臨床Brugada綜合征、長QT綜合征、早期復極等治療策略遺傳性心律失常是一大類呈常染色體單基因突變顯性遺傳的原發(fā)性心電紊亂疾病，也是心原性猝死的高風險疾病之一。其主要包括先天性長QT綜合征（LQTS）、兒茶酚胺敏感性室性心動過速（CPVT）、Brugada綜合征、短QT綜合征（SQTS）等離子通道病。當埋藏式心臟復律除顫器（ICD）可能無法成為首選治療時，藥物治療可顯著減輕患者癥狀、延長患者生命。遺傳性心律失常概述（1）定義遺傳性心律失常是一類由基因突變引起的心臟電活動異常的疾病，通常表現(xiàn)為心臟離子通道或相關(guān)蛋白的功能異常，導致心律失常，可能引發(fā)暈厥、心臟驟停甚至猝死。（2）特點遺傳性：多為常染色體顯性或隱性遺傳，具有家族聚集性；年輕患者：常發(fā)生于無結(jié)構(gòu)性心臟病的青少年或年輕人；隱匿性：部分患者無明顯癥狀，僅心電圖異?；蜮朗录斜话l(fā)現(xiàn)；高猝死風險：心律失常事件可能突然發(fā)生，具有潛在的致命性。（3）發(fā)病機制離子通道功能障礙：基因突變導致鈉、鉀、鈣等離子通道的結(jié)構(gòu)或功能異常，影響心肌細胞的動作電位；鈣處理異常：如RyR2基因突變導致細胞內(nèi)鈣離子釋放失控，誘發(fā)心律失常；電生理紊亂：離子通道異常導致復極或除極異常，形成折返或觸發(fā)活動。抗心律失常藥物分類（1）VaughanWilliams（VW）分類VW分類發(fā)表于1975年，根據(jù)抗心律失常藥物的電生理特征主要分為4類。優(yōu)點：VW分類簡單、實用，過去半個世紀得到臨床廣泛的認可和應用。不足之處：藥物作用靶點過于簡單，且沒有涵蓋一些傳統(tǒng)的和新型的、在臨床上已經(jīng)廣泛應用的抗心律失常藥物。（2）西西里分類1991年ESC在西西里島（Sicily）制定。根據(jù)電生理機制中的發(fā)病環(huán)節(jié)包括心肌細胞膜上離子通道、受體、離子泵等進行分類。優(yōu)點：這個分類在指導藥物治療的理論上前進了一步，在治療策略上有積極的意義。缺點：由于藥物作用的復雜性，不適合在常規(guī)的臨床工作中進行實際應用，因此沒有得到臨床工作者及醫(yī)學教育人員的廣泛接受。（3）2018抗心律失常藥物現(xiàn)代分類及修訂新分類保留了VW分類的基本框架，也吸取了西西里分類的長處，在原有Ⅰ～Ⅳ類基礎(chǔ)上擴展為8大類，21個亞類，涵蓋了目前臨床應用中的具有抗心律失常作用的藥物和還在開發(fā)中的藥物。通過上游機制降低心律失常及其死亡率，對抗心律失常藥物的多靶點作用和致心的藥物律失常作用做了深度分析。（4）抗心律失常藥物臨床應用中國專家共識2023年分類在保特VW分類基本框架的基礎(chǔ)上，結(jié)合了2018年最新抗心律失常藥物分類的部分內(nèi)容：Ⅰ類藥物分類中增加了Ⅰd（晚鈉電流抑制劑）亞類；Ⅳ類藥物中增加了Ⅳb（肌漿網(wǎng)雷諾定受體鈣釋放通道阻滯劑）亞類；其他類中增加了新的Ⅰf（起搏電流）抑制劑和其他自主神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，以及腺苷等；囊括以往常用于治療心律失常的藥物如異丙腎上腺素、腎上腺素、阿托品、地高辛等；結(jié)合中國臨床實際補充了尼非卡蘭等藥物。遺傳性心律失常的治療LQTSLQTS是以心電圖上

QT間期延長為特征的心室肌復極障礙，可導致尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速（TdP），也可增加心臟性猝死（SCD）的風險。LQTS患者的主要癥狀包括暈厥、癲癇發(fā)作、心搏驟停和SCD。先天性LQTS中發(fā)現(xiàn)了多達17個基因的致病變異，3種主要基因亞型占基因檢測的90%，命名為LQT1、LQT2、LQT3。不同基因型誘發(fā)因素不同，LQT1患者主要發(fā)生運動、游泳相關(guān)心律失常事件。LQT1患者對運動的敏感性可能與運動期間QT間期延長加重有關(guān)；LQT2患者通常發(fā)生聽覺刺激（如鬧鐘、電話鈴聲）誘發(fā)的心律失常；LQT3患者則主要在休息或睡眠中發(fā)生心律失常的風險最高，在運動或負荷狀態(tài)下發(fā)生的心律失常更少，因為心動過速會顯著縮短LQT3患者的QTc間期。（1）治療原則核心目標：預防尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）和猝死；基礎(chǔ)治療：β受體阻滯劑為一線藥物（尤其對LQTS1/2）；基因型指導：根據(jù)突變類型（LQTS1/2/3）調(diào)整藥物選擇；聯(lián)臺治療：對高風險患者需結(jié)合ICD植入。（2）藥物治療對于LQT綜合征，最主要的治療推薦是

β受體阻滯劑。鈉通道阻滯劑美西律，能夠抑制晚鈉電流，縮短QT間期，不僅能縮短LQT3QTc，也可顯著縮短其他LQTS（特別是LQT2）的QTc，減少TdP風險。另有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，美西律、氟卡胺、雷諾嗪均顯著縮短QTc，其中美西律縮短最為顯著。（3）其他藥物治療鉀和/或螺內(nèi)酯：一般無需常規(guī)補鉀和/或使用保鉀藥物，但對于ICD后頻繁放電或風險高但未植入ICD的LQTS患者，無論何種基因型，可采取保鉀治療。（4）特殊人群用藥孕婦：普萘洛爾（胎盤透過率低）優(yōu)于納多洛爾；兒童：按體重調(diào)整劑量，監(jiān)測低血糖和心動過緩。SQTSSQTS是一種罕見的遺傳性離子通道病（影響離子在細胞膜通道中移動），可導致心臟結(jié)構(gòu)正常的個體出現(xiàn)明顯QT間期縮短和SCD。SQTS中的離子通道缺陷導致復極時間異?？s短，患者易發(fā)生房性和室性心律失常。SQTS具有遺傳異質(zhì)性，已發(fā)現(xiàn)8個不同基因的突變，這些基因編碼不同的心臟離子通道，根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時間順序命名為SQT1-SQT8。（1）藥物治療目標延長有效不應期（ERP），抑制折返性心律失常；糾正離子通道異常（如抑制Kr、IKs等鉀電流）；降低室顫風險，尤其對無法植入ICD或ICD禁忌患者。（2）藥物治療關(guān)于SQTS藥物治療的資料非常少，大部分數(shù)據(jù)來自SQT1患者。（3）其他藥物索他洛爾可作為SQTS的其它用藥選擇，部分病例報告顯示其可延長QTc，但療效弱于奎尼丁，由于索他洛爾有促心律失常風險（尤其TdP），因此需住院啟動治療。氟卡尼目前為實驗性用藥，對部分KCNH2突變患者有效，但存在增加Brugada樣心電圖改變風險的爭議。（4）特殊人群用藥孕婦：避免奎尼?。ㄗ訉m收縮風險），可試用索他洛爾；兒童：奎尼丁按體重調(diào)整劑量（1～2mg/kgq6h）。Brugada綜合征Brugada綜合征是一種外顯率不定的常染色體顯性遺傳病，其致病性突變發(fā)生在編碼心肌鈉通道亞基的SCN基因（SCN5A）上。SCN5A功能缺失，導致右心室心肌鈉通道失活加速和瞬時外向鉀電流（Ito）增強，造成電壓梯度導致VT/VF，包括無表達、電壓和時間依賴性激活的改變，以及從失活中恢復的時間縮短或延長。（1）藥物治療目前臨床應用的唯一能顯著阻斷Ito電流的藥物是奎尼丁。癥狀嚴重、有心臟驟停先兆的患者，需要植入ICD；若還有發(fā)作，則服用奎尼丁。對于無癥狀或具有誘因的Brugada綜合征患者，不建議常規(guī)藥物治療，僅隨訪足以。Brugada綜合征導致的電風暴較少見，靜脈異丙腎上腺素可使Brugada綜合征患者心電圖正?；⒖深A防電生理檢查時VF的誘發(fā)，表明異丙腎在電風暴時可能具有治療價值。（2）其他藥物西洛他唑：通過CAMP途徑增強鈣電流；雷諾嗪：新型晚鈉電流抑制劑；替地沙米：實驗性lto阻滯劑。CPVTCPVT是一種遺傳性心律失常，無結(jié)構(gòu)性心臟病，由運動或情緒變化誘發(fā)雙相性或多形VT。心律失常通常無癥狀，直接發(fā)生暈厥或心臟驟停，靜息心電圖正常。通常起于兒童期或者青春期，但也有在30多歲首次發(fā)作的病例。目前已有7個基因（RYR2，CASQ2，TRDN，TECRL，CALM1-3）確定與CPVT相關(guān)。基因編碼蛋白直接或間接影響心肌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，特別是在β腎上腺素能應激下介導舒張期肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，最終導致細胞內(nèi)鈣超載，繼而延遲后除極和觸發(fā)活動，誘發(fā)VT/VF。（1）治療目標終止多形性VT的急性發(fā)作；植入ICD聯(lián)合抗腎上腺素能藥物，預防心搏驟停和持續(xù)性VT；盡量減少VT復發(fā)。（2）藥物治療β受體阻滯劑是治療CPVT的基石，不同研究報道的有效性具有異質(zhì)性。用于CPVT治療的藥物就是氟卡胺，通過阻斷RYR2通道和抑制鈣離子從肌漿網(wǎng)中釋放而減少鈣超載和延遲去極化的發(fā)生。有證據(jù)表明，在抑制CPVT患兒的心臟事件發(fā)生方面，氟卡胺和β受體阻滯劑聯(lián)合治療比單用β受體阻滯劑治療更有效。早復極綜合征早復極綜合征是一種以ST-T改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的心電綜合征?？岫to電流阻滯劑有效，可能對早復極綜合征有效。異丙腎上腺素則是另一種有效藥物，靜脈內(nèi)輸注異丙腎上腺素可有效預防室顫并使J波和Brugada樣波消失，對早復極綜合征的室顫風暴有效。小結(jié)（1）LQTS：β受體阻滯劑治療是基礎(chǔ)，LQT1>LQT2>LQT3；基因特異性治療-美西