免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中的調(diào)控

I目錄

■CONTENTS

第一部分免疫檢查點(diǎn)分子在腫痛抑制中的作用.................................2

第二部分T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)控........................................5

第三部分炎性細(xì)胞因子的免疫抑制機(jī)制........................................8

第四部分代謝失調(diào)對(duì)免疫抑制信號(hào)通路的調(diào)控.................................11

第五部分腫瘤微環(huán)境中的抑制性髓細(xì)胞......................................14

第六部分微小RNA在免疫抑制信號(hào)通路中的調(diào)控..............................17

第七部分免疫抑制通路靶向治療的進(jìn)展.......................................19

第八部分免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤免疫治療中的影響.........................23

第一部分免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤抑制中的作用

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

CTLA-4在腫瘤抑制中的作

用1.CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞表

面。

2.CTLA-4通過與B7分子結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，從而發(fā)

揮免疫抑制作用C

3.CTLA-4阻斷抗體可以解除免疫抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫反

應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的治療。

PD-1/PD-LI在腫瘤抑制中

的作用LPD-1是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和其他

免疫細(xì)胞表面。

2.PD-1通過與PD-LI和PD-L2結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，

從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.PD1/PDL1阻斷抗體可以解除免疫抑制，促進(jìn)抗腫瘤免

疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的治療。

LAG-3在腫瘤抑制中的作用

I.LAG-3是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和自

然殺傷細(xì)胞表面。

2.LAG-3通過與MHCII分子結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，從

而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.LAG-3阻斷抗體可以解除免疫抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫反

應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤的免疫治療效果。

TIM-3在腫搐抑制中的作用

1.TIM-3是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、自

然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面。

2.TIM-3通過與Gal-9和PSGL-1結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，

從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.TIM-3阻斷抗體可以解除免疫抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫反

應(yīng)，提高腫瘤的免疫治療敏感性。

TIGIT在腫瘤抑制中的作用

1.TIGIT是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和自

然殺傷細(xì)胞表面。

2.TIGIT通過與CD155和CD112結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，

從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.TIGIT阻斷抗體可以解除免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反

應(yīng)，為腫瘤的聯(lián)合免疫治療提供新的靶點(diǎn)。

VISTA在腫瘤抑制中的作

用1.VISTA是一種免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和免疫

細(xì)胞表面。

2.VISTA通過與VSIG3和VSIG4結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化，

從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.VISTA阻斷抗體可以解除免疫抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫反

應(yīng)，為腫瘤的免疫治療簧略提供新的靶向。

免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤抑制中的作用

導(dǎo)言：

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的

作用。免疫檢查點(diǎn)分子是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子，在腫瘤抑制中具

有雙重角色。

免疫檢查點(diǎn)分子的功能：

免疫檢查點(diǎn)分子是一種抑制性受體，通過與配體結(jié)合來抑制T細(xì)胞活

化和免疫應(yīng)答。它們通常表達(dá)在免疫細(xì)胞表面，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和

髓樣細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤抑制中的作用：

腫瘤細(xì)胞可以通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子來逃避免疫系統(tǒng)。這會(huì)抑制T

細(xì)胞活化，從而阻止腫瘤細(xì)胞被殺傷。因此，免疫檢查點(diǎn)分子的過度

表達(dá)與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和耐藥性有關(guān)。

然而，免疫檢查點(diǎn)分子在維持免疫穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要作用。它們防

止過度激活的免疫反應(yīng)，從而避免自身免疫疾病。因此，免疫檢查點(diǎn)

分子在腫瘤抑制中的作用是復(fù)雜而微妙的。

靶向免疫檢查點(diǎn)分子的腫瘤治療：

基于免疫檢查點(diǎn)分子的腫瘤免疫療法近年來取得了顯著進(jìn)展。單克隆

抗體被開發(fā)出來靶向免疫檢查點(diǎn)分子，如PDT、PD-L1和CTLA-4。這

些抗體可以阻斷配體結(jié)合，從而恢復(fù)T細(xì)胞活化和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反

應(yīng)。

PD-1/PD-L1通路：

PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體，表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞上。

其配體PDT」和PD-L2表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上。PD7/PD-L1通

路抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。

在腫瘤中，PD-L1過度表達(dá)可以抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷?？筆D-

1和抗PD-L1抗體通過阻斷配體結(jié)合來恢復(fù)T細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)抗

腫瘤免疫反應(yīng)。

CTLA-4通路：

CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)受體，表達(dá)在活化的T細(xì)胞上。它與B7家

族蛋白結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和增殖。

在腫瘤中，CTLA-4過度表達(dá)可以抑制腫瘤浸潤的T細(xì)胞的活化。抗

CTLA-4抗體通過阻斷配體結(jié)合來恢復(fù)T細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)抗腫瘤

免疫反應(yīng)。

其他免疫檢查點(diǎn)分子：

除了PDT和CTLA-4外，還有其他免疫檢查點(diǎn)分子參與腫瘤抑制，包

括LAG-3、TIM-3和TIGITo這些分子也通過抑制T細(xì)胞活化來促進(jìn)

腫瘤進(jìn)展。

靶向免疫檢查點(diǎn)分子的治療策略：

靶向免疫檢查點(diǎn)分子的腫瘤免疫療法已顯示出在多種癌癥類型中的

治療潛力。這些治療策略包括：

*單克隆抗體：如抗PDT、抗PD-L1和抗CTLA-4抗體。

*融合蛋白：如融合了PD-1抗體和細(xì)胞因子IL-12的Fc融合蛋白。

*雙特異性抗體：如靶向兩個(gè)不同免疫檢查點(diǎn)分子的雙特異性抗體。

結(jié)論：

免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。靶向免疫檢查點(diǎn)分子

的腫瘤免疫療法已成為癌癥治療中的一個(gè)令人興奮和有希望的領(lǐng)域。

通過理解免疫檢查點(diǎn)分子的功能及其在腫瘤抑制中的作用，可以開發(fā)

出更有效的治療策略，改善患者的預(yù)后。

第二部分T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)控

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)

控1.T細(xì)胞衰竭是一種功能性耗竭狀態(tài)，characterizedbythe

主題名稱：T細(xì)胞衰竭機(jī)制progressivelossofeffectorfunctions,suchascytokine

production,cytotoxicity,andproliferativecapacity.

2.T細(xì)胞衰竭涉及multiplecellularandmolecular

mechanisms,includingmetabolicreprogramming,epigenetic

modifications,andalterationsinsignalingpathways.

3.Chronicantigenstimulation,co-inhibitoryreceptor

engagement,andimmunesuppressivefactorswithinthetumor

microenvironmentcanallcontributetoTcellexhaustion.

主題名稱：調(diào)控T細(xì)胞衰竭的免疫檢查點(diǎn)

T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)控

引言

腫瘤免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中,

T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)控是腫瘤免疫抑制的重要機(jī)制之一。

T細(xì)胞衰竭的特征

T細(xì)胞衰竭是一種功能性缺陷狀態(tài)，

xapaKTep/iayeTCH：

**細(xì)胞毒性降低：*衰竭的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性分子（如

穿孔素和顆粒酶）的能力受損。

**增殖受損：*衰竭的T細(xì)胞對(duì)抗原刺激的增殖反應(yīng)減弱。

**細(xì)胞因子產(chǎn)生缺陷：*衰竭的T細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子（如1FN-

Y和TNF-a）的能力受損，而抑制性細(xì)胞因子（如ILTO和TGF-B）

的產(chǎn)生增加。

**共受體表達(dá)異常：*衰竭的T細(xì)胞表面共受體（如PDT、CTLA-4

和LAG-3）的表達(dá)上調(diào)，這些共受體與腫瘤細(xì)胞或免疫抑制性細(xì)胞表

達(dá)的配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能。

T細(xì)胞衰竭的機(jī)制

T細(xì)胞衰竭的機(jī)制很復(fù)雜，涉及多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子：

**持續(xù)性抗原刺激：*慢性抗原暴露可導(dǎo)致T細(xì)胞過度激活和功能衰

竭。

**共抑制受體信號(hào)：*PDT、CTLA-4和LAG-3等共抑制受體與腫瘤

細(xì)胞或髓樣免疫抑制細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能。

**免疫抑制細(xì)胞:*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）＞髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）

和巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞釋放抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞功能。

**信號(hào)通路失調(diào)：*PI3K、mTOR和NF-KB等信號(hào)通路在T細(xì)胞衰竭

中發(fā)揮著作用。

腫瘤耐受的建立

T細(xì)胞衰竭促進(jìn)腫痞耐受的建立，即免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的無反應(yīng)狀

態(tài)：

**抑制性細(xì)胞因子：*衰竭的T細(xì)胞釋放抑制性細(xì)胞因子，如IL-10

和TGF-B,抑制其他免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

**抑制性細(xì)胞的誘導(dǎo)：*衰竭的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如IL-2,誘導(dǎo)

Treg和MDSC等免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生。

**樹突狀細(xì)胞功能受損：*衰竭的T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC）的相互

作用受損，抑制DC的成熟和抗原呈遞功能。

**胸腺外耐受的誘導(dǎo)：*衰竭的T細(xì)胞在胸腺外組織中與腫瘤抗原耐

受，抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

臨床意義

T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要意義：

**腫瘤免疫逃逸：*T細(xì)胞衰竭促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和殺傷。

**腫瘤耐藥：*丁細(xì)胞衰竭限制了免疫治療的有效性，導(dǎo)致腫瘤對(duì)治

療產(chǎn)生耐藥性。

**預(yù)后不良：*T細(xì)胞衰竭與腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)。

治療策略

靶向T細(xì)胞衰竭和腫瘤耐受的治療策略正在積極開發(fā)中，包括：

**共抑制受體阻斷劑：*PD-1、CTLA-4和LAG-3等共抑制受體的阻

斷劑可恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

**免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑：*通過調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子來調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭

的治療劑。

**細(xì)胞因子療法：*促炎細(xì)胞因子或抑制性細(xì)胞因子拮抗劑的治療可

調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和腫瘤耐受。

**調(diào)節(jié)性T細(xì)胞靶向治療：*抑制丁加8功能的治療劑可增強(qiáng)抗腫瘤

免疫反應(yīng)。

**髓樣免疫抑制細(xì)胞靶向治療：*抑制MDSC和巨噬細(xì)胞等髓樣免疫

抑制細(xì)胞功能的治療劑可減輕免疫抑制。

結(jié)論

T細(xì)胞衰竭與腫瘤耐受的調(diào)控在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的

作用。靶向這些機(jī)制的治療策略為改善腫瘤患者的預(yù)后提供了新的可

能性。隨著對(duì)T細(xì)胞衰竭和腫瘤耐受機(jī)制的深入理解，新的治療方法

有望進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療的有效性。

第三部分炎性細(xì)胞因子的免疫抑制機(jī)制

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

炎性細(xì)胞因子的免疫抑制機(jī)

制1.炎性細(xì)胞因子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮促腫瘤作用，抑制免

疫反應(yīng)。

2.炎性細(xì)胞因子通過抑制樹突細(xì)胞成熟、T細(xì)胞活化和效

應(yīng)功能以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性細(xì)胞產(chǎn)生來介導(dǎo)免疫抑制。

3.靶向炎性細(xì)胞因子信號(hào)通路已成為腫瘤免疫治療的潛

在策略。

腫瘤生長因子（TGF）-p信號(hào)

通路1.TGF-P信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)

重要的作用。

2.TGF-B抑制T細(xì)胞活化和增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T

細(xì)胞分化。

3.TGF-0還促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化,抑制抗腫瘤免疫

應(yīng)答。

白細(xì)胞介素（IL）-10信號(hào)通

路1.IL-10是一種強(qiáng)大的免疫抑制細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞和

巨噬細(xì)胞的活化。

2.IL-10上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增

殖和細(xì)胞毒性功能。

3.靶向IL-10信號(hào)通路已顯示出在多種腫瘤模型中具有抗

腫瘤活性。

腫瘤壞死因子（TNF）-a信號(hào)

通路1.TNF-a既具有促炎性又具有免疫抑制性作用，在腫瘤進(jìn)

展中起雙重作用。

2.TNF-a激活NF-KB信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生

和腫瘤細(xì)胞的增殖。

3.然而,TNF-a也誘導(dǎo)凋亡受體表達(dá)和免疫細(xì)胞功能受損，

抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。

程序性死亡受體（PD）-1/程

序性死亡配體（PD-L1）信號(hào)1.PD-1/PD-L1信號(hào)通路是一種免疫檢查點(diǎn)機(jī)制，在腫瘤免

通路疫逃避中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.PD-1/PD-LI互動(dòng)抑制T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能，促進(jìn)腫瘤

細(xì)胞存活。

3.靶向PD-I/PD-L1信號(hào)通路已成為腫瘤免疫治療的主要

策略，取得了顯著的臨床成功。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素

（TSLP）信號(hào)通路1.TSLP是一種上皮細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá)，

與不同的免疫細(xì)胞亞群相互作用。

2.TSLP誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和嗜竣性

粒細(xì)胞募集，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.TSLP信號(hào)通路為腫癌免疫治療提供了新的靶點(diǎn)，針對(duì)

TSLP的單克隆抗體已在臨床試驗(yàn)中顯示出希望。

炎性細(xì)胞因子的免疫抑制機(jī)制

炎性細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞產(chǎn)生并參與免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)。在腫

瘤進(jìn)展中，某些炎性細(xì)胞因子被腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞

釋放，發(fā)揮免疫抑制作用。

白介素10（IL-10）

IL-10由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生。它

主要通過抑制抗原提呈細(xì)胞(APC)功能和抑制T細(xì)胞活化來發(fā)揮

免疫抑制作用。

*抑制APC功能：ILTO可抑制APC表達(dá)MHCII類分子和共刺

激分子，從而降低抗原提呈效率。

*抑制T細(xì)胞活化：IL-10可抑制T細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，如

IFN-Y和TNF-a,并誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性下降。

轉(zhuǎn)化生長因子B(TGF-B)

TGF-B由各種細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和腫

瘤細(xì)胞。它通過抑制T細(xì)胞增殖和活化，以及誘導(dǎo)Tregs分化來發(fā)

揮免疫抑制作用。

*抑制T細(xì)胞增殖：TGF-P可抑制T細(xì)胞周期的進(jìn)展，阻止其進(jìn)

入S期。

*抑制T細(xì)胞活化：TGF-B可抑制T細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，

并增強(qiáng)免疫抑制性受體PD-1和CTLA-4的表達(dá)。

*誘導(dǎo)Tregs分化：TGF-f3可促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為Tregso

Tregs是免疫抑制細(xì)胞，可抑制其他T細(xì)胞的活化。

白介素4(IL-4)

IL-4由輔助型T細(xì)胞2(Th2)細(xì)胞產(chǎn)生。它主要通過誘導(dǎo)Tregs

分化和抑制Ml巨噬細(xì)胞極化來發(fā)揮免疫抑制作用。

*誘導(dǎo)Tregs分化：IL-4可促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為Tregso

*抑制Ml巨噬細(xì)胞極化：IL-4可抑制巨噬細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因

子，并促進(jìn)抗炎性M2巨噬細(xì)胞的極化。M2巨噬細(xì)胞具有免疫抑制

功能。

白介素13(IL-13)

IL-13由Th2細(xì)胞和先天性淋巴細(xì)胞(ILC)產(chǎn)生。它主要通過抑

制Ml巨噬細(xì)胞極化和誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)分化來發(fā)揮免

疫抑制作用。

*抑制Ml巨噬細(xì)胞極化：與IL-4類似，IL-13可抑制巨噬細(xì)胞釋

放促炎性細(xì)胞因子，并促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化。

*誘導(dǎo)TAM分化：ILT3可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為TAMoTAM是免疫

抑制性巨噬細(xì)胞，具有促進(jìn)腫瘤生長和血管生成的作用。

結(jié)論

炎性細(xì)胞因子在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用。一些炎癥細(xì)胞

因子，如IL-10、TGF-B、IL-4和11-13,具有免疫抑制作用,可

抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，靶向這些細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)通路有望

成為癌癥治療的新策略。

第四部分代謝失調(diào)對(duì)免疫抑制信號(hào)通路的調(diào)控

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

代謝適應(yīng)促進(jìn)免疫抑制信號(hào)

通路激活1.腫瘤細(xì)胞通過適應(yīng)代謝失調(diào)的微環(huán)境，上調(diào)免疫抑制分

子，如PD-L1和IDOo

2.葡萄糖限制促進(jìn)了HlF-la的穩(wěn)定，從而誘導(dǎo)PD-L1表

達(dá)，抑制抗腫瘤T細(xì)胞活性。

3.谷氨酰胺缺乏增強(qiáng)了STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致ID01表達(dá)

上調(diào)，抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性。

代謝中間產(chǎn)物調(diào)節(jié)免疫抑制

信號(hào)通路1.葡萄糖代謝產(chǎn)生的丙蒯酸可激活A(yù)KT,從而抑制PTEN

并促進(jìn)PD-L1表達(dá)。

2.脂肪酸代謝產(chǎn)生的二酰甘油醇可激活PKC,促進(jìn)NF-KB

信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致IDO表達(dá)上調(diào)。

3.精氨酸代謝產(chǎn)生的鳥氨酸可抑制mTORCl信號(hào)傳導(dǎo)，從

而上調(diào)PD-L1表達(dá)。

代謝失調(diào)對(duì)免疫抑制信號(hào)通路的調(diào)控

腫瘤細(xì)胞的代謝重編程與免疫抑制信號(hào)通路之間存在密切的相互作

用。代謝失調(diào)可以影響免疫細(xì)胞的活性和功能，進(jìn)而調(diào)控腫瘤免疫微

環(huán)境的免疫抑制性C

葡萄糖代謝異常

葡萄糖是免疫細(xì)胞的主要能量來源。腫瘤細(xì)胞的高葡萄糖攝取和糖酵

解增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的能量缺乏和功能障礙。葡萄糖剝奪或抑制糖

酵解可以激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*糖酵解途徑：糖酵解途徑的中間產(chǎn)物，如丙酮酸和乳酸，可以抑制

樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞，從而促進(jìn)免疫抑制。

*磷酸戊糖途徑：磷酸戊糖途徑提供核甘酸和抗氧化劑，在調(diào)節(jié)免疫

細(xì)胞的增殖和功能中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞中磷酸戊糖通路的異常

激活可以促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞的產(chǎn)生。

谷氨酰胺代謝失衡

谷氨酰胺是免疫細(xì)胞合成核甘酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的重要營養(yǎng)物質(zhì)。腫

瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的消耗和轉(zhuǎn)化增加會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的谷氨酰胺缺

乏。

*谷氨酰胺合成酶(GS)：GS是谷氨酰胺合成的關(guān)鍵酶。腫瘤細(xì)胞的

GS活性增強(qiáng)可以減少免疫細(xì)胞的谷氨酰胺供應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)。

*谷氨酰胺酶(GLS)：GLS將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸和氨。腫瘤細(xì)胞

的GLS活性降低可以增加谷氨酰胺的可用性，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和

激活。

脂肪酸代謝異常

脂肪酸是免疫細(xì)胞能量儲(chǔ)存和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子。腫瘤細(xì)胞對(duì)脂肪

酸的攝取和利用增加會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的脂肪酸缺乏和功能障礙。

*脂肪酸代謝酶：脂肪酸合成酶(FASN)和脂肪酸氧化酶(FAO)在

腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞的FASN活性升高可

以促進(jìn)脂肪酸合成，而免疫細(xì)胞的FAO活性降低會(huì)導(dǎo)致脂肪酸利用障

礙。

*脂肪酸信號(hào)通路：脂肪酸代謝產(chǎn)物，如脂肪酰-CoA和二酰甘油，

可以激活免疫抑制性信號(hào)通路，如NF-KB和PT3K/AKT途徑，促進(jìn)免

疫抑制。

線粒體功能障礙

線粒體是細(xì)胞能量產(chǎn)出的主要場(chǎng)所，也是免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因

子。腫瘤細(xì)胞的線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的能量缺乏、活性氧

(R0S)產(chǎn)生增加和凋亡誘導(dǎo)。

*線粒體呼吸鏈：線粒體呼吸鏈缺陷可以減少ATP產(chǎn)生，損害免疫細(xì)

胞的能量供應(yīng)。

*ROS產(chǎn)生：線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致ROS過度產(chǎn)生，氧化免疫細(xì)胞并

觸發(fā)凋亡。

*凋亡途徑：線粒體釋放促凋亡因子，如細(xì)胞色素C和Smac/DIABLO,

啟動(dòng)免疫細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡途徑。

免疫抑制細(xì)胞的代謝重編程

免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)＞骨髓源性抑制細(xì)胞

(MDSCs)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs),在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重

要作用。這些細(xì)胞的代謝重編程可以促進(jìn)它們的免疫抑制功能。

*Tregs：Tregs的高葡萄糖攝取和糖酵解增強(qiáng)與免疫抑制功能增強(qiáng)

相關(guān)。谷氨酰胺缺乏和脂肪酸代謝異常也可以促進(jìn)Tregs的免疫抑制

性。

*MDSCs：MDSCs的高糖酵解率和低谷氨酰胺利用率與免疫抑制功能

增強(qiáng)相關(guān)。脂肪酸代謝酶FASN和FAO在MDSCs的免疫抑制功能調(diào)節(jié)

中也發(fā)揮作用。

*TAMs：TAMs的M2極化與脂肪酸攝取和利用增加相關(guān)。谷氨酰胺代

謝和線粒體功能障得也在TAMs的免疫抑制功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

結(jié)論

代謝失調(diào)在腫瘤進(jìn)展中通過調(diào)控免疫抑制信號(hào)通路發(fā)揮至關(guān)重要的

作用。了解這些代謝重編程機(jī)制有助于設(shè)計(jì)針對(duì)免疫抑制微環(huán)境的治

療策略，提高腫瘤免疫治療的療效。

第五部分腫瘤微環(huán)境中的抑制性髓細(xì)胞

腫瘤微環(huán)境中的抑制性髓細(xì)胞

免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中的調(diào)控中，腫瘤微環(huán)境(TME)中的

抑制性髓細(xì)胞發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些細(xì)胞通過分泌免疫抑制細(xì)

胞因子、表達(dá)抑制性受體和酶，以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性來抑制抗腫

瘤免疫反應(yīng)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)

TAMs是存在于TME中的巨噬細(xì)胞，通常具有促腫瘤表型。它們通過

以下途徑抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：

*分泌免疫抑制細(xì)胞因子：TAMs分泌IL-10、TGF-8和PGE2等免

疫抑制細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞的激活和

增殖。

*表達(dá)抑制性受體：TAMs表達(dá)PD-L1和PD-L2等抑制性受體，與

T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞反應(yīng)。

*調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性：TAMs可以吞噬腫瘤細(xì)胞，但它們也能夠調(diào)

節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的吞噬作用，抑制抗腫瘤細(xì)胞毒性。

髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)

MDSCs是一類未成熟的髓系細(xì)胞，在TME中積累并抑制免疫反應(yīng)。

它們主要分為兩類：

*粒細(xì)胞MDSCs(G-MDSCs)：具有中性粒細(xì)胞樣形態(tài)，分泌S100A8

和S100A9等免疫抑制劑。

*單核細(xì)胞MDSCs(M-MDSCs)：具有單核細(xì)胞樣形態(tài)，分泌IL-10

和TGF-P等免疫抑制細(xì)胞因子。

MDSCs通過以下機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：

*分泌免疫抑制細(xì)胞因子：MDSCs分泌IL-10.TGF-B和VEGF等

細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)血管生成。

*表達(dá)抑制性受體:MDSCs表達(dá)PD-L1和CD80等抑制性受體，與

T細(xì)胞上的PD-1和CTLA-4受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化。

*調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性：MDSCs可以抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖

和細(xì)胞毒性，并促進(jìn)T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分化。

腫瘤微環(huán)境中抑制性髓細(xì)胞的蓄積和激活

多種因素會(huì)導(dǎo)致TME中抑制性髓細(xì)胞的蓄積和激活，包括：

*缺氧:缺氧誘導(dǎo)HIF-1a表達(dá)，促進(jìn)TAMs和MDSCs的募集和

分化。

*腫瘤細(xì)胞分泌的因子:腫瘤細(xì)胞分泌的GM-CSF、M-CSF和VEGF

等因子促進(jìn)TAMs和MDSCs的募集和激活。

*炎癥性細(xì)胞因子：TL-6、IL-10和TGF-P等炎癥性細(xì)胞因子促進(jìn)

TAMs和MDSCs的擴(kuò)增和分化。

抑制性髓細(xì)胞靶向治療的策略

抑制性髓細(xì)胞是腫瘤免疫治療的有希望的靶點(diǎn)。針對(duì)它們的治療策略

包括：

*抑制免疫抑制細(xì)胞因子：阻斷IL-10,TGF-B和PGE2等免疫抑

制細(xì)胞因子的作用可以恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*阻斷抑制性受體：使用抗PD-1,抗PD-1,1和抗CTLA-4抗體可以

阻斷抑制性受體之間的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)。

*減少M(fèi)DSCs：使用靶向MDSCs募集和活化的抑制劑或促進(jìn)MDSCs

分化為促炎表型的干預(yù)措施可以減少M(fèi)DSCs在TME中的數(shù)量和活

性。

結(jié)論

腫瘤微環(huán)境中的抑制性髓細(xì)胞通過復(fù)雜的機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

針對(duì)這些細(xì)胞的治療策略有望增強(qiáng)免疫活性，改善腫瘤治療效果。進(jìn)

一步的研究需要探索抑制性髓細(xì)胞的異質(zhì)性、可塑性和靶向治療的最

佳方法。

第六部分微小RNA在免疫抑制信號(hào)通路中的調(diào)控

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【微小RNA調(diào)節(jié)PD-1/PD-

L1信號(hào)通路】1.微小RNA可靶向PD-1或PD-L1mRNA,抑制其表達(dá)，

從而提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.例如，miR-155能靶向PD-1mRNA,負(fù)向調(diào)控PD-I表

達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷活性。

3.miR-2OOa可以通過靶向PD-L1mRNA,抑制PD-L1表

達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

【微小RNA調(diào)節(jié)CTLA-4信號(hào)通路】

微小RNA在免疫抑制信號(hào)通路中的調(diào)控

微小RNA(miRNA)是長度為20-25個(gè)核甘酸的非編碼RNA分子，

可通過與靶基因的3'非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合來抑制基因表達(dá)。在免

疫抑制信號(hào)通路中，miRNA已被證明在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和腫瘤進(jìn)展

中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

miRNA對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控

miRNA可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的成熟、分化和激活。例如：

*miR-150,miR-223和miR-146a可抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能，

從而削弱抗原呈遞和免疫激活。

*miR-155和miR-21可促進(jìn)B細(xì)胞的存活和分泌抗體，在自身免

疫疾病中發(fā)揮促進(jìn)作用。

*miR-126可抑制T細(xì)胞的激活和增殖，在免疫耐受中發(fā)揮作用。

miRNA對(duì)腫瘤免疫抑制的調(diào)控

miRNA可通過調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞（例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［Treg］和髓

源性抑制細(xì)胞［MDSC］）來促進(jìn)腫瘤免疫抑制。

*Treg的調(diào)控：miR-155和miR-21可促進(jìn)Treg的分化和功能，

抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。miRT25b和miR-146a可抑制Treg的功能，

增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

*MDSC的調(diào)控：miR-210和miR-101可抑制MDSC的分化和功能，

增強(qiáng)抗腫瘤免疫。miR-142-3p和miR-511可促進(jìn)MDSC的分化和

功能，抑制抗腫瘤免疫。

miRNA與腫瘤進(jìn)展

miRNA在免疫抑制信號(hào)通路中的失調(diào)與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。

*促進(jìn)腫瘤生長：抑制免疫細(xì)胞功能的siRNA,例如miR-150和

miR-126,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和存活。

*促進(jìn)轉(zhuǎn)移：調(diào)節(jié)Treg和MDSC功能的miRNA,例如miR-155和

miR-21,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

*耐藥：調(diào)節(jié)免疫抑制信號(hào)通路的miRNA,例如miR-150和miR-

146a,可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放射治療耐藥。

miRNA靶向治療

miRNA失調(diào)在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮的重要作用為miRNA靶向治療提

供了機(jī)會(huì)。

*miRNA抑制劑：合成miRNA抑制劑可以抑制miRNA功能，從而

增強(qiáng)抗腫瘤免疫。例如，miR-155抑制劑已顯示出在淋巴瘤和乳腺癌

模型中抑制腫瘤生長的效果。

*miRNA類似物：合成miRNA類似物可以恢復(fù)miRNA功能，從而

抑制腫瘤免疫抑制,例如，miR-146a類似物已顯示出在肺癌模型中

增強(qiáng)抗腫瘤免疫的效果。

*miRNA轉(zhuǎn)染：miRNA轉(zhuǎn)染技術(shù)可以將miRNA引入免疫細(xì)胞，從而

調(diào)節(jié)其功能和增強(qiáng)抗腫瘤免疫。例如，miR-125b轉(zhuǎn)染已顯示出在結(jié)

直腸癌模型中抑制Treg功能的效果。

總之，miRNA在免疫抑制信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的

功能并影響腫瘤進(jìn)展。miRNA靶向治療為改善腫瘤免疫治療和開發(fā)新

的抗癌策略提供了有前途的方法。

第七部分免疫抑制通路靶向治療的進(jìn)展

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

**通過阻斷PD-1、PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分

子，恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

*在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等多種癌癥中

取得突破性進(jìn)展。

*部分患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，如皮疹、肺炎和

結(jié)腸炎。

共刺激分子激動(dòng)劑

*

免疫抑制通路靶向治療的進(jìn)展

近年來，免疫抑制通路靶向治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的一大突破，為

患者帶來了新的希望。本文將綜述免疫抑制通路靶向治療的進(jìn)展，重

點(diǎn)討論P(yáng)D-l/PD-LkCTLA-4.IDO和LAG-3等免疫抑制靶點(diǎn)的抑制

劑的臨床試驗(yàn)和應(yīng)用。

PD-1/PD-L1通路抑制劑

程序性死亡受體1（PD-1）和其配體PD-L1是重要的免疫抑制分子。

PD-1抑制劑，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗，已

在多種腫瘤類型中顯示出顯著的療效。

*默克公司的Keytruda（帕博利珠單抗）是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于黑

色素瘤、肺癌、頭頸癌和尿路上皮癌的PD-1抑制劑。在HI期臨

床試驗(yàn)中，Keytruda用于治療晚期黑色素瘤患者，與依匹單抗相比，

無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長，總體生存期（OS）也得到改善。

*百時(shí)美施貴寶公司的Opdivo（納武利尤單抗）是另一種FDA批準(zhǔn)

的PD-1抑制劑，用于治療黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌和頭頸癌c在

III期臨床試驗(yàn)中，Opdiv。用于治療晚期黑色素瘤患者，與達(dá)卡巴

嗪相比，PFS和OS均顯著延長。

*羅氏公司的Tecentriq（阿替利珠單抗）是一種PD-L1抑制劑，

已獲FDA批準(zhǔn)用于治療尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和三

陰性乳腺癌。在III期臨床試驗(yàn)中，Tecentriq用于治療晚期NSCLC

患者，與多西他賽相比，PFS顯著延長。

CTLA-4通路抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)是另一種免疫抑制分子。

CTLA-4抑制劑，如易普利單抗，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)抗腫

瘤免疫反應(yīng)。

*百時(shí)美施貴寶公司的Yervoy(易普利單抗)是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)

CTLA-4抑制劑，用于治療晚期黑色素瘤。在TTI期臨床試驗(yàn)中，

Yervoy用于治療晚期黑色素瘤患者，與gplOO肽疫苗相比，OS顯

著改善。

*Yervoy也已與PDT抑制劑聯(lián)合使用，顯示出協(xié)同作用。在HI

期臨床試驗(yàn)中，Yervoy與納武利尤單抗聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者，

與納武利尤單抗單藥相比，PFS和OS均明顯延長。

ID0通路抑制劑

呻味胺2,3-雙加氧酶(ID0)是腫瘤微環(huán)境中一種重要的免疫抑制

酶。ID0抑制劑，如伊帕司珠單抗和BMS-986205,可抑制ID0活

性，恢復(fù)T細(xì)胞功能。

*英美制藥公司的Epacadostat(伊帕司珠單抗)是一種ID0抑制

劑，已在臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。在I/II期臨床試驗(yàn)中，伊

帕司珠單抗用于治療晚期黑色素瘤患者，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用

時(shí)，顯示出協(xié)同作用。

*百時(shí)美施貴寶公司的BMS-986205是一種ID0抑制劑，也已在臨

床試驗(yàn)中顯示出活性。在I期臨床試驗(yàn)中，BMS-986205用于治療晚

期實(shí)體瘤患者，表現(xiàn)出良好的耐受性，并顯示出抗腫瘤活性。

LAG-3通路抑制劑

淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)是另一種免疫抑制分子。LAG-3抑制

劑，如BMS-986016和Relatlimab,可阻斷LAG-3與配體的相互作

用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*百時(shí)美施貴寶公司的BMS-986016是一種LAG-3抑制劑，已在I

期臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。在I期臨床試驗(yàn)中，BMS-986016

用于治療晚期實(shí)體瘤患者，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，顯示出協(xié)同

作用。

*Relatlimab是一種LAG-3抑制劑，也已在臨床試驗(yàn)中顯示出活

性。在I期臨床試驗(yàn)中，Relatlimab用于治療晚期黑色素瘤患者，

與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，顯示出良好的耐受性和抗腫瘤活性。

聯(lián)合治療策略

免疫抑制通路靶向治療通常與其他免疫治療(如癌癥疫苗)或靶向治

療相結(jié)合，以提高療效和減少耐藥性。例如：

*PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合治療已顯示出協(xié)同作用，改

善了晚期黑色素瘤患者的預(yù)后。

*PDT抑制劑與化療或靶向治療的聯(lián)合治療也已顯示出改善了多種

腫瘤類型的療效。

耐藥性的挑戰(zhàn)

盡管免疫抑制通路靶向治療取得了重大進(jìn)展，但耐藥性仍然是一個(gè)主

要挑戰(zhàn)。耐藥性的機(jī)制可能是多方面的，包括：

*腫瘤細(xì)胞中免疫抑制分子的表達(dá)增加

*T細(xì)胞功能受損或耗竭

*腫瘤血管生成增加

*免疫細(xì)胞的表型變化

正在進(jìn)行研究以克服耐藥性，包括：

*開發(fā)新的免疫抑制靶點(diǎn)抑制劑

*聯(lián)合不同作用機(jī)制的免疫治療

*靶向耐藥性機(jī)制

結(jié)論

免疫抑制通路靶向治療已為腫瘤治療帶來新的希望。PD-1/PD-Lk

CTLA-4、IDO和LAG-3通路抑制劑已在多種腫瘤類型中顯示出顯著

的療效。聯(lián)合治療策略和克服耐藥性的研究正在進(jìn)行中，這有望進(jìn)一

步改善免疫抑制通路靶向治療的療效。

第八部分免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤免疫治療中的影響

免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤免疫治療中的影響

簡(jiǎn)介

免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些通

路通過抑制免疫應(yīng)答來促進(jìn)腫瘤的生長和進(jìn)展。了解這些信號(hào)通路對(duì)

于開發(fā)有效的免疫治療策略至關(guān)重要。

免疫抑制信號(hào)通路

有多種免疫抑制信號(hào)通路參與腫瘤免疫治療。一些常見的通路包括：

*程序性細(xì)胞死亡-1(PDT)/程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)途徑:

PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體，與PD-L1結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞活性。

*細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)途徑：CTLA-4是一

種免疫檢查點(diǎn)受體，與B7分子結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞活性。

*轉(zhuǎn)化生長因子-B(TGF-P)途徑：TGF-P是一種細(xì)胞因子，可以

抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性功能。

*髓樣抑制細(xì)胞(MDSC)途徑：MDSC是一類免疫抑制細(xì)胞，可以抑

制T細(xì)胞活性并促進(jìn)腫瘤的血管生成。

影響

免疫抑制信號(hào)通路在腫瘤免疫治療中具有乂下影響：

*抑制T細(xì)胞活性：這些通路抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞毒性功能和

細(xì)胞因子釋放。

*促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生：這些通路促進(jìn)MDSC和其他免疫抑制

細(xì)胞的產(chǎn)生和功能。

*抑制腫瘤浸潤：這些通路抑制免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤。

*限制抗原呈遞：這些通路抑制抗原呈遞細(xì)胞的功能，從而限制T