阿司匹林腸溶片大量生產(chǎn)，很多藥企規(guī)模發(fā)展迅速，成為阿司匹林腸溶片領(lǐng)頭羊。1.3市場(chǎng)情況阿司匹林腸溶片易受廣大消費(fèi)者歡迎，現(xiàn)在為每公斤24元，從2007年起，國(guó)家對(duì)于阿司匹林原料藥出口稅降低，降到5%，但是阿司匹林片出口到外國(guó)有很大提升空間[[]李大升.心理干預(yù)結(jié)合氯吡格雷、阿司匹林腸溶片治療冠心病心絞痛的療效[J].心理月刊,2021,16(06):46-47.[]李大升.心理干預(yù)結(jié)合氯吡格雷、阿司匹林腸溶片治療冠心病心絞痛的療效[J].心理月刊,2021,16(06):46-47.我國(guó)阿司匹林腸溶片大量出口到歐美等國(guó)家，阿司匹林腸溶片的市場(chǎng)主要其中在中國(guó)、歐美等國(guó)家，阿司匹林腸溶片占全球總量2/3,有特別大的潛力。中國(guó)人口14億，中國(guó)是全球最大的市場(chǎng)，每年消費(fèi)量達(dá)到數(shù)萬頓，所以要加大生產(chǎn)量，要滿足需求[[]全紅.阿司匹林腸溶片工藝改進(jìn)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004(03):66-67.[]全紅.阿司匹林腸溶片工藝改進(jìn)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004(03):66-67.第二章片劑2.1片劑介紹2.1.1片劑的特點(diǎn)阿司匹林腸溶片片劑優(yōu)點(diǎn):(1)阿司匹林腸溶片劑量準(zhǔn)確，片劑的劑量和含量符合基本規(guī)定,片劑含量差異性小。(2)片劑質(zhì)量非常穩(wěn)定，片劑運(yùn)輸存放過程中不容易出現(xiàn)破損和變形情況。(3)體積小，服用方便，攜帶便利。(4)為了便于識(shí)別，可以在片劑上標(biāo)記，將片劑染上顏色，更加有利于識(shí)別。(5)阿司匹林腸溶片成本低廉，可以自動(dòng)化機(jī)器大量生產(chǎn)，包裝成本價(jià)格低廉。片劑缺點(diǎn):小孩以及昏迷病患不易吞服，在制備過程中存放不當(dāng)時(shí)會(huì)發(fā)生變質(zhì)，導(dǎo)致在胃腸道內(nèi)不容易崩解，有著揮發(fā)性成分片劑貯存很久的藥品會(huì)發(fā)生變質(zhì)。2.1.2片劑的分類(1)壓制片：通過壓制成且沒有特殊包衣。(2)糖衣片：外面包糖衣。(3)薄膜衣片：片劑表面覆著一層胃溶性物質(zhì)。(4)腸溶衣：片包腸衣。(5)緩控釋片：經(jīng)過口服給藥身上機(jī)體內(nèi)的釋藥速度不斷影響給藥系統(tǒng)。(6)泡騰片：將碳酸氫鈉制成可供內(nèi)服外用的片劑。2.1.3片劑的質(zhì)量檢查(1)外觀:阿司匹林腸溶片表面色澤均勻，無異物，規(guī)定有效期保持不變。(2)重量差異:片劑的片重差別應(yīng)符合中國(guó)藥典一定限度[[][]ZhaoJing,FanYihong,YeWu,FengWen,HuYue,CaiLijun,LuBin.TheProtectiveEffectofTeprenoneonAspirin-RelatedGastricMucosalInjuries.[J].Gastroenterologyresearchandpractice,2019,2019:(3)崩解度:口服片劑的崩解度符合要求。(4)溶出度：用來檢驗(yàn)普通片劑是溶出度。(5)釋放度：用來檢驗(yàn)緩控釋制劑[[]曹云.服用阿司匹林腸溶片，這些問題你知道嗎[J].祝您健康,2019(10):26-27.]是釋放度。[]曹云.服用阿司匹林腸溶片，這些問題你知道嗎[J].祝您健康,2019(10):26-27.第三章生產(chǎn)工藝3.1阿司匹林腸溶片的制法配料比水楊酸：醋酸酐：檸檬酸=3:6:1使用間歇式方式，阿司匹林腸溶片原始原料放入?；獌?nèi)，反應(yīng)30分鐘左右，反應(yīng)釜內(nèi)溫度81℃，打開攪拌器，擰開冷凝器使反應(yīng)放熱，反應(yīng)物料處于液態(tài)，控制好反應(yīng)溫度，使其完全反應(yīng)，如溫度過低，發(fā)生副反應(yīng)作用，使阿司匹林腸溶片質(zhì)量不合格。經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)時(shí)水楊酸含量≤0.02%，可以停止反應(yīng)。冷凝設(shè)備關(guān)上，冷水放入到室溫，讓潔凈釜容器結(jié)晶，然后用離心機(jī)設(shè)備濾過，得到粗的水楊酸，同時(shí)也收集母液循環(huán)利用。把粗的水楊酸放入結(jié)晶釜容器，打開攪拌器，結(jié)晶過濾、干燥、過篩[[]楊潔.三七通舒膠囊聯(lián)合阿司匹林腸溶片對(duì)老年糖尿病足（0級(jí)）患者血栓彈力圖的影響[D].山東中醫(yī)藥大學(xué),2017.]得到阿司匹林，廢液處理回收，進(jìn)行制粒、壓片、腸溶包衣、進(jìn)行包裝，得到阿司匹林腸溶片。[]楊潔.三七通舒膠囊聯(lián)合阿司匹林腸溶片對(duì)老年糖尿病足（0級(jí)）患者血栓彈力圖的影響[D].山東中醫(yī)藥大學(xué),2017.3.2阿司匹林腸溶片工藝流程母液回收利用水楊酸酸酐——?；嵯措x心——水洗離心——?dú)饬鞲稍铩L(fēng)分離——阿司匹林——粉碎——篩分——制?！稍铩獕浩c溶包衣——包裝——成品3.3生產(chǎn)工藝阿司匹林腸溶片可選用催化劑濃硫酸進(jìn)行酰化一系列化學(xué)反應(yīng)[[]周升輝,亢守亭.不同催化劑對(duì)阿司匹林的合成影響[J].山東化工,2021,50(05):37-38.]，濃硫酸腐蝕危害性大，對(duì)設(shè)備有著不良影響，對(duì)周圍環(huán)境影響也有一定破壞作用，還會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，提純難度系數(shù)大?？蛇x擇用其他好的催化劑替代濃硫酸[[]任申勇,郭巧霞,申寶劍.阿司匹林合成實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)條件的影響研究[J].廣東化工,2020,47(11):4-5.]，但制備過程不是很簡(jiǎn)單，系數(shù)難度大，常常使用專用設(shè)備機(jī)器來提純，因此本設(shè)計(jì)尋找一種良好的催化劑。本設(shè)計(jì)使用?；瘜W(xué)反應(yīng)來生產(chǎn)阿司匹林腸溶片，以水楊酸為最初物料，經(jīng)過?；襟E、干燥、粗制做、精制[]周升輝,亢守亭.不同催化劑對(duì)阿司匹林的合成影響[J].山東化工,2021,50(05):37-38.[]任申勇,郭巧霞,申寶劍.阿司匹林合成實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)條件的影響研究[J].廣東化工,2020,47(11):4-5.3.4設(shè)計(jì)原則阿司匹林腸溶片是根據(jù)通過大量的查找資料，中國(guó)藥典所進(jìn)行工藝車間設(shè)計(jì),根據(jù)車間工藝布局是否規(guī)范，是否合理，藥品衛(wèi)生安全符合基本要求。車間根據(jù)地理位置合理布局，車間設(shè)備選型應(yīng)考慮設(shè)備價(jià)格、耐用性、安全可靠性[[]李俊.阿司匹林衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D].中國(guó)海洋大學(xué),2015.]、快速高效，[]李俊.阿司匹林衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D].中國(guó)海洋大學(xué),2015.3.5工藝流程簡(jiǎn)述工藝流程是以保證藥品質(zhì)量安全可靠，對(duì)藥品藥效、功能主治要求很高，特別是對(duì)藥品處理方式。工藝流程影響藥品質(zhì)量的好壞，藥廠經(jīng)濟(jì)利益。工藝流程要根據(jù)藥品質(zhì)量、藥物的本身性質(zhì)、企業(yè)生產(chǎn)成本等因素決定。比如粉末直接壓片效率非常高，不僅工藝操作簡(jiǎn)單，而且工序沒有那么多，大大減少人力物力。3.6工藝過程說明3.6.1醋化崗位第一次:以車間醋酐含量多少來仔細(xì)算出水楊酸放入料量，然后稱重，把總投放料量的3/4水楊酸放進(jìn)醋化器，把醋酐一次性加入罐內(nèi)，水蒸氣加熱1個(gè)小時(shí),罐內(nèi)溫度為83℃，罐內(nèi)結(jié)出晶體，保溫1個(gè)小時(shí)后，逐漸慢慢溫度降至55℃。第二次:車間設(shè)計(jì)罐內(nèi)溫度為55℃，殘余的1/3水楊酸逐漸放入醋化罐，手的溫度大概為81℃,溫度持續(xù)保持1小時(shí),取樣測(cè)試，游離的水楊酸含量≤0.15%，直到終點(diǎn)，檢測(cè)報(bào)告合格[[]李俊.阿司匹林衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D].中國(guó)海洋大學(xué),2015.[]李俊.阿司匹林衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D].中國(guó)海洋大學(xué),2015.3.6.2酸洗離心洗滌900Kg用冰塊凍過醋酸經(jīng)過濾過的阿司匹林在滲濾器內(nèi)洗1次，放入料斗經(jīng)過真空滲透水楊酸，經(jīng)過離心機(jī)分離，均勻迅速甩15分鐘,這樣子可以分開母液，快速運(yùn)轉(zhuǎn)離讓心機(jī)可以把水楊酸放進(jìn)水洗料斗，應(yīng)符合規(guī)定：含酸含量≤2.4%，水含酸量≤13%。3.6.3水洗離心洗滌料斗物料放入離心機(jī)，含量為0.2%磷酸的水洗干凈，再用10升水洗，全速甩25分鐘，把物料放入干燥料斗，檢查氯化物是否合格。3.6.4干燥崗位料斗沒有干燥過的乙酰水楊酸放進(jìn)儲(chǔ)藏庫(kù)，把一批物料經(jīng)過流化床干燥器，車間設(shè)計(jì)使進(jìn)風(fēng)壓控制范圍小于800Mpa，入口溫度在80℃,去除水分，旋風(fēng)分離器去除生產(chǎn)過程中生成渣子粉子，車間物料要經(jīng)過沸騰流化床設(shè)備，通冷風(fēng)，要篩分方式去除渣子，成品進(jìn)入干燥庫(kù)，檢驗(yàn)成功包裝出售。3.6.5粉碎粉碎是固體物料經(jīng)過一系列粉碎的操作過程。粉碎需要依靠壓縮力，摩擦力和剪切力等等。生產(chǎn)藥品階段均需要粉碎，原輔料都需要粉碎操作，使得藥品物料粒度能夠滿足片劑生產(chǎn)的需求。粉碎不僅減小藥物粒子直徑，而且增大藥物比表面積，對(duì)于片劑質(zhì)量有著非常重要的意義。3.6.6篩分篩分是車間片劑設(shè)計(jì)不可少的一個(gè)階段[[]馬英杰.復(fù)方尼莫地平—阿司匹林腸溶片的研究[D].沈陽藥科大學(xué),2009.]，可以把粒度不同的混合物分離過程。篩分法操作十分簡(jiǎn)單，篩分的目的是為了獲得藥物均勻度[]馬英杰.復(fù)方尼莫地平—阿司匹林腸溶片的研究[D].沈陽藥科大學(xué),2009.3.6.7制粒制粒是生產(chǎn)阿司匹林腸溶片劑生產(chǎn)中最主要的流程。壓片使原輔料混合均勻后制成顆粒，目的保證阿司匹林腸溶片組分之間處混合均勻，有良好的流動(dòng)性，保證片劑的重量差異符合生產(chǎn)質(zhì)量要求。3.6.8干燥干燥利用熱能把設(shè)計(jì)車間物料中的水分汽化，利用真空設(shè)備帶走汽化過程中產(chǎn)生的水分得到干燥產(chǎn)品，經(jīng)過干燥去除的濕分是水分。3.6.9壓片在車間工藝片劑干燥時(shí)的顆粒需要加入一些崩解劑、潤(rùn)濕劑[[]王桂玲,王超,王煦,趙幗英,馮雪芝,胡新,徐萍.阿司匹林片劑制備實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革[J].實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理,2017,34(01):187-190.]等進(jìn)行壓片，用V型設(shè)備進(jìn)行壓片，高效快速生產(chǎn)。壓片是物料和一定適宜輔料做成片狀類型的操作過程，壓片很重要，可以影響片劑的質(zhì)量[[]冼遠(yuǎn)芳,侯瑞珍.乳化劑對(duì)阿司匹林微球制備的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007(03):324-327.][]王桂玲,王超,王煦,趙幗英,馮雪芝,胡新,徐萍.阿司匹林片劑制備實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革[J].實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理,2017,34(01):187-190.[]冼遠(yuǎn)芳,侯瑞珍.乳化劑對(duì)阿司匹林微球制備的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007(03):324-327.第四章物料衡算4.1計(jì)算依據(jù)年生產(chǎn)量：9億片0.3g/片年工作時(shí)間:300天日產(chǎn)量為900kg總收率：98.1%車間工藝設(shè)計(jì)以生產(chǎn)裝備為每年300天計(jì)算，每一天工作8小時(shí)，間歇式生產(chǎn)，每批物料的生產(chǎn)時(shí)間周期為兩小時(shí)，每天生產(chǎn)4批阿司匹林腸溶片產(chǎn)品。每批理論生產(chǎn)阿司匹林腸溶片的量：9億×0.3g÷300÷4=225kg/批阿司匹林腸溶片的總收率為98.1%實(shí)際值：225÷98.1%=229.35kg/批物料計(jì)算以日產(chǎn)量為基準(zhǔn)。4.2溶解罐物料衡算參考恒河制藥廠和新華制藥廠[[][]趙雯.阿司匹林復(fù)方雙層片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相容性、制備工藝和穩(wěn)定性研究[D].貴州大學(xué),2017.回收品：母液=1：1.7（粉子、渣子、尾料）：母液=1:2.5根據(jù)放入回收品、渣子、粉子為固定的：回收品=80Kg粉子+渣子=2.5Kg+15.5Kg=18Kg所以計(jì)算母液量為：80×1.7+18×2.5=181Kg綜上所述：進(jìn)料①：粉子=2.5Kg渣子15.5Kg回收品=80Kg進(jìn)料②：母液量=181Kg出料③：2.5+15.5+181=199kg4.3?；磻?yīng)物料衡算物料衡算要根據(jù)恒河制藥廠為計(jì)算[[]劉晴晴.冠心病阿司匹林抵抗臨床危險(xiǎn)因素及中醫(yī)證素分布研究[D].南京中醫(yī)藥大學(xué),2017.]，[]劉晴晴.冠心病阿司匹林抵抗臨床危險(xiǎn)因素及中醫(yī)證素分布研究[D].南京中醫(yī)藥大學(xué),2017.產(chǎn)品收率=產(chǎn)品÷（水楊酸×1.3043）=0.981水楊酸投料量=900Kg÷(0.981×1.3043)=703.38Kg阿司匹林腸溶片生產(chǎn)設(shè)計(jì)的以往經(jīng)驗(yàn)得出:水楊酸投料量=（醋酐×含量）÷0.820~0.836=703.38Kg運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)常數(shù)0.830，醋酸的含量為98%。投入醋酐量=703.38×0.830÷0.98=595.71Kg同時(shí)醋酐中醋酸含量2%，HAC的質(zhì)量=595.71×2%=11.91kg根據(jù)總投量：母液量=6.8：1總投量=水楊酸+醋酐=703.38+595.71=1299.09kg因此投入反應(yīng)罐母液量1299.09÷6.8=191.04kg綜上所述：進(jìn)料①：水楊酸=703.38Kg醋酸=595.71Kg進(jìn)料②：溶解罐的出料量③=199Kg+反應(yīng)罐的母液量=191.04Kg出料③：703.38+595.71+199+191.04=1689.13Kg4.4滲濾槽的物料衡算滲濾掉的母液量=199+191.04=390.04Kg根據(jù)滲濾掉的母液百分比99.3%（參考數(shù)值）則滲濾結(jié)束后剩余的母液量=390.04÷99.3%=392.78Kg設(shè)備老化一般損耗率為1.42%損耗量=進(jìn)料總量×1.42%=1689.13×1.42%=23.98Kg所以得到粗品阿司匹林=1689.13-390.04-392.78-23.98=882.33Kg綜合計(jì)算：進(jìn)料①：完全來自反應(yīng)罐的出料③=1689.13Kg出料②：粗品阿司匹林=882.33Kg滲濾結(jié)束后剩余的母液量=392.78Kg出料③：滲濾掉的母液量=390.04Kg表4-1?；磻?yīng)前的物料衡算物料名稱水楊酸酸酐粉子渣子母液總量重量Kg703.38595.712.515.5390.041689.13表4-2?；磻?yīng)后的物料衡算物料名稱粗品阿司匹林母液損耗總量重量Kg882.33392.7823.981689.134.5酸洗離心機(jī)的物料衡算本設(shè)計(jì)采用的醋酸濃度為98.5%[[]曹立群,楊愛華,熊峻,肖玥,謝顯珍,佘金明.阿司匹林腸溶片包衣處方工藝研究[J].北方藥學(xué),2014,11(11):83.[]曹立群,楊愛華,熊峻,肖玥,謝顯珍,佘金明.阿司匹林腸溶片包衣處方工藝研究[J].北方藥學(xué),2014,11(11):83.根據(jù)參考公式：醋酸量÷（阿司匹林量+母液量）=1：9.17投入醋酸量=（882.33+392.78）÷9.17=139.05kg根據(jù)酸洗離心機(jī)能力的經(jīng)驗(yàn)離心率為34.88%所以離心出來的母液=總投料量×34.88%=（139.05+882.33+392.78）×34.88%=493.26Kg損耗率一般為3.1%~3.3%，本次設(shè)計(jì)取3.2%損耗=總投料量×3.2%=（139.05+882.33+392.78）×3.2%=45.25Kg濕品阿司匹林=總投料量-離心出來的母液-損耗=（139.05+882.33+392.78）-493.26-45.25=875.65kg綜合計(jì)算，得：進(jìn)料①：滲濾罐的出料②粗阿司匹林=882.33Kg，剩余的母液量=392.78Kg進(jìn)料②:醋酸=139.05kg出料③:濕品阿司匹林=875.65kg出料4：離心出來的母液=493.26Kg表4-3酸洗離心的物料衡算物料名稱醋酸母液濕阿司匹林損耗重量Kg139.05493.26875.6545.254.6水洗離心機(jī)的物料衡算依據(jù)濕的含醋酸量和濕的阿司匹林的純度，放入洗滌水：阿司匹林=1：3.77（參考數(shù)據(jù)）洗滌水量=濕品阿司匹林÷3.77=875.65÷3.77=232.26kg根據(jù)離心機(jī)的脫水能力，經(jīng)驗(yàn)值為20.1%脫水量=總投料量×20.1%=（232.26+875.65）×20.1%=222.69kg使得濕品中含水量≤3%，本次車間設(shè)計(jì)用3%來計(jì)算。洗滌過程消耗為0.65%~0.70%，本次設(shè)計(jì)取為：0.68%損耗量=（232.26+875.65）×0.68%=7.50kg濕阿司匹林=總放料量-損耗-洗脫水量=232.26+875.65-7.50-222.69=877.72kg綜合計(jì)算，得：進(jìn)料①：濕品阿司匹林=877.72kg進(jìn)料②：洗滌水量=232.26kg出料③：濕品阿司匹林=877.72kg出料4：脫水量=222.69kg表4-4水洗離心的物料衡算物料名稱洗滌水量脫水量濕品阿司匹林損耗重量Kg232.26222.69877.727.54.7氣流干燥的物料衡算根據(jù)物料計(jì)算，干燥物料總重：877.72kg含水量3%，即877.72×3%=26.33kg即干燥失重=26.33kg根據(jù)流化床的排空裝置和儀器自身造成損耗一般為：0.150%~0.171%本次取設(shè)計(jì)0.15%損耗量=877.72×0.15%=1.32kg沉降器和收集器得到粉子+渣子質(zhì)量=18kg,總的產(chǎn)率為98.1%成品量=（877.72-26.33-1.32-18）×98.1%=832.07kg綜合計(jì)算，得：進(jìn)料①：水洗離心機(jī)機(jī)器濕的阿司匹林=877.72kg出料②：得到成品=832.07kg表4-5干燥的物料衡算物料名稱濕品阿司匹林干燥失重?fù)p耗成品重量Kg877.7226.331.32832.074.8物料衡算的基礎(chǔ)根據(jù)物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律規(guī)律公式可得：ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4式中:ΣG1－輸入物料量總和;ΣG2－輸出物料量總和;ΣG3－物料損失量總和;ΣEG一物料積累量總和。當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)集聚量為0時(shí)，等式可以寫為:ΣG1=ΣG2+ΣG34.8.1物料衡算的基礎(chǔ)(1)間歇式方式操作,常常采用一批原料進(jìn)行計(jì)算;而連續(xù)式操作，根據(jù)單位時(shí)間內(nèi)原料量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。

4.8.2批生產(chǎn)量的計(jì)算生產(chǎn)批量=年生產(chǎn)總量/(年生產(chǎn)工作時(shí)間×班次)。日產(chǎn)量=9億片/300天=300萬片批生產(chǎn)量=300萬片/1班=300萬片4.8.3原輔料的物料計(jì)算主藥的計(jì)算[[][]陳亞,陳清,張瓊.不同廠家阿司匹林腸溶片質(zhì)量考察[J].中國(guó)藥業(yè),2017,26(23):19-2附錄1生產(chǎn)工藝圖附錄2：儀器流程簡(jiǎn)圖附錄3生產(chǎn)車間布局圖表4-6阿司匹林處方物料處方用量（g/片）質(zhì)量百分?jǐn)?shù)（％）總利用率（％）批用量（kg）阿司匹林0.399.598.0922.98枸櫞酸0.0199.598.030.77淀粉0.03499.598.0104.60滑石粉0.0067599.598.020.77批用量是根據(jù)公式:批用量=處方量×每批生產(chǎn)片數(shù)÷（質(zhì)量分?jǐn)?shù)×總利用率）具體計(jì)算過程:①阿司匹林的批用量=0.3×3000000÷(0.995×0.98×1000)=922.98kg②枸櫞酸的批用量=0.01×3000000÷(0.995×0.98×1000)=30.77kg③淀粉的批用量=0.034×3000000÷(0.995×0.98×1000)=104.60kg④滑石粉的批用=0.00675×3000000÷(0.995×0.98×1000)=20.77kg:表4-7實(shí)際投料量計(jì)算阿司匹林的實(shí)際投料量的計(jì)算原料阿司匹林枸櫞酸淀粉滑石粉實(shí)際批投料量（kg）922.9830.77104.6020.77年實(shí)際批投料量（t）276.899.2331.386.23年實(shí)際投料量=實(shí)際批投料量×班次具體計(jì)算過程:①阿司匹林的年實(shí)際投料量=922.98×1×300÷1000=276.89t②枸櫞酸的年實(shí)際投料量=30.77×1×300÷1000=9.23t③淀粉的年實(shí)際投料量=104.60×1×300÷1000=31.38t④滑石粉的年實(shí)際投料量=20.77×1×300÷1000=6.23t第五章能量衡算5.1反應(yīng)罐能量衡算反應(yīng)罐能量衡算公式:Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1:SA與醋酐帶入設(shè)備的熱量KJt1:SA與醋酐帶入設(shè)備的溫度℃，t1=20℃Q2:加熱劑水蒸氣轉(zhuǎn)給物料的熱量KJt2:水蒸氣的進(jìn)入溫度℃，t2=142.9℃Q3:過程反應(yīng)熱KJt3:最終反應(yīng)罐溫度℃，t3=80℃Q4:生成ASP與醋酐帶走的熱量KJt4：物料流出的溫度℃，t4=80℃Q5:經(jīng)過加熱水蒸氣帶走的熱量KJt5:經(jīng)過加熱水蒸氣流出時(shí)的溫度℃，t5=80℃Q6:設(shè)備向環(huán)境散失的熱量KJ表5-8比熱容（KJ/Kg℃）物料名稱乙酸醋酐阿司匹林水楊酸20℃1.351.991.7180℃1.412.012.262.07表5-9基團(tuán)結(jié)構(gòu)摩爾比熱容（KJ/Kg℃）基團(tuán)C6H5--COOH-O--CO-OH-CH320℃116.3677.7829.6243.3441.9041.3680℃131.0690.8430.6845.3863.6846.40ASP的比熱容=[（C6H5-）+（-COOH）+（-O-）+（-CO）+（-CH3）]÷180.2=（131.06+90.84+30.68+45.38+46.40）÷180.2=1.91KJ/Kg℃AS的比熱容=[（C6H5-）+（-COOH）+（-OH）]÷138.1=(131.06+90.84+63.68)÷138.1=2.06KJ/Kg℃5.2能量計(jì)算Q1和Q4利用公式Q=ΣmctKJm:輸入設(shè)備的物料質(zhì)量Kgc:物料的平均比熱容KJ/Kg℃t:物料的溫度℃代入得：Q1=[703.38Kg×1.71KJ/Kg℃+595.71Kg×1.99KJ/Kg℃]×20℃=47764.85KJQ4=[900Kg×2.26KJ/Kg℃+139.05×1.41KJ/Kg℃]×80℃=178404.84KJQ2和Q5利用公式Q=ΣmctKJm:水的重量Kgc:水蒸氣比熱容KJ/Kg℃t:溫度℃代入得：Q2=1000×1689.13Kg÷300天×4.2KJ/Kg℃×142.9℃=3379273.48KJQ5=1689.13Kg×1000÷300天×4.2KJ/Kg℃×80℃=1891825.6KJQ3=27.2KJ/mol×180.1g/mol×1000=3264000KJ由Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6即Q6=Q1+Q2+Q3-Q4-Q5=47764.85KJ+3379273.48KJ+3264000KJ-178404.84KJ-1891825.6KJ=4620807.89KJ第六章設(shè)備選型6.1醋化反應(yīng)釜6.1.1反應(yīng)釜體積的計(jì)算V1=V2(T+t)V1:反應(yīng)容器的體積，m3V2:每小時(shí)所需要處理的物料體積，m3T:達(dá)到所設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化率的反應(yīng)時(shí)間，ht:操作時(shí)間，h求出=4.02每小時(shí)處理的體積為43.80÷4020=0.01m3反應(yīng)時(shí)間為6h,每批料時(shí)間為1h。決定反應(yīng)容器的總體積V3，還考慮其裝料系數(shù)V3=日處理量為1689.13Kg,則每小時(shí)處理量為1689.13÷24=70.38Kg混合物密度由下面公式求得：水楊酸密度=1.44，酸酐密度=1.08，醋酸密度=1.05。x1水楊酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，x2酸酐的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，x3醋酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。=Ρ=1.44每小時(shí)處理的體積：70.38÷1440=0.049m3反應(yīng)時(shí)間為6h,每批料操作時(shí)間1hV1=0.049×(6+1)=0.34m3V3=0.34÷0.8=0.43m36.1.2反應(yīng)釜的筒體直徑D及高度H==0.54m根據(jù)計(jì)算得出簡(jiǎn)體直徑為D=600mm,根據(jù)參考數(shù)值得出DN=600mm時(shí)橢圓直邊高度為h1=150mm,曲面高度為h2=25mm,封頭容積v=0.0352m3表面積F=0.436m26.1.3筒體的材料和壁厚筒體所用設(shè)備為Q235-A，比較經(jīng)濟(jì)實(shí)用。筒體設(shè)備內(nèi)壓力P=0.4MPa,車間設(shè)計(jì)溫度應(yīng)達(dá)到150℃,依據(jù)壓力強(qiáng)度計(jì)算得出壁厚為6mm,簡(jiǎn)體一般受到外壓，按照設(shè)計(jì)外壓力P=0.45Mpa,筒體壁厚一定要大于內(nèi)壓的筒體壁厚，滿足內(nèi)壓設(shè)計(jì)要求。簡(jiǎn)體的許用外壓為［p]=82/169=0.49>P=0.45Mpa因?yàn)椋踦]>p，滿足要求，選用筒體t＝10mm。6.1.4水壓試驗(yàn)及其強(qiáng)度校核筒體水壓試驗(yàn)壓力由p1=p+0.1=0.43MPa，P1=1.25p=0.4125MPa，取p1=0.45MPa。根據(jù)試驗(yàn)夾套水壓為p1=p+0.1=0.43MPa（參考數(shù)據(jù)），P1=1.25，p=0.55MPa，取試驗(yàn)夾套水壓p3=0.55MPa。內(nèi)筒水壓試驗(yàn)時(shí)壁內(nèi)應(yīng)力MPaMPa夾套水壓試驗(yàn)時(shí)壁厚內(nèi)應(yīng)力MPaMPa因?yàn)镼235-A在常溫時(shí)的強(qiáng)度為=235MPa，計(jì)算0.9=211.5MPa水壓試驗(yàn)時(shí)內(nèi)筒應(yīng)力小于0.90，滿足生產(chǎn)要求，水壓試驗(yàn)非常安全。夾套水壓和釜體都受到外壓力，試驗(yàn)夾套壓力應(yīng)為Pn=0.55MPa。6.2酸洗離心機(jī)根據(jù)物料計(jì)算結(jié)果得出，得到經(jīng)過酸洗物料質(zhì)量為882.33Kg，每天生產(chǎn)時(shí)間為24小時(shí)，車間生產(chǎn)周期每車為1小時(shí)。選擇SS-1000三足式離心機(jī)型號(hào)，車間每車裝50Kg,則設(shè)備臺(tái)數(shù)為：N=882.33÷[50×(24÷1)]=0.74(臺(tái)）因此選擇用1臺(tái)型號(hào)為SS-1000三足式離心機(jī)來生產(chǎn)。圖6-1酸洗離心機(jī)6.3水洗離心機(jī)根據(jù)物料計(jì)算結(jié)果得出，經(jīng)過水洗物料質(zhì)量為875.65Kg，每天生產(chǎn)時(shí)間為24小時(shí)，每車生產(chǎn)周期為1小時(shí)。選擇型號(hào)為SS-1000型三足式離心機(jī)，每輛車裝50Kg,則需要設(shè)備臺(tái)數(shù)為：N=875.65÷[50×(24÷1)]=0.72(臺(tái)）因此選擇用1臺(tái)三足式離心機(jī)來生產(chǎn)。圖6-2水洗離心機(jī)6.4振動(dòng)流化床干燥器根據(jù)物料計(jì)算結(jié)果得出，干燥得到物料質(zhì)量為877.72Kg。選擇用振動(dòng)式流化床干燥設(shè)備，設(shè)備生產(chǎn)能力100Kg/h，每天生產(chǎn)時(shí)間為24小時(shí)，儀器臺(tái)數(shù)為：N=877.72÷(100x24)=0.37(臺(tái)）因此選擇用1臺(tái)振動(dòng)式流化床干燥設(shè)備來生產(chǎn)。圖6-3振動(dòng)式流化床干燥器6.5母液蒸餾罐根據(jù)物料計(jì)算結(jié)果得出，進(jìn)入母液量一次1050Kg,比重為1.05左右。則母液體積=1050÷1.05=1000L.因此選擇用1臺(tái)母液蒸餾罐設(shè)備，設(shè)備體積為1500L計(jì)劃生產(chǎn)，并為將來建設(shè)留有空閑地方。圖6-4母液蒸餾罐6.6循環(huán)母液反應(yīng)罐根據(jù)物料計(jì)算結(jié)果得出，反應(yīng)循環(huán)母液質(zhì)量為881.33Kg,大概比重為1.05,因此反應(yīng)循環(huán)母液體積為881.33/1.05=839.36L,因此選擇用1臺(tái)循環(huán)母液反應(yīng)罐體積為1000L來生產(chǎn)，并為以后的建設(shè)留有空余地方。圖6-5循環(huán)母液反應(yīng)罐6.7萬能粉碎機(jī)根據(jù)物料衡算結(jié)果，按照每班每批能計(jì)算出每小時(shí)至少處理原輔料約為900kg，可選用一臺(tái)型號(hào)為40B的高效萬能粉碎機(jī)組，儀器設(shè)備生產(chǎn)能力為60-1000kg/h,因此設(shè)備臺(tái)數(shù)為：900÷1000=0.9臺(tái)，能達(dá)滿足基本生產(chǎn)要求。(材質(zhì)為不銹鋼)1臺(tái)圖6-6高效萬能粉碎機(jī)6.8振蕩篩根據(jù)生產(chǎn)的需要，篩分目的就是使得顆粒大小均勻，選擇用1臺(tái)型號(hào)為ZS-350振動(dòng)篩設(shè)備，儀器設(shè)備生產(chǎn)能力為150-900kg/h，因此設(shè)備臺(tái)數(shù)為：900÷900=1臺(tái)，能達(dá)滿足基本生產(chǎn)要求。(材質(zhì)為不銹鋼)1臺(tái)圖6-7振蕩篩6.9沸騰制粒機(jī)沸騰干燥機(jī)是混合、制粒、干燥一起在一個(gè)密封容器中進(jìn)行，高效快速運(yùn)作，防止粉塵飛揚(yáng)。選擇用一臺(tái)型號(hào)為FL-30，儀器設(shè)備生產(chǎn)能力為30~300kg/h,因此設(shè)備臺(tái)數(shù)為：900÷300=3臺(tái)，能達(dá)滿足基本生產(chǎn)要求。(材質(zhì)為不銹鋼)3臺(tái)圖6-8沸騰干燥機(jī)6.10快速制粒機(jī)設(shè)備制粒機(jī)方便清潔，而且不粘連以及沒有摩擦。選用篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)可以提高生產(chǎn)效率，能夠快速生產(chǎn)，滿足需求。因此選用型號(hào)為FZ-150，儀器設(shè)備生產(chǎn)能力100-700kg/h，因此設(shè)備臺(tái)數(shù)為：900÷700=1.2臺(tái)，能達(dá)滿足基本生產(chǎn)要求。(材質(zhì)為不銹鋼)2臺(tái)圖6-9快速整粒機(jī)主要設(shè)備一覽表序號(hào)型號(hào)名稱型號(hào)規(guī)格外形尺寸/mm單機(jī)重量/kg電容量/kw數(shù)量生產(chǎn)量1醋化反應(yīng)釜RC-300800×600×1000250kg3130~900kg/h2酸洗離心機(jī)SS-1000800×500×1000150kg2130~300kg/h3水洗離心機(jī)SS660600×400×1000300kg11100~300kg/h4振動(dòng)流化床干燥器ZLG600×400×1000300kg0.9150~300kg/h5母液蒸餾罐JJPE600×400×1000300kg5130~800kg/h6循環(huán)母液反應(yīng)罐JJPE600×400×1000600kg4160~300kg/h7萬能粉碎機(jī)40B450×450×1000320kg5.5160~900kg/h8振蕩篩ZS-3501100×1100×1200100kg0.81150~900kg/h9沸騰制粒機(jī)FL-301000×550×2000500kg11130~300kg/h10快速制粒機(jī)FZ-1501000×550×2000300kg1.51100~700kg/h第七章車間布置7.1車間布置原則為了生產(chǎn)質(zhì)量好的阿司匹林腸溶片，要有滿足車間生產(chǎn)的設(shè)備儀器和專業(yè)人工操作，以及合理的生產(chǎn)車間的布局，根據(jù)GMP的相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)阿司匹林腸溶片的理想車間條件:①車間設(shè)計(jì)有干凈度要求，能否除掉粉塵污染。②車間合理安排布置，人物流之間分離，阻止藥物原料與產(chǎn)品之間的感染。③把生產(chǎn)設(shè)備布局成一個(gè)整體，去掉那些老式的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯藏方法。④能適應(yīng)車間任何規(guī)模的生產(chǎn)。⑤車間方便洗滌、檢驗(yàn)設(shè)備合格性，減少儲(chǔ)存時(shí)間。⑥保證車間擴(kuò)大產(chǎn)地沒有停產(chǎn)。7.2車間布置設(shè)計(jì)的因素對(duì)車間布置進(jìn)行設(shè)計(jì)，考慮的因素：(1)車間與其它車間要安排合理，生活設(shè)施在平面圖的位置安排方便。(2)車間要滿足生產(chǎn)工藝要求。(3)合理利用本設(shè)計(jì)車間的位置面積。(4)車間內(nèi)應(yīng)采取衛(wèi)生安全及防腐蝕，保護(hù)人身安全。(5)人物流通道應(yīng)該獨(dú)立設(shè)置，避免人物流交叉。(6)廠址所選地理位置應(yīng)考慮當(dāng)?shù)厮牡刭|(zhì)情況。7.3車間區(qū)域布置和環(huán)境設(shè)計(jì)等級(jí)的確定本車間設(shè)計(jì)為乙類廠房，阿司匹林腸溶片設(shè)備車間布置為:粗品制做階段和精品制做階段有離心機(jī)設(shè)備，機(jī)器在不斷運(yùn)轉(zhuǎn)，設(shè)備會(huì)產(chǎn)生震動(dòng)，應(yīng)該放在最底層，不能墻解除;醋酸酐燃點(diǎn)很低，所以防爆系數(shù)要求高，因此放在底層邊;大型儀器設(shè)備如:?；?、結(jié)晶釜、反應(yīng)罐,擺放位置不影響開關(guān)門窗，