藥企cmc管理制度一、總則（一）目的本制度旨在規(guī)范公司藥品研發(fā)生產(chǎn)過程中的化學、制造與控制（CMC）相關活動，確保藥品質量的一致性、穩(wěn)定性和安全性，保證藥品研發(fā)、生產(chǎn)符合相關法規(guī)要求，提高公司在藥品CMC領域的管理水平和競爭力。（二）適用范圍本制度適用于公司所有藥品研發(fā)項目中涉及的CMC活動，包括原料藥及制劑的工藝開發(fā)、生產(chǎn)過程控制、質量控制、穩(wěn)定性研究等環(huán)節(jié)，以及相關物料供應商的管理。（三）基本原則1.合規(guī)性原則：嚴格遵守國家藥品監(jiān)督管理部門及其他相關法規(guī)、規(guī)范和指南的要求，確保公司的CMC活動合法合規(guī)。2.質量至上原則：始終將藥品質量放在首位，建立完善的質量保證體系，對CMC活動的各個環(huán)節(jié)進行嚴格質量控制。3.科學合理性原則：運用科學的方法和合理的流程進行CMC研究與生產(chǎn)，不斷優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質量。4.數(shù)據(jù)完整性原則：確保CMC活動中產(chǎn)生的各類數(shù)據(jù)真實、完整、準確、可追溯，數(shù)據(jù)的記錄、保存和使用應符合法規(guī)要求。二、職責分工（一）研發(fā)部門1.負責藥品CMC工藝的開發(fā)與優(yōu)化，制定詳細的工藝規(guī)程和操作規(guī)程。2.開展原料藥及制劑的質量研究，建立質量標準和檢驗方法。3.組織進行藥品的穩(wěn)定性研究，評估產(chǎn)品有效期和儲存條件。4.參與供應商的評估與選擇，提供物料質量標準和技術要求。（二）生產(chǎn)部門1.根據(jù)研發(fā)部門制定的工藝規(guī)程和操作規(guī)程，組織藥品的生產(chǎn)活動，確保生產(chǎn)過程符合要求。2.負責生產(chǎn)設備的維護、保養(yǎng)和清潔，保證設備正常運行。3.對生產(chǎn)過程中的物料、中間產(chǎn)品和成品進行管理，做好相關記錄。4.配合研發(fā)部門進行工藝驗證和持續(xù)工藝確認工作。（三）質量控制部門1.依據(jù)質量標準對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品進行檢驗，確保產(chǎn)品質量符合規(guī)定。2.負責檢驗儀器設備的校準、維護和管理，保證儀器設備的準確性和可靠性。3.對生產(chǎn)過程中的質量數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，及時發(fā)現(xiàn)質量問題并采取糾正措施。4.參與供應商質量審計和工藝驗證工作，提供質量相關支持。（四）質量管理部門1.制定和完善公司CMC質量管理制度和質量保證體系，監(jiān)督制度的執(zhí)行情況。2.負責組織內部質量審核和管理評審，持續(xù)改進質量管理工作。3.協(xié)調處理與藥品監(jiān)管部門的溝通事宜，確保公司CMC活動符合監(jiān)管要求。4.對質量事故進行調查和處理，提出預防措施并監(jiān)督實施。（五）采購部門1.根據(jù)研發(fā)和生產(chǎn)部門的需求，選擇合格的原輔料、包裝材料供應商。2.與供應商簽訂采購合同，明確質量標準、交貨期、售后服務等條款。3.負責采購物料的到貨驗收、儲存和發(fā)放管理，確保物料質量和供應及時性。（六）工程部門1.負責藥品生產(chǎn)車間的設計、建設和改造，滿足GMP要求。2.對生產(chǎn)設施和公用工程系統(tǒng)進行維護、保養(yǎng)和管理，確保其正常運行。3.協(xié)助研發(fā)和生產(chǎn)部門進行工藝優(yōu)化和設備選型，提供工程技術支持。三、工藝開發(fā)與驗證（一）工藝開發(fā)1.項目啟動：研發(fā)部門根據(jù)藥品研發(fā)計劃，制定CMC工藝開發(fā)方案，明確開發(fā)目標、范圍、步驟和責任人。2.小試研究：開展小試實驗，對原料藥及制劑的合成路線、反應條件、純化方法等進行探索和優(yōu)化，確定初步的工藝參數(shù)。3.中試放大：在中試規(guī)模下對小試工藝進行驗證和優(yōu)化，進一步確定工藝參數(shù)范圍，解決放大過程中出現(xiàn)的問題，如設備選型、工藝控制等。4.工藝優(yōu)化：根據(jù)中試結果，對工藝進行持續(xù)優(yōu)化，提高產(chǎn)品質量和收率，降低生產(chǎn)成本。優(yōu)化后的工藝應進行詳細記錄，形成工藝規(guī)程初稿。（二）工藝驗證1.驗證計劃制定：工藝優(yōu)化完成后，研發(fā)部門制定工藝驗證計劃，明確驗證的目標、范圍、方法、步驟和時間安排。驗證計劃應報質量管理部門審核批準。2.前驗證：在商業(yè)化生產(chǎn)前，按照驗證計劃進行前驗證。前驗證應包括連續(xù)三個批次的生產(chǎn)，對工藝的可靠性、重現(xiàn)性和產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性進行全面評估。3.持續(xù)工藝確認：在藥品生產(chǎn)過程中，應進行持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認可采用定期回顧生產(chǎn)數(shù)據(jù)、進行趨勢分析等方法，發(fā)現(xiàn)工藝偏差及時采取糾正措施。4.驗證文件管理：工藝驗證過程中應形成完整的驗證文件，包括驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄等。驗證文件應妥善保存，以備追溯和審查。四、生產(chǎn)過程控制（一）生產(chǎn)計劃與調度1.生產(chǎn)部門根據(jù)銷售訂單、庫存情況和生產(chǎn)能力，制定年度、季度和月度生產(chǎn)計劃。生產(chǎn)計劃應明確產(chǎn)品品種、產(chǎn)量、生產(chǎn)時間等要求。2.生產(chǎn)調度人員根據(jù)生產(chǎn)計劃，合理安排生產(chǎn)任務，協(xié)調各車間、各工序之間的生產(chǎn)銜接，確保生產(chǎn)順利進行。3.生產(chǎn)計劃如有變更，應提前通知相關部門，并辦理變更手續(xù)。變更后的生產(chǎn)計劃應重新進行審核和批準。（二）物料管理1.物料采購：采購部門按照經(jīng)批準的物料采購計劃進行采購，確保物料的質量、數(shù)量和交貨期符合要求。采購的物料應具有合法的來源，供應商應具備相應的資質。2.物料驗收：物料到貨后，質量控制部門按照質量標準進行驗收。驗收合格的物料應辦理入庫手續(xù)，不合格的物料應及時退貨或進行其他處理。3.物料儲存：物料應儲存在符合要求的倉庫中，按照規(guī)定的條件進行儲存。倉庫應保持清潔、通風、干燥，防止物料變質、污染。4.物料發(fā)放：生產(chǎn)部門根據(jù)生產(chǎn)指令，從倉庫領取所需物料。物料發(fā)放應遵循先進先出、近效期先出的原則，確保發(fā)放的物料質量合格、數(shù)量準確。（三）生產(chǎn)操作1.操作人員應經(jīng)過專業(yè)培訓，熟悉所操作的設備和工藝，嚴格按照操作規(guī)程進行生產(chǎn)操作。2.生產(chǎn)過程中應做好各項記錄，包括批生產(chǎn)記錄、設備運行記錄、物料出入庫記錄等。記錄應及時、準確、完整，不得隨意涂改。3.對生產(chǎn)過程中的關鍵控制點應進行重點監(jiān)控，確保工藝參數(shù)符合規(guī)定要求。如發(fā)現(xiàn)工藝偏差，應立即采取措施進行糾正，并記錄偏差發(fā)生的原因、處理過程和結果。4.生產(chǎn)結束后，操作人員應及時清理生產(chǎn)現(xiàn)場，對設備進行清潔和維護，確保設備處于良好狀態(tài)。五、質量控制與檢驗（一）質量標準制定1.研發(fā)部門根據(jù)藥品的特性和相關法規(guī)要求，制定原料藥及制劑的質量標準。質量標準應包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項目，明確各項目的限度要求和檢驗方法。2.質量標準制定后，應報質量管理部門審核批準。審核批準后的質量標準應作為產(chǎn)品檢驗和放行的依據(jù)。（二）檢驗計劃與實施1.質量控制部門根據(jù)質量標準和生產(chǎn)計劃，制定年度、季度和月度檢驗計劃。檢驗計劃應明確檢驗項目、檢驗頻次、檢驗方法、檢驗人員等要求。2.檢驗人員按照檢驗計劃對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品進行檢驗。檢驗過程中應嚴格按照操作規(guī)程進行操作，確保檢驗結果的準確性和可靠性。3.對檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的不合格品，應按照不合格品管理程序進行處理。不合格品不得放行，應采取隔離、標識、返工、報廢等措施進行處理。（三）檢驗記錄與報告1.檢驗人員應及時、準確地記錄檢驗數(shù)據(jù)，檢驗記錄應字跡清晰、內容完整、數(shù)據(jù)真實。檢驗記錄應包括樣品信息、檢驗項目、檢驗結果、檢驗日期、檢驗人員等內容。2.檢驗完成后，檢驗人員應出具檢驗報告。檢驗報告應包括檢驗依據(jù)、檢驗項目、檢驗結果、結論等內容。檢驗報告應由檢驗人員簽字，并加蓋質量控制部門檢驗專用章。3.檢驗記錄和檢驗報告應妥善保存，保存期限應符合法規(guī)要求。六、穩(wěn)定性研究（一）穩(wěn)定性研究計劃制定1.研發(fā)部門在藥品研發(fā)過程中，應制定穩(wěn)定性研究計劃。穩(wěn)定性研究計劃應明確研究的目的、樣品批次、考察項目、考察時間、考察條件等內容。2.穩(wěn)定性研究計劃應報質量管理部門審核批準。審核批準后的穩(wěn)定性研究計劃應作為穩(wěn)定性研究工作的依據(jù)。（二）穩(wěn)定性研究實施1.按照穩(wěn)定性研究計劃，制備足夠數(shù)量的樣品，并在規(guī)定的條件下進行考察?？疾鞐l件應包括溫度、濕度、光照等因素，模擬藥品在不同儲存條件下的質量變化情況。2.定期對樣品進行檢驗，記錄檢驗結果。檢驗項目應包括質量標準中的各項指標，以及可能影響藥品質量的其他項目。3.對穩(wěn)定性研究過程中發(fā)現(xiàn)的質量變化情況，應及時進行分析和評估，確定藥品的有效期和儲存條件。（三）穩(wěn)定性研究報告1.穩(wěn)定性研究結束后，研發(fā)部門應編寫穩(wěn)定性研究報告。穩(wěn)定性研究報告應包括研究目的、研究方法、研究結果、結論等內容。2.穩(wěn)定性研究報告應報質量管理部門審核批準。審核批準后的穩(wěn)定性研究報告應作為藥品標簽和說明書中有效期和儲存條件標注的依據(jù)。七、供應商管理（一）供應商選擇與評估1.采購部門負責供應商的選擇與評估工作。采購部門應建立供應商檔案，收集供應商的資質證明文件、生產(chǎn)能力、質量保證體系等信息。2.對新供應商，采購部門應進行實地考察，評估其生產(chǎn)條件、質量管理水平、信譽等情況?？疾旌细竦墓虘腥牒细窆堂?。3.定期對合格供應商進行評估，評估內容包括產(chǎn)品質量、交貨期、售后服務等方面。對評估不合格的供應商，應采取警告、暫停供貨、取消供貨資格等措施進行處理。（二）供應商審計1.質量管理部門應定期對供應商進行質量審計。質量審計的內容包括供應商的質量管理體系運行情況、生產(chǎn)過程控制情況、產(chǎn)品質量情況等。2.質量審計應形成審計報告，對審計中發(fā)現(xiàn)的問題提出整改要求，并跟蹤整改情況。供應商應按照要求進行整改，整改完成后應提交整改報告。（三）供應商協(xié)議簽訂1.采購部門與供應商簽訂采購協(xié)議時，應明確質量標準、交貨期、價格、付款方式、售后服務等條款。采購協(xié)議應報質量管理部門審核備案。2.采購協(xié)議中應約定供應商對產(chǎn)品質量負責的期限和違約責任，確保供應商能夠履行質量保證義務。八、文件與記錄管理（一）文件管理1.文件分類：公司CMC相關文件包括工藝規(guī)程、操作規(guī)程、質量標準、檢驗方法、驗證文件、批生產(chǎn)記錄、供應商檔案等。文件應按照類別進行分類管理。2.文件編制與審核：文件由相關部門負責編制，編制完成后應報質量管理部門審核。審核通過的文件應報公司領導批準后發(fā)布實施。3.文件修訂與廢止：文件在實施過程中如有修訂或廢止的必要，應由原編制部門提出申請，按照文件編制與審核程序進行處理。修訂后的文件應及時發(fā)放到相關部門，廢止的文件應進行標識和妥善保存。4.文件發(fā)放與回收：文件由質量管理部門統(tǒng)一發(fā)放和回收。文件發(fā)放時應做好記錄，確保文件發(fā)放到相關部門和人員手中。文件回收時應檢查文件的完整性和有效性，對損壞或丟失的文件應進行處理。（二）記錄管理1.記錄分類：公司CMC相關記錄包括生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、驗證記錄、設備維護記錄、物料出入庫記錄等。記錄應按照類別進行分類管理。2.記錄填寫要求：記錄應及時、準確、完整地填寫，不得隨意涂改。記錄填寫應使用黑色或藍色中性筆，字跡應清晰可辨。3.記錄保存期限：記錄應按照法規(guī)要求進行保存，保存期限不得少于規(guī)定年限。記錄保存期滿后，應按照規(guī)定的程序進行銷毀。4.記錄查閱與借閱：因工作需要查閱或借閱記錄的，應辦理查閱或借閱手續(xù)。查閱或借閱記錄時應注意保護記錄的完整性和保密性，不得擅自復制、涂改或銷毀記錄。九、培訓與人員管理（一）培訓管理1.培訓計劃制定：人力資源部門會同研發(fā)、生產(chǎn)、質量等部門，根據(jù)公司CMC工作需求和員工崗位技能要求，制定年度培訓計劃。培訓計劃應明確培訓內容、培訓方式、培訓時間、培訓對象等要求。2.培訓實施：按照培訓計劃組織開展培訓工作。培訓方式可采用內部培訓、外部培訓、在線培訓等多種形式。培訓過程中應做好培訓記錄，包括培訓時間、培訓地點、培訓內容、培訓講師、培訓人員等信息。3.培訓效果評估：培訓結束后，應對培訓效果進行評估。評估方式可采用考試、實際操作、問卷調查等多種形式。對培訓效果評估不合格的人員，應進行補考或重新培訓。（二）人員資質管理1.人員資質要求：從事CMC相關工作的人員應具備相應的專業(yè)知識和技能，經(jīng)過培訓并取得