重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）

重度哮喘是哮喘患者致殘、致死的主要原因，具有高度

的疾病未來風(fēng)險(xiǎn)，也造成了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。氣道炎癥

異質(zhì)性明顯、氣道重塑嚴(yán)重、遺傳因素影響、糖皮質(zhì)激素反

應(yīng)性降低等病理生理學(xué)機(jī)制以及眾多影響哮喘控制因素的

存在，導(dǎo)致重度哮喘治療尤為困難。近年來，隨著對哮喘發(fā)

病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，特別是針對2型炎癥靶點(diǎn)的生物制

劑的研發(fā)，為重度哮喘患者的治療開辟了新的途徑。但如何

對重度哮喘患者進(jìn)行正確的診斷和評估，如何進(jìn)行治療選擇,

仍然是臨床實(shí)踐存在的困惑與挑戰(zhàn)。本專家共識在2017年

發(fā)表的《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》基礎(chǔ)上，結(jié)合

最新國內(nèi)外研究進(jìn)展，圍繞重度哮喘的定義、發(fā)病機(jī)制、診

斷與評估、治療等方面進(jìn)行了更新，特別是對2型炎癥生物

制劑的治療推薦，為重度哮喘的個(gè)體化診療提供參考。

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種具有可變性氣流受限的

慢性氣道炎癥性疾病，由于在全球范圍內(nèi)廣泛推廣抗炎治療

和實(shí)施有效的管理，疾病預(yù)后有了顯著的改善。重度哮喘由

于具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)，表現(xiàn)為臨床控

制水平差，反復(fù)急性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，具有高

度的疾病未來風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也動(dòng)用了額外的醫(yī)療資源，造成了

嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因。因此，

提高重度哮喘的診治和管理水平對改善哮喘的整體控制水

平和疾病預(yù)后以及降低醫(yī)療成本都具有重要意義。

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)慢性氣道疾病專業(yè)委員會(huì)和中國哮

喘聯(lián)盟組織國內(nèi)有關(guān)專家進(jìn)行了認(rèn)真的討論，并參考國阮上

相關(guān)指南和共識文件以及近年發(fā)表的有關(guān)重度哮喘的重要

文獻(xiàn)，在2010年發(fā)表的《難治性哮喘診斷與處理專家共識》

和2017年《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》的基礎(chǔ)上

再次修訂。希望能在重度哮喘的定義、診斷、評估以及管理

等方面更新認(rèn)識，特別是結(jié)合近些年有關(guān)2型炎癥的概念,

進(jìn)一步完善了個(gè)體化的生物治療方案，以推動(dòng)哮喘精準(zhǔn)化治

療的開展。

一、定義

長期以來，國內(nèi)外對重度哮喘的定義尚不統(tǒng)一，本共識

參照2023更新的全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)提出的意見，

將重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術(shù)因素

外，規(guī)律聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長效B2受體激動(dòng)劑

(LABA)治療3個(gè)月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各

種因素后，不能達(dá)到哮喘控制的患者，或上述治療降級后失

去控制的患者。

重度哮喘患者具有高度的疾病未來風(fēng)險(xiǎn)，即來自疾病本

身的風(fēng)險(xiǎn)(哮喘急性發(fā)作、肺功能損害和死亡)和藥物不良

反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

二、流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)

重度哮喘的患病率在成人和兒童中均無確切的流行病

學(xué)資料。2000年美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)制定的難治性哮喘共

識指出，難治性哮喘約占哮喘患者的比例〈5%；2014年歐洲

呼吸學(xué)會(huì)(ERS)和ATS制定的關(guān)于“重度哮喘的定義、評估

和治療指南”指出,重度哮喘約占哮喘患者的5%~10樂中國

哮喘患病和發(fā)病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查(CARE)結(jié)果顯示,

我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%,其中重

度哮喘占7.1%,重癥難治性哮喘占5.99%o在哮喘兒童中，

重度哮喘患病率約5%o2018年北歐國家N0RDSTAR隊(duì)列研究

顯示：6~17歲哮喘兒童中重度哮喘患病率為0.3%~1.0隊(duì)較

成人重度哮喘患病率3.5%?5.4%低。

盡管重度哮喘在哮喘患者中僅占少數(shù)，但哮喘疾病負(fù)擔(dān)

的很大一部分來自這類患者。重度哮喘患者病情復(fù)雜，癥狀

波動(dòng)大，用藥級別高。研究顯示，重度哮喘患者在其一生中

因哮喘而導(dǎo)致急診就診率、住院率和入住重癥監(jiān)護(hù)病房率均

明顯增加，生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致疾病診治過程中衛(wèi)生資源消

耗巨大。相對于輕中度哮喘，重度哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)高出5

倍。重度哮喘相關(guān)醫(yī)療成本約占哮喘患者醫(yī)療總成本的60%

以上。美國重度哮喘治療直接花費(fèi)人均每年高達(dá)14212美

元，歐洲重度哮喘治療直接花費(fèi)人均每年，西班牙為2635

歐元，丹麥為15749歐元，英國為2912~4217英鎊；韓

國重度哮喘人均每年治療直接花費(fèi)為2214美元。但目前尚

伴有基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-6（TGF-

B）和IL-6表達(dá)增加。MMP-9可降解血管膠原，參與血管內(nèi)

皮生長因子（VEGF）的釋放進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成；可降解

上皮下膠原促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移、成纖維細(xì)胞增殖和膠原形成,

從而促進(jìn)氣道重塑。在TGF-8和IL-6的共同誘導(dǎo)下，ThO細(xì)

胞向Thl7細(xì)胞分化，分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，抑制

纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡，加重氣道重塑，誘導(dǎo)激素抵抗。

（二）氣道重塑嚴(yán)重

氣道壁損傷和修復(fù)的重復(fù)循環(huán)可引起氣道壁結(jié)構(gòu)改變，

即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、黏液腺肥大和

黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細(xì)胞增殖和活化、基底

膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、

血管生成和通透性增加、神經(jīng)重塑等病理特征。氣道結(jié)構(gòu)性

細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等）在重度哮喘氣道重塑中

發(fā)揮著重要作用，可通過釋放如表皮生長因子（EGF）、TGF-

B、角化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、VEGF等

細(xì)胞因子、趨化因子及生長因子參與氣道炎癥與氣道重塑，

引起持續(xù)性氣流受限并加重氣道高反應(yīng)性。與輕中度哮喘相

比，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴(yán)重，其上皮層及

平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細(xì)胞的成

纖維細(xì)胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者。此外，與輕中度哮

喘患者相比，重度哮喘氣道的血管增生、擴(kuò)張，黏液腺增生、

分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改

變可導(dǎo)致氣流受限不可逆，肺功能進(jìn)行性下降，癥狀更嚴(yán)重

且難以控制。部分重度哮喘氣道還存在神經(jīng)重塑，氣道內(nèi)交

感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維數(shù)量和分布發(fā)生改變，導(dǎo)致哮喘患

者氣道高反應(yīng)性持續(xù)和神經(jīng)介導(dǎo)的氣道收縮，增加了哮喘治

療的難度。

(三)與遺傳因素相關(guān)

重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)心理因素、行為

特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮

喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。遺傳相關(guān)研究主要通過

全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)及表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)研

究等方法，分別實(shí)現(xiàn)單核甘酸多態(tài)性(SNP)篩選及變異基

因定位功能，幫助尋找疾病相關(guān)變異基因，并推測其潛在生

物學(xué)功能。重度哮喘具有多基因遺傳特征，有研究報(bào)道了128

個(gè)SNP位點(diǎn)、35個(gè)基因變異型與哮喘相關(guān)；另一項(xiàng)納入5414

例中重度哮喘患者及21471例對照人群的GWAS研究發(fā)現(xiàn)24

個(gè)基因變異型與中重度哮喘相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，位于

MUC5AC區(qū)域的rsH603634僅與中重度哮喘相關(guān)，與輕度哮喘

關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并觀察到在重度哮喘患者氣道上皮細(xì)胞

中MUC5AC高表達(dá)。而MUC5AC在氣道高反應(yīng)及黏液栓塞中發(fā)揮

作用。

重度哮喘嚴(yán)重程度及其病理、病理生理改變也與遺傳因

素相關(guān)。近年來，大量與重度哮喘相關(guān)的基因突變位點(diǎn)及變

異基因型被報(bào)告，例如：CDHR3區(qū)域rs6967330突變與兒童

發(fā)病、反復(fù)重度發(fā)作哮喘相關(guān)；TSLP基因變異型與包括哮喘

在內(nèi)的諸多疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，TSLP區(qū)域rs1837253突變

與重度哮喘相關(guān);染色體17q21區(qū)域0RMDL3、GSDMB、ZPB2

等基因相關(guān)突變與早發(fā)哮喘、重度哮喘發(fā)作有關(guān)；TGF-6區(qū)

域突變可能與兒童和成人哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)；IL-33、IL-1

RL1變異與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)；IL-4受體a位點(diǎn)突變與持續(xù)

性的氣道炎癥、重度哮喘急性發(fā)作及黏膜下肥大細(xì)胞浸澗相

關(guān)；IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。目前

所報(bào)告的眾多基因改變，是否為重度哮喘所特有，是否在相

關(guān)生物學(xué)功能中占據(jù)關(guān)鍵地位，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

此外，遺傳藥理學(xué)等相關(guān)研究也證實(shí)基因突變會(huì)降低患

者對哮喘藥物的治療反應(yīng)性，包括糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)

劑、B2受體激動(dòng)劑等。研究顯示，許多基因突變位點(diǎn)與哮

喘激素抵抗相關(guān)，如GLCCH區(qū)域rs37973突變與哮喘患者激

素治療反應(yīng)性降低有關(guān)。

（四）糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低

糖皮質(zhì)激素是哮喘治療的核心用藥，重度哮喘常伴有激

素反應(yīng)性降低，部分患者雖經(jīng)充分的激素治療，臨床癥狀及

肺功能等仍改善不佳，這類哮喘也被稱為激素抵抗性哮喘或

激素不敏感性哮喘等。重度哮喘中部分患者氣道以中性粒細(xì)

胞浸潤為主，此類患者對激素治療不敏感；但也有研究顯示，

部分表現(xiàn)為持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞炎癥的哮喘患者也對激素治

療反應(yīng)不佳，表明激素反應(yīng)性降低的潛在機(jī)制是復(fù)雜多樣的。

目前認(rèn)為，激素反應(yīng)性降低的機(jī)制包括先天遺傳因素及

后天繼發(fā)因素。后天繼發(fā)因素包括了激素生物學(xué)功能各環(huán)節(jié)

異常表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與胞漿中糖皮質(zhì)激素受體

(GR)結(jié)合形成糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核后，

可以通過直接綁定DNA序列、轉(zhuǎn)錄因子或啟動(dòng)子糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)原件(GRE)等調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄。GR分為兩種亞型，

GR-a經(jīng)不同修飾可調(diào)控糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體形成、轉(zhuǎn)位入

核、綁定DNA等生物活性；GR-B可競爭性抑制GR-a活性，

并能直接或通過影響轉(zhuǎn)錄因子通路阻斷GR-a的核轉(zhuǎn)位。激

素抵抗相關(guān)的分子機(jī)制，包括GR-a表達(dá)減少，GR-a與糖皮

質(zhì)激素、DNA親和力下降，GR-8表達(dá)增加，以及組蛋白脫乙

酰酶2(IIDAC2)活性降低和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的抗炎癥基因表

達(dá)降低等。免疫調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致激素抵抗。激素抵抗患者

肺組織IL-2、IL-4、IL-13等因子過表達(dá)，可致p38絲裂原

活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化GR-從而減少其親和力及

核轉(zhuǎn)位。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也導(dǎo)致糖皮質(zhì)

激素反應(yīng)性降低。Thl細(xì)胞因子干擾素(IFN)-丫可促進(jìn)GR-

a磷酸化，TNF-a.IFN-Y可通過激活核因子(NF)-KB出

現(xiàn)激素抵抗。激素抵抗哮喘氣道上皮Thl7細(xì)胞增多，其與GR-

B表達(dá)增多有關(guān)。研究顯示，吸煙哮喘患者的激素抵抗的機(jī)

制可能與GR-a/GR-B降低及HDAC活性降低有關(guān)。此外，呼

吸道感染、高脂飲食以及肥胖等因素也可通過影響糖皮質(zhì)激

素作用通路產(chǎn)生激素抵抗。

改善激素抵抗或恢復(fù)激素敏感性，是重度哮喘治療研究

的熱點(diǎn)。靶向阻斷激素抵抗機(jī)制中關(guān)鍵因子的相關(guān)研究，有

助于尋找新的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑R406可通過

調(diào)控GR提高對地塞米松的敏感性，抑制p38MAPK的活性有助

于改善糖皮質(zhì)激素的敏感性，青蒿琥酯可改善香煙煙霧和卵

清蛋白同時(shí)暴露誘導(dǎo)的氣道炎癥，通過抑制磷脂酰肌醇3-

激酶3亞型（PI3K6）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，恢復(fù)

HDAC2活性，逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素不敏感［等。另外，聯(lián)合應(yīng)用

激素及其他傳統(tǒng)哮喘藥物也有助于改善激素敏感性。茶堿可

通過增加HDAC活性改善激素敏感性，尤其是對吸煙的哮喘患

者。LABA可通過影響GR核轉(zhuǎn)位和磷酸化，改善糖皮質(zhì)激素反

應(yīng)性。有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物及他汀類藥物也可增強(qiáng)

激素敏感性，但具體的機(jī)制尚不明確。此外，新型高效的糖

皮質(zhì)激素對激素抵抗的重度哮喘患者治療也有一定的幫助。

四、影響哮喘控制的因素

影響哮喘控制的因素很多，包括依從性、環(huán)境因素、藥

物因素和共患疾病等。

（一）依從性

導(dǎo)致哮喘患者依從性差的主要原因有：對激素治療存在

恐懼，擔(dān)心長期使用有不良反應(yīng)而拒絕吸入性糖皮質(zhì)激素

（ICS）治療；不能正確使用藥物吸入裝置；不能客觀、正

確地評估和監(jiān)測自己的病情，癥狀好轉(zhuǎn)則自行減量或停藥；

經(jīng)濟(jì)能力無法負(fù)擔(dān)，尤其是收入較低患者；不能定期來醫(yī)院

復(fù)診；擅自采用所謂能“根治”哮喘的“驗(yàn)方”；藥物使用

便利性不佳，導(dǎo)致患者遺忘。

（二）環(huán)境因素

環(huán)境因素主要有過敏原、煙草煙霧、空氣污染、職業(yè)性

暴露等。

1.過敏原：（1）吸入性過敏原：常見的有塵螭、霉南、

花粉類、嶂螂、動(dòng)物皮毛和分泌物、絲織品、香料等。塵螭

是最常見的過敏原，蜻致敏率從北向南升高，且華南沿海地

區(qū)個(gè)體對屋塵蜻敏感率最高。真菌過敏原常見為青霉、曲霉、

交鏈抱霉等?；ǚ凼浅Ｒ姷氖彝膺^敏原，其中木本植物（樹

花粉）常引起春季哮喘，而禾本植物的草類花粉常引起秋季

哮喘。（2）食物性過敏原：常見的八種食物過敏原是雞蛋、

牛奶、花生、堅(jiān)果、大豆、小麥、甲殼類動(dòng)物和魚類。嬰兒

常見的過敏原是牛奶和雞蛋，兒童過敏原主要是花生和堅(jiān)果,

成人則是魚和貝類。對花生、堅(jiān)果和海鮮的過敏通常是終身

的。（3）其他過敏原：環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如化妝品、染

發(fā)劑、油漆、燃料、金屬等小分子物質(zhì)，可以通過接觸導(dǎo)致

過敏反應(yīng)。能引發(fā)哮喘的主要為二異氨酸酯、六價(jià)格和對苯

二胺。其中染發(fā)劑通常含有對苯二胺及其衍生物。在哮喘發(fā)

病機(jī)制中起著重要作用，哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要

特別關(guān)注是否持續(xù)暴露于過敏原。

2.煙草煙霧：吸煙是成人哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素[24,

116]o有研究評估暴露于環(huán)境煙草煙霧（ETS）以及煙草使

用與當(dāng)前成人哮喘嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，35%的男性和30%

的女性報(bào)告在過去12個(gè)月內(nèi)接觸ETS,而13%的男性和6%的

女性目前吸煙。與不吸煙者相比，接觸ETS的男性哮喘發(fā)生

率高出109%。母親孕期吸煙、兒童主動(dòng)（或被動(dòng)）吸煙均可

增加哮喘發(fā)病率。近來有研究發(fā)現(xiàn)父親在兒童時(shí)期長時(shí)間暴

露于“二手煙”環(huán)境下，其子代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加。吸煙不

僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是導(dǎo)致重度哮喘的原因，吸煙使哮

喘難以控制，并改變炎癥進(jìn)程。吸煙還使哮喘患者對吸入或

口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)性降低；影響茶堿類藥物的代

謝，導(dǎo)致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。戒煙可以幫助

哮喘患者控制癥狀，減少急性發(fā)作。

3.空氣污染：又稱大氣污染，空氣污染物主要有：一

氧化碳、氮氧化坳、碳?xì)浠衔铩⒘蜓趸锖皖w粒物等?？?/p>

氣污染可能會(huì)引起氣道氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和重塑，這

在遺傳易感個(gè)體中能導(dǎo)致哮喘。隨著空氣污染程度的加重，

哮喘癥狀加重，哮喘急診率和住院率升高。

4.職業(yè)性暴露：多達(dá)25%的成人哮喘發(fā)作與工作環(huán)境

有關(guān)。用于工業(yè)生產(chǎn)、家庭和服務(wù)的化學(xué)品與接觸化學(xué)品導(dǎo)

致成人哮喘發(fā)病率增高。職業(yè)暴露使工作環(huán)境相關(guān)哮喘難以

控制，避免職業(yè)暴露至關(guān)重要。

（三）藥物

1.非解體類抗炎藥（NSAID）：常見NSAID有阿司匹林、

安乃近、布洛芬、洛索洛芬、蔡普生等藥物。哮喘、慢性鼻

-鼻竇炎伴鼻息肉患者服用阿司匹林出現(xiàn)哮喘稱為阿司匹林

哮喘（AIA）,現(xiàn)改稱為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病（AERD）,

AERD患病率在2獷25%。其他NSAID也有相同表現(xiàn)，稱NSAID

加重的呼吸系統(tǒng)疾病（NERD）oAERD有遺傳易感性，但很難

確定特定的基因變化。

2.B受體阻滯劑：非選擇性8受體阻滯劑（如普秦洛

爾），可競爭性阻斷B1和B2受體，使支氣管平滑肌收縮，

誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。選擇性81受體阻滯劑（如比索洛

爾、美托洛爾）特異性阻斷B1受體，對B2受體的影響相

對較小，對哮喘患者相對安全，但隨劑量加大，其選擇性會(huì)

降低。

3.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）：ACEI可提高支

氣管黏膜敏感性，用藥后可引起干咳，研究發(fā)現(xiàn)ACEI誘導(dǎo)的

咳嗽患者哮喘的發(fā)生率明顯升高。

4.其他藥物：如含碘造影劑、抗菌藥物、酶類、生物

及血清制劑、靜脈注射中藥制劑等可引起支氣管痙攣和呼吸

困難。

（四）共患疾病

影響哮喘控制的共患疾病很多，主要包括呼吸道感染、

鼻部疾病、焦慮、抑郁、誘導(dǎo)性喉梗阻、肥胖、阻塞性睡眠

呼吸暫停（OSA）、胃食管反流?。℅ERD）、食物過敏和過

敏反應(yīng)、慢性阻塞性肺疾?。璺危┮约爸夤軘U(kuò)張癥等。

1.呼吸道感染：呼吸道病毒及細(xì)菌感染與哮喘發(fā)病和

加重有關(guān)，我國流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，哮喘急性發(fā)作以急

性上呼吸道感染為誘因的比例最高，達(dá)42.3%,其中包括重

度及危重度哮喘急性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，幼年呼吸道感染尤其

下呼吸道感染會(huì)增加學(xué)齡期哮喘風(fēng)險(xiǎn)。呼吸道合胞病毒（RSV）

感染是嬰幼兒哮喘急性發(fā)作的重要危險(xiǎn)因素，預(yù)防RSV感染

可有效降低嬰幼兒哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，RSV感染越重，罹患哮喘

的風(fēng)險(xiǎn)越大。鼻病毒感染與學(xué)齡前兒童的哮喘發(fā)作相關(guān)。

2.鼻部疾?。海?）鼻炎：大多數(shù)過敏性或非過敏性哮

喘患者均并發(fā)鼻炎，10%?40%的過敏性鼻炎患者同時(shí)合并哮

喘。由于致敏和暴露因素，過敏性鼻炎可表現(xiàn)為季節(jié)性（如

豚草或草花粉），也可表現(xiàn)為常年性（例如對屋塵蜻及寵物

皮毛過敏）或間歇性（例如其他地方的寵物皮毛）。哮喘-

過敏性鼻炎循證指南（ARIA）建議使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療

過敏性鼻炎。鼻用糖皮質(zhì)激素治療鼻炎可減少哮喘相關(guān)住院

和急診就診，但有薈萃分析顯示，僅在未接受ICS的患者中

能改善哮喘結(jié)局］。（2）慢性鼻竇炎：慢性鼻竇炎包括慢

性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉

（CRSsNP）兩種情況。慢性鼻竇炎與重度哮喘相關(guān)，尤其是

CRSwNP患者，無論是否伴鼻息肉，都會(huì)對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)

生重大影響。慢性鼻竇炎可導(dǎo)致慢性咳嗽，治療主要針對鼻

竇炎癥狀，而不是改善哮喘控制。目前鼻用激素治療與改善

哮喘控制的關(guān)聯(lián)性不大。針對2型炎癥的生物治療如奧馬珠

單抗、美泊利珠單抗和度普利尤單抗可顯著改善CRSwNP。

3.焦慮和抑郁：焦慮癥狀和精神障礙，特別是焦慮和

抑郁，在哮喘患者中較常見。這些合并癥與哮喘癥狀控制差

及藥物治療依從性不佳相關(guān)，并導(dǎo)致哮喘相關(guān)的生命質(zhì)量降

低，也與哮喘急性發(fā)作和急診就診次數(shù)增加相關(guān)。應(yīng)注意,

驚恐發(fā)作可能誤診為哮喘發(fā)作。哮喘癥狀有時(shí)較難與焦慮或

抑郁狀態(tài)區(qū)分，可能導(dǎo)致誤診。對于哮喘患者，也要注意是

否合并抑郁和（或）焦慮。在適當(dāng)?shù)那闆r下，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給

精神科醫(yī)師或使用疾病特異性的精相病診斷工具進(jìn)行評估。

目前藥物和非藥物治療（認(rèn)知行為治療、心理教育、放松和

生物反饋等）哮喘患者伴焦慮或抑郁的高質(zhì)量臨床研究尹不

多，研究結(jié)果也不一致。

4.誘導(dǎo)性喉梗阻（ILO）：既往稱為聲帶功能障礙（VCD）。

典型的臨床特征包括喘息、呼吸困難和咳嗽，這些癥狀的嚴(yán)

重程度多變且轉(zhuǎn)瞬即逝。大多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)吸氣性呼吸困難。

ILO的癥狀與哮喘相似，極易誤診為哮喘。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性喉梗

阻（EILO）通常在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)典型發(fā)作，與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣

管收縮（EIB）比較，其癥狀通常在運(yùn)動(dòng)停止后20min達(dá)到

峰值。EILO引起的呼吸困難可伴有粗糙或高調(diào)的吸氣聲，有

時(shí)進(jìn)展為清晰的干啰音，原因可能與嚴(yán)重的呼吸窘迫、呼吸

困難和（或）驚恐反應(yīng)等相關(guān)。除呼吸困難指數(shù)外，其他評

估ILO的癥狀問卷量表尚未有多中心研究結(jié)論。此外，需要

在專科予喉鏡以進(jìn)一步排查，也需要尋找喉梗阻的誘因如運(yùn)

動(dòng)激發(fā)、激惹因素（職業(yè)因素、環(huán)境因素、胃食管反流、冷

空氣等）和精神壓力等，必要時(shí)可予替代物（乙酰甲膽堿、

甘露醇、組胺）誘發(fā)，肺活量檢查可發(fā)現(xiàn)流速-容量環(huán)呈現(xiàn)

可變性胸腔外梗阻改變。目前尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研

究提供證據(jù)充足的治療方案，但如果確診ILO,可避免不恰

當(dāng)?shù)南壷委煛?/p>

5.肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危險(xiǎn)因素，尤其

在女童中更為明顯。肥胖患者的哮喘更難控制。這可能是由

于不同類型的氣道炎癥、合并癥如OSA和GERD、機(jī)械因素或

其他尚未確定的因素所致。應(yīng)記錄所有哮喘患者的體質(zhì)指數(shù)

（BMI）o肥胖患者也可因其他原因出現(xiàn)呼吸困難和喘息，

因此需要用可變性的呼出氣流受限作為客觀標(biāo)準(zhǔn)來診斷哮

喘。雖然哮喘在肥胖患者中更常見，但哮喘的過度診斷和診

斷不足也都經(jīng)常見于肥胖患者。ICS雖然對肥胖哮喘患者的

療效降低，但仍是主要治療藥物。減重可改善哮喘控制、肺

功能和健康狀況，并減少肥胖哮喘患者的藥物需求，但目前

證據(jù)尚不夠充分。近來研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后的哮喘療效明

顯，即便減重59no%也能明顯改善哮喘控制和生命質(zhì)量。對

于合并0SA的肥胖患者，6個(gè)月的持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)

治療可顯著減少哮喘中度急性發(fā)作。

6.0SA：哮喘患者約50%同時(shí)合并OSA。0SA癥狀，如夜

間呼吸困難，非恢復(fù)性睡眠和白天疲勞等，通常很難與哮喘

相關(guān)癥狀鑒別。哮喘和0SA存在一些共同的危險(xiǎn)因素，如肥

胖、鼻炎、吸煙、全身激素治療及胃食管反流等。哮喘與0SA

互相影響，如0SA可通過調(diào)節(jié)氣道免疫及氣道高反應(yīng)性來調(diào)

控哮喘，而哮喘所導(dǎo)致的上氣道狹窄可加重OSA。CPAP是0SA

的一線治療，特別是中重度0SA患者，值得注意的是，減重

是另一種有效的0SA和哮喘治療手段，應(yīng)鼓勵(lì)所有患者減重。

沒有證據(jù)表明0SA的二線治療(下頜前移裝置或上氣道手術(shù))

可改善成人哮喘預(yù)后。

7.GERD：GERD也是干咳的常見原因。哮喘患者罹患GERD

比普通人群更常見。GERD引起的咳嗽在一定程度上可能被認(rèn)

為是哮喘所致；此外，一些哮喘藥物如B2激動(dòng)劑和茶堿可

致使食管下端括約肌松弛。但無癥狀性的胃食管反流并不是

哮喘控制不佳的原因。對于確診哮喘的患者，應(yīng)重視是否存

在GERD引起的咳嗽。此外，食管高位反流導(dǎo)致的胃酸和其他

內(nèi)容物誤吸可以引起氣道痙攣，導(dǎo)致或加重哮喘呼吸困難或

喘息癥狀。食管低位反流也可通過食管-支氣管反射引起支

氣管平滑肌收縮和氣道黏液分泌。對于哮喘合并反流癥狀的,

可予抗反流藥物作為初始治療，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和

促胃動(dòng)力藥。如果癥狀未緩解，則需要進(jìn)行特異性檢查如食

管反流監(jiān)測或胃鏡檢查。其他治療方案包括生活方式改變和

胃底折疊術(shù)。

8.食物過敏和過敏反應(yīng)：食物過敏很少會(huì)引發(fā)哮喘癥

狀（〈2%的哮喘患者）。在確診為食物過敏反應(yīng)的患者中，

若合并哮喘則將帶來更嚴(yán)重甚至致命的影響。食物引起的過

敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為危及生命的哮喘發(fā)作。有研究表明，過敏

反應(yīng)相關(guān)的死亡病例中，幾乎所有人都有哮喘病史，同時(shí)對

花生和堅(jiān)果過敏；在另一項(xiàng)針對過敏反應(yīng)相關(guān)死亡的研究報(bào)

道中，大多數(shù)患者均規(guī)律治療哮喘，但其中的大部分哮喘控

制不佳。對于確診為食物過敏的患者，評估哮喘很重要。食

物過敏的兒童合并哮喘的比例是沒有食物過敏的兒童的4倍。

對疑似食物過敏或不耐受的患者，需要進(jìn)行專業(yè)過敏評后如

皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和（或）血液檢測特異性IgE。在足夠的監(jiān)測

下可行食物激發(fā)試驗(yàn)。確診為食物過敏并有過敏風(fēng)險(xiǎn)的患者

必須隨身備有預(yù)充式腎上腺素自動(dòng)注射器，并培訓(xùn)如何使用。

患者及家屬必須接受食物宣教以避免過敏，并且在其個(gè)人病

歷資料中標(biāo)記為高風(fēng)險(xiǎn)。更為重要的是，需要確保其哮喘得

到很好控制。

9.慢阻肺：慢阻肺患病率高，每年全球死亡約300萬

人。哮喘和慢阻肺的鑒別診斷有時(shí)比較困難，尤其是吸煙患

者和老年患者，其癥狀可能均具備哮喘和慢阻肺的一些特征。

若成年哮喘患者伴固定氣流受限，如果同時(shí)存在吸煙及其他

一些慢阻肺的危險(xiǎn)因素，鑒別診斷也比較困難。如存在哮喘

-慢阻肺重疊（AC0）,含有ICS的藥物可減少重度急性發(fā)作

和病死率，此時(shí)不能僅使用LABA和（或）長效抗膽堿能藥

（LAMA）o

10.支氣管擴(kuò)張癥：有研究發(fā)現(xiàn)，住院哮喘患者合拜支

氣管擴(kuò)張癥達(dá)19.7%,且病情較重，住院時(shí)間更長，費(fèi)用更

高。哮喘和支氣管擴(kuò)張癥往往是復(fù)雜關(guān)系的并存。盡管病理

生理學(xué)不同，但兩者具有相似的具有異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)和臨

床結(jié)果，臨床表現(xiàn)如咳嗽、咳痰、呼吸困難、氣道阻塞模式

和喘息可能相似。需要對支氣管擴(kuò)張癥患者做好三級管理。

五、分型

常用的哮喘分型是根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)區(qū)分為嗜

酸粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、混合細(xì)胞性哮喘和少

粒細(xì)胞性哮喘。誘導(dǎo)痰分類計(jì)數(shù)雖然可以直接反映氣道炎癥

細(xì)胞浸潤的類型，但操作繁瑣和復(fù)雜，結(jié)果不穩(wěn)定。外周血

嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有較好的相關(guān)性，

可作為氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥的替代生物標(biāo)志物，但敏感性較

低。目前重度哮喘分型缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同患者臨床

特征及藥物治療反應(yīng)性等存在差異，區(qū)別不同的哮喘臨床表

型和內(nèi)型，有助于重度哮喘個(gè)體化治療。但不管是臨床表型

還是內(nèi)型，隨著環(huán)境、治療用藥等因素的影響，在疾病發(fā)展

過程中是可以相互轉(zhuǎn)變和重疊的。

（一）臨床表型

依據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理生理學(xué)、影像學(xué)、疾病的

自然轉(zhuǎn)歸和藥物治療的反應(yīng)性等特征，目前重度哮喘可區(qū)分

為以下幾種臨床表型。

1.早發(fā)過敏性哮喘：起病年齡是成人哮喘表型的良好

識別標(biāo)志。早發(fā)過敏性哮喘雖然缺乏確切年齡界限，但兒童

期起病的成人哮喘患者多屬于此表型?；颊叨嘤羞^敏性鼻炎、

過敏性皮炎等過敏性疾病史及家族史，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性；

一般對糖皮質(zhì)激素具有良好反應(yīng)性。2型炎癥因子如IL-4、

IL-5.IL-13水立及2型炎癥生物標(biāo)志物如誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)

胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）、血清總IgE及骨膜素水平常

升高，提示此類患者應(yīng)用針對2型炎癥的生物治療可能獲益。

2.晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘：此類患者成年起病，

起病時(shí)往往病情較嚴(yán)重，多合并鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、GERD、

糖尿病等。既往吸煙史與重度哮喘嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的

激活有關(guān)。雖然缺乏過敏性疾病病史，但2型炎性介質(zhì)水平

可有升高，多與鼻息肉等合并疾病相關(guān)。此類患者經(jīng)常表現(xiàn)

出“激素抵抗”，其中既往吸煙史與對激素相對不敏感有關(guān)，

但給予全身激素治療后，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍

可以得到顯著改善，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍可獲益。與兒童早發(fā)

起病患者相比，成人晚發(fā)起病哮喘患者的哮喘發(fā)作更頻繁,

癥狀負(fù)擔(dān)更重，需要使用更多的哮喘藥物。

3.頻繁急性發(fā)作性哮喘：該表型患者多有吸煙、更差

的哮喘控制水平、更低的生活質(zhì)量、高FeNO水平、高痰/血

嗜酸粒細(xì)胞水平、更快的肺功能減損及更多ICS使用。此種

表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分為兩種類型。I型

一般是指在盡管應(yīng)用大劑量ICS,但仍存在較大的呼氣峰值

流速變異率(>40%),常見于15?55歲女性患者，多有過敏

疾病病史及皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性。II型一般是指在哮喘控制良

好的情況下，無明顯先兆突然急性發(fā)作，并迅速進(jìn)展、威脅

生命。早期識別這兩類哮喘患者，有效判斷急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及

進(jìn)行哮喘患者教育，如避免過敏原接觸，以及掌握基本的急

救措施等對防治具有重要意義。

4.持續(xù)氣流受限性哮喘：此種表型的哮喘患者肺切能

損害更顯著，更易發(fā)展為“固定的”或“持續(xù)存在的”氣流

受限，慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)增高。其危險(xiǎn)因素包括：早產(chǎn)、幼年體重

異常、成年起病，男性、吸煙史、職業(yè)接觸，哮喘急性加重

而缺乏充分的ICS治療，第一秒用力呼氣容積(FEV1)基線

水平低，慢性黏液高分泌狀態(tài)［208］以及持續(xù)的血、痰嗜

酸粒細(xì)胞增加。同時(shí)，炎癥生物標(biāo)志物如痰液中高骨膜素和

MMP-9水平可能與之相關(guān)］。此表型患者高分辨率CT（HRCT）

可表現(xiàn)為支氣管壁厚度增加及肺氣腫特征，但肺氣腫發(fā)生率

顯著低于慢阻肺患者。激素使用更多（包括口服激素），常

規(guī)支氣管擴(kuò)張藥物難以完全緩解病情。目前推薦采用以ICS、

LABA、LAMA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。另外IL-4、IL-5,TGF-

B等生物治療也逐漸受到關(guān)注。

5.肥胖相關(guān)性哮喘：肥胖被認(rèn)為是哮喘的危險(xiǎn)因素，

其影響哮喘氣道炎癥及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者

相對于正常體重者，肺功能如用力肺活量（FVC）下降更顯

著，更容易合并濕疹、GERD,而少有鼻息肉病史。隨著BMI

升高，F(xiàn)eNO、血嗜酸粒細(xì)胞水平和血清總IgE水平較前下降。

同時(shí)，肥胖患者對全身激素及日需短效B2受體激動(dòng)劑的藥

物依賴性更強(qiáng)。

（-）內(nèi)型

根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制，利用特征性的分子生物學(xué)標(biāo)志物

對哮喘表型進(jìn)行再分類，目前主要區(qū)分為2型炎癥型哮喘（簡

稱2型哮喘）和非2型炎癥型哮喘（簡稱非2型哮喘）。2

型炎癥是以2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5和IL-13高表達(dá)為特

征，既往認(rèn)為主要是Th2淋巴細(xì)胞表達(dá)與釋放，又稱為Th2

炎癥，隨后發(fā)現(xiàn)2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）同樣可以釋放大

量2型細(xì)胞因子，因此統(tǒng)稱為2型炎癥。

1.2型哮喘：是重度哮喘的主要內(nèi)型，該類患者可具有

一個(gè)或多個(gè)以下特征［口：（1）痰嗜酸性粒細(xì)胞22版（2）

血嗜酸粒細(xì)胞N150個(gè)/ul；（3）FeN0220ppb；（4）具

有過敏臨床特征；（5）血清IgE升高；（6）糖皮質(zhì)激素治

療反應(yīng)好。2型哮喘主要由Th2淋巴細(xì)胞和ILC2活化所介導(dǎo)。

病理特征主要表現(xiàn)為氣道上皮功能障礙、氣道炎癥、黏液分

泌、氣道平滑肌收縮以及氣道重塑。糖皮質(zhì)激素可改善哮喘

患者2型炎癥。從2019年開始,2型炎癥概念寫入GINA指南，

成為指導(dǎo)哮喘患者生物制劑使用的重要參考，目前許多生物

制劑已被評估為2型哮喘有效的治療方法，如抗IgE單抗（奧

馬珠單抗）、抗IL-5單抗（美泊利珠單抗）、抗IL-5R單抗

（本瑞利珠單抗）、抗IL-4R單抗（度普利尤單抗），抗胸

腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素單抗（抗TSLP單抗）。臨床上常見的

2型哮喘有早發(fā)過敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞哮喘、AERI）。

2.非2型哮喘：此類患者常定義為缺乏2型炎癥的哮

喘。非2型哮喘主要涉及獲得性免疫和固有免疫反應(yīng)失調(diào)、

中性粒細(xì)胞炎癥、NLRP3炎癥小體和IL-17通路的激活和神

經(jīng)免疫機(jī)制。病理特征亦可表現(xiàn)為氣道上皮功能障礙、氣道

炎癥、氣道重塑°在此類重度哮喘患者中，HRCT可表現(xiàn)為支

氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張及肺氣腫等。通常表現(xiàn)為發(fā)病年齡

較晚，女性，肥胖，使用高劑量糖皮質(zhì)激素，也有報(bào)道辛2

型哮喘患者支氣管舒張反應(yīng)性更差。常與吸煙、細(xì)菌感染、

肥胖和維生素D缺乏有關(guān)。也可見于少粒細(xì)胞性炎癥和輕度

氣流受限的哮喘。非2型哮喘也可區(qū)分為中性粒細(xì)胞型、氣

道重塑型和糖皮質(zhì)激素不敏感型；針對非2型重癥患者治療,

目前主要采取的策略包括環(huán)境因素控制、減重、支氣管熱成

形術(shù)、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、抗膽堿能藥物。一項(xiàng)ni期臨床

試驗(yàn)提示抗TSLP單抗對非2型哮喘患者同樣有效；另外，也

有研究發(fā)現(xiàn)針對IL-33及其受體的生物制劑也能使非2型哮

喘患者獲益。而其他針對IL-17、IL-6、TNF-a等生物制劑

仍在研究階段。因此，尋找更有效的非2型哮喘的生物標(biāo)志

物和干預(yù)策略是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

六、診斷和評估

重度哮喘占整個(gè)哮喘群體的比例為5%^10%,但臨床治療

和管理非常棘手，對患者個(gè)人、家庭、醫(yī)師和醫(yī)療衛(wèi)生資源

均構(gòu)成沉重的負(fù)擔(dān)，因此診斷重度哮喘必須慎之又慎，切勿

輕率給哮喘患者貼上“重度哮喘”的標(biāo)簽。哮喘患者對癥狀

的感知能力、依從性、用藥技術(shù)等差異很大，影響哮喘控制

的因素眾多，在重度哮喘中尤其突出，非專科醫(yī)師特別是基

層醫(yī)師容易出現(xiàn)判斷上的偏差，因此重度哮喘原則上應(yīng)該由

哮喘專科醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的診斷和全面的評估，并進(jìn)行正規(guī)的

治療和規(guī)律的隨訪。

（一）診斷和評估的步驟

建議按以下4個(gè)步驟診斷和評估重度哮喘。

1.明確哮喘診斷：大多數(shù)哮喘患者通過典型的病史即

可做出診斷，但重度哮喘臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，發(fā)作性、可變

性和可逆性的特征往往不太典型，容易與其他類似哮喘的疾

病相混淆。診斷重度哮喘首先必須符合GINA和我國哮喘診治

指南的標(biāo)準(zhǔn)，但診斷思路應(yīng)當(dāng)更為全面，實(shí)驗(yàn)室檢查需要更

加深入：（1）重度哮喘患者均需要作支氣管激發(fā)試驗(yàn)和（或）

舒張?jiān)囼?yàn)、彌散功能（DLco）在內(nèi)的全套肺功能測定及峰流

速變異率監(jiān)測，必要時(shí)還需要經(jīng)過一個(gè)療程的治療試驗(yàn)再次

復(fù)查肺功能。（2）胸部影像學(xué)檢查如X線胸片和胸部CT掃措，

特別是HRCT,對鑒別其他肺部疾病具有很高的價(jià)值，應(yīng)作為

重度哮喘的基本診斷工具，以鑒別慢阻肺、支氣管擴(kuò)張癥、

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌

病（ABPA）等容易和哮喘混淆的疾病。近年來采用HRCT對哮

喘患者進(jìn)行影像學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)既往認(rèn)為肺部無異常的哮喘患

者實(shí)際上也存在不同程度的結(jié)構(gòu)改變。HRCT研究發(fā)現(xiàn)哮喘患

者存在氣道壁增厚、氣道腔狹窄、吸氣相血管減少區(qū)域、呼

氣相氣體陷閉，某些患者可發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、肺氣腫和小葉

中心性突起。CT顯示的氣道壁重塑與肺功能、哮喘嚴(yán)重程度

和組織學(xué)上的氣道重塑有密切關(guān)系。肺密度測量可以發(fā)現(xiàn)在

重度哮喘氣體陷閉的改善與肺功能的改善相關(guān)。（3）如果

患者此前未進(jìn)行過敏原檢測，應(yīng)安排過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)或過敏

原特異性IgE測定。（4）如有必要，安排血常規(guī)、C反應(yīng)蛋

白（CRP）、免疫球蛋白、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）

和曲霉菌特異性IgE和沉淀抗體檢查以排除免疫性疾病、

EGPA和ABPA。（5）采用低劑量口服激素維持療法或大劑量

ICS的患者應(yīng)注意有無腎上腺皮質(zhì)功能減退及骨質(zhì)疏松，可

安排血清皮質(zhì)醇測定和骨密度檢測。（6）外周血嗜酸粒細(xì)

胞計(jì)數(shù)2300個(gè)/E1,除哮喘外尚需排除其他引起嗜酸粒細(xì)

胞增高的疾病，舛寄生蟲感染；如外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2

1500個(gè)/ul,單純由哮喘所致的可能性很小，應(yīng)考慮其他

疾病如EGPA,并安排相應(yīng)檢查。（7）如臨床懷疑上氣道疾

病或心血管疾病，應(yīng)安排針對性檢查如鼻竇CT、腦鈉肽（BNP）、

心臟彩超等。

2.明確是否屬于重度哮喘：重度哮喘的定義前文已述。

重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA亦不能達(dá)到控制，或雖

可達(dá)到控制，一旦降級則失去控制。未控制的哮喘通常具備

以下一個(gè)或多個(gè)特征：（1）癥狀控制差：哮喘控制問卷

（ACQ）>1.5,哮喘控制測試（ACT）<20,或符合GINA定義

的未控制；（2）頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連

續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）；（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：

前1年至少1次住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房或需要機(jī)械通氣；

（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，

仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1V80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC〈正常

值下限）；（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）

可以維持控制，但只要減量哮喘就會(huì)加重。

3.明確共患疾病和危險(xiǎn)因素：重度哮喘多存在影響哮

喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素。在評估這些因素之前，首先

應(yīng)當(dāng)評估患者的依從性和吸入技術(shù)?？赏ㄟ^測定血清皮質(zhì)醇

和茶堿濃度評估對口服藥物的依從性，采用帶有電子計(jì)數(shù)器

或通過藍(lán)牙與手機(jī)連接的吸入裝置評估對吸入藥物的依從

性。對于依從性差的患者，需要醫(yī)患之間進(jìn)行面對面的深入

溝通，找到影響依從性的問題所在，制訂個(gè)體化的管理策略。

除依從性外，與重度哮喘有關(guān)的共患疾病和危險(xiǎn)/觸發(fā)

因素還有特應(yīng)質(zhì)和過敏癥（包括對真菌致敏）、鼻炎-鼻竇

炎、鼻息肉、肥胖、神經(jīng)精神因素特別是焦慮和抑郁等。藥

物因素如使用B受體阻滯劑、阿司匹林等NSAID類藥物、過

度使用短效B受體激動(dòng)劑以及哮喘藥物本身的不良反應(yīng)也

會(huì)影響哮喘的控制。此外，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也

是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因。

4.區(qū)分哮喘的表型/內(nèi)型：哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)

境因素相互作用的結(jié)果。雖然目前還沒有被廣泛接受的將異

性哮喘表型的定義，但識別特定表型的一些特征，將有助于

預(yù)測患者不同的治療反應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)歸，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代針對

哮喘炎癥反應(yīng)級聯(lián)特定分子進(jìn)行靶向干預(yù)大大拓展了重度

哮喘的治療前景。關(guān)于重度哮喘的臨床表型/內(nèi)型參見本共

識第五節(jié)分型內(nèi)容。

七、處理

（一）教育與管理

教育的目的是提高患者對治療的依從性，使其掌握正確

的吸入裝置使用方法，并提高自我管理水平。

1.提高治療依從性：如何改善患者的依從性成為當(dāng)前

臨床實(shí)踐的難點(diǎn)問題。解決這一問題首先需要判斷患者的依

從性狀態(tài)，分析導(dǎo)致患者依從性差的原因，并根據(jù)患者存在

的問題制定針對性的解決方案，以提高其依從性。鼓勵(lì)患者

與醫(yī)師一道共同制定和選擇治療方案、用藥和吸入裝置，開

發(fā)具有漏吸提醒或電子監(jiān)控功能的智能吸入裝置，運(yùn)用短信

或微信提醒，推廣應(yīng)用交互式語音應(yīng)答（IVR）系統(tǒng)、移動(dòng)

互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺和哮喘評估-管理專用應(yīng)用程序（APP）,可

有效提高患者的依從性。

2.選擇合適的吸入裝置并掌握其正確使用方法：吸入

裝置種類繁多，使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致哮喘控制不佳，增加哮喘急

性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)以及吸入藥物的不良反應(yīng)，甚至使患者產(chǎn)生抵

觸吸入劑的情緒，因此掌握吸入制劑的正確使用方法非常重

要。國外研究顯示，70%~80%的患者不能正確使用吸入裝置，

而且許多醫(yī)師也不能正確指導(dǎo)患者如何使用好吸入裝置。因

此，吸入裝置的運(yùn)用技巧培訓(xùn)非常必要，醫(yī)師、護(hù)士或藥劑

師應(yīng)以實(shí)物向患者及其家屬或照護(hù)人員演示吸入裝置的使

用方法，并在以后的隨訪中通過觀察患者吸入技術(shù)“表演”

過程，發(fā)現(xiàn)與糾正錯(cuò)誤的吸入方法。通過吸入裝置操作附圖

或者步驟列表能有效提高其使用的正確率。為確保有效使用

吸入裝置，GINA2023推薦：要基于不同藥物、不同患者和花

費(fèi)選擇適合的吸入裝置，最好鼓勵(lì)患者參加裝置的選擇過程;

在使用壓力定量吸入劑（pMDI）時(shí)接上貯霧罐可改善吸入效

果并減少藥物的不良反應(yīng)。

3.提高自我管理水平：由健康教育團(tuán)隊(duì)（包括醫(yī)師、

藥師和護(hù)師）有效指導(dǎo)的哮喘自我管理可大大降低哮喘患者

的致殘率，能減少1/3~2/3的哮喘相關(guān)住院、急診就診和非

預(yù)期就醫(yī)、誤工/誤學(xué)時(shí)間及夜間憋醒等。要達(dá)到上述目標(biāo)，

首先團(tuán)隊(duì)成員要與患者、患者家屬和其照護(hù)人員建立良好的

伙伴關(guān)系，根據(jù)患者不同文化層次以合適的表達(dá)方式向他們

講述有關(guān)哮喘診斷、治療、藥物不良反應(yīng)、急性發(fā)作或加重

的認(rèn)識和處理、可能發(fā)生的并發(fā)癥等。此外，醫(yī)師幫助制定

哮喘行動(dòng)計(jì)劃有重要意義。一份好的“行動(dòng)計(jì)劃”應(yīng)包括自

我監(jiān)測、對治療方案和哮喘控制水平周期性評估、在癥狀和

（或）呼氣流量峰值提示哮喘控制水平變化時(shí)如何及時(shí)調(diào)整

治療方案以達(dá)到并維持哮喘控制。常用的評估和監(jiān)測工具有

ACT、簡易峰流速儀和哮喘日記。正確使用峰流速儀和準(zhǔn)確

記錄哮喘日記可有效預(yù)防和減少哮喘發(fā)作。通過哮喘日記獲

得的信息有助于醫(yī)師及患者對哮喘嚴(yán)重程度、控制水平及治

療的反應(yīng)進(jìn)行正確的評估，可以總結(jié)和分析發(fā)作與治療的關(guān)

系及規(guī)律，并據(jù)此選擇和調(diào)整藥物。

（-）環(huán)境控制

1.有效減少或避免接觸過敏原：（1）屋塵螭：每周用

熱水洗滌床單和毯子，用烘干機(jī)干燥或在陽光下曬干。枕頭

和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥室內(nèi)（可

能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺螭劑或鞍酸殺滅螭蟲,

但需確保做這些處理時(shí)患者不在家中）。（2）帶毛動(dòng)物：

使用空氣過濾器；動(dòng)物不要留在家中，至少不要留在臥室中；

定期給寵物洗澡。（3）嶂螂：經(jīng)常徹底清掃房屋。使用殺

蟲氣霧劑，但需確保使用殺蟲氣霧劑時(shí)患者不在家中。（4）

室外花粉和霉菌：當(dāng)花粉和霉菌濃度很高時(shí)，關(guān)閉門窗，待

在室內(nèi)；出門時(shí)適當(dāng)佩戴口罩；有條件時(shí)變換生活居住環(huán)境。

（5）室內(nèi)霉菌：降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地

方。（6）職業(yè)性致敏原：確定職業(yè)性致敏原后，及時(shí)脫離

接觸，以免病情惡化。

2.減少或避免接觸空氣中有害刺激因子：常見的有害

刺激因子包括：氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、

甲醛和生物污染物（如內(nèi)毒素）等。鼓勵(lì)患者使用無污染或

少污染的取熱和烹飪設(shè)施，如熱泵、木屑壁爐、半密閉式燃

（氣用）具等。在惡劣室外氣候條件時(shí)，應(yīng)避免劇烈的室外

活動(dòng)，盡量減少外出，使用室內(nèi)空氣凈化裝置［1］。

3.戒煙：吸煙可能改變氣道炎癥進(jìn)程，并使之對糖皮

質(zhì)激素敏感性降低；煙草煙霧暴露與哮喘預(yù)后不良有關(guān)

[253]o因此，應(yīng)鼓勵(lì)每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨

詢和必要的藥物治療。

（三）心理治療

1.一般心理療法：（1）生活方式干預(yù)：包括飲食調(diào)整、

身體活動(dòng)/運(yùn)動(dòng)、壓力管理（即藥物、呼吸訓(xùn)練、放松）、

恢復(fù)性睡眠以及減少或避免使用娛樂物質(zhì)，有助于改善心理

合并癥。（2）認(rèn)知行為療法：認(rèn)知過程是情感的中介，適

應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認(rèn)知有關(guān)。幫助患者改變對疾病、

家庭、社會(huì)及生活事件的不正確認(rèn)識，從而減輕或消除患者

的心理障礙。（3）疏導(dǎo)療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其

對哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后有清楚的認(rèn)識，并對其

進(jìn)行安慰，消除顧慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。（4）家庭心

理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配

偶，應(yīng)避免對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵

愛，以免產(chǎn)生依賴心理。（5）心率變異性生物反饋治療：

患者通過這種方法學(xué)習(xí)自我調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能失調(diào)，使情緒

松弛，能有效緩解焦慮和抑郁，改善哮喘癥狀和肺功能，減

輕氣道炎癥。結(jié)合認(rèn)知行為療法可提高療效。

2.藥物療法：對于一般療法無效的心理障礙患者可加

用抗焦慮或抗抑郁藥物，以降低負(fù)面情緒，有助于哮喘的控

制。

（四）常規(guī)藥物治療

1.糖皮質(zhì)激素：重度哮喘患者常需要給予高劑量ICS或

ICS聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（OCS）治療。（l）ICS：一般而言，

哮喘患者ICS劑量越大，抗炎作用越強(qiáng)，但需注意過高的ICS

劑量不能額外獲益，甚至帶來ICS相關(guān)不良反應(yīng)。根據(jù)2023

版GINA,常用高劑量ICS的定義如表5。對于激素依賴性哮喘

患者，吸入高劑量激素可減少OCS維持劑量。ICS規(guī)范使用可

顯著改善輕至中度哮喘患者2型炎癥，但重度哮喘患者的2

型炎癥可能表現(xiàn)為對高劑量ICS相對耐受。近期有學(xué)者通過

檢測用藥后的血清ICS水平變化評估重度哮喘患者用藥依從

性，發(fā)現(xiàn)血清低ICS水平與患者更高的急性發(fā)作頻率以及更

差的肺功能相關(guān)。高劑量ICS使用可能引起聲音嘶啞、咽部

不適和口腔念珠菌感染，尤其是吸入技術(shù)掌握不佳的患者。

ICS劑量過大，也可能導(dǎo)致腎上腺抑制和兒童生長延遲等不

良反應(yīng)。（2）0CS：對于已經(jīng)使用高劑量ICS+LABA維持治療，

癥狀仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治療，一般選用

半衰期較短的激素（如潑尼松等），采取小劑量、短療程方

案，不推薦長期使用，長期低劑量OCS僅在無其他替代方案

時(shí)作為最后的選擇。對于確需長期OCS患者，應(yīng)確定最低維

持劑量，潑尼松的最低維持劑量建議W10mg/d,也有少數(shù)

患者可能需要用到15mg/d的維持劑量。有學(xué)者建議采用2

型生物標(biāo)志物指導(dǎo)OCS的臨床應(yīng)用。2023年的一項(xiàng)研究證明，

基于血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)和FeNO的生物標(biāo)志物管理，

盡管OCS用量未見減少，但年急診就診率得到顯著改善，值

得臨床關(guān)注。長期使用OCS可增加不良反應(yīng)的發(fā)生，包括肥

胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼、高血壓及腎上腺功能抑制，

也與焦慮、抑郁和睡眠障礙有關(guān)。因此，長期使用OCS和高

劑量ICS時(shí)，應(yīng)對患者的體重、血壓、血糖、眼、骨密度和

哮喘兒童的生長狀況進(jìn)行監(jiān)測，同時(shí)需注意評估患者是否存

在腎上腺機(jī)能不足。臨床應(yīng)積極尋找減少OCS使用的策略。

(3)肌內(nèi)注射長效激素：肌內(nèi)注射長效激素曲安西龍3ml

可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者[4]o但是，鑒于

其對于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制和使患者易于產(chǎn)生依賴性的

不良反應(yīng)，不推薦使用。

2.B2受體激動(dòng)劑：B2受體激動(dòng)劑應(yīng)與ICS聯(lián)合使用，

單獨(dú)應(yīng)用過多82受體激動(dòng)劑與哮喘急性加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)增

加有關(guān)。持續(xù)靜脈滴注特布他林有助于減少重度哮喘的發(fā)作

和住院次數(shù)，但因全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不推薦使用。

對于某些致死性發(fā)作性哮喘患者可以通過預(yù)沖式注射.器自

我注射腎上腺素，但在B2受體激動(dòng)劑治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注

射腎上腺素是否可以進(jìn)一步改善預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究。

3.ICS+LABA復(fù)合制劑：重度哮喘的治療中，LABA聯(lián)合

ICS的復(fù)合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯(lián)合LABA的基礎(chǔ)上

逐步增力口ICS劑量可能會(huì)進(jìn)一步改善哮喘的控制。目前在我

國臨床上應(yīng)用的ICS+LABA復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、

氟替卡松/沙美特羅、丙酸倍氯米松/福莫特羅和糠酸氟替卡

松/維蘭特羅。一些每日僅需1次給藥的LABA,例如帶達(dá)特

羅(Indacaterol)、卡莫特羅(Carmoterol)、奧達(dá)特羅

(Olodaterol)等和ICS組成的復(fù)方制劑也已經(jīng)進(jìn)入市場。

4.抗膽堿能藥物：短效抗膽堿藥異丙托澳核氣霧劑可

減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少82受體激動(dòng)劑過量

使用。許多重度哮喘患者盡管接受ICS+LABA治療，仍存在持

續(xù)的氣流受限。對于已經(jīng)使用中-高劑量ICS聯(lián)合LABA的重度

哮喘患者，添加LAMA嘎托澳鐵可減少氣體陷閉，減少急性加

重頻率和改善肺功能。其他可以選擇的LAMA包括每日1次給

藥的格隆澳錠(glycopyrrolate)和烏美澳錠(umeclidinium)

以及每日2次給藥的阿地澳鐵(aclidiniumbromide)。

5.ICS+LABA+LAMA復(fù)合制劑：對常規(guī)ICS+LABA治療控制

不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA三軼制劑，包括糠酸莫米

松+苛達(dá)特羅+格隆澳錠粉霧劑、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏

美澳鐵粉霧劑、布地奈德+福莫特羅+格隆澳錠氣霧劑和丙酸

倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溟鐵氣霧劑。目前我國糠酸

莫米松+芾達(dá)特羅+格隆澳鐵粉霧劑已獲批用于哮喘治療。更

早地使用三聯(lián)制劑可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能

和氣道炎癥，減少急性加重頻率。

6.茶堿：對于重度哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療有助于

哮喘癥狀的控制。對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿

聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但

該藥在重度哮喘中的地位尚不確定。

7.白三烯調(diào)節(jié)劑：多項(xiàng)關(guān)于未使用LABA的中重度哮喘

患者中的研究結(jié)果顯示，ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑對改善肺功

能具有一定療效。

（五）生物制劑

近年已經(jīng)有四類用于哮喘治療的生物制劑獲批上市，分

別是抗IgE、抗IL-5/IL-5受體（IL-5R）,抗IL-4受體（IL-4R）

和抗TSLP單抗，這些生物制劑主要針對2型重度哮喘。GINA

推薦這些生物制劑作為附加治療用于經(jīng)第4級治療仍不能控

制的重度哮喘。在我國也已經(jīng)有奧馬珠單抗、度普利尤單抗

和美泊利珠單抗上市。

1.生物制劑的種類

（1）抗IgE單抗（奧馬珠單抗）：是全球第一個(gè)上市的

哮喘生物制劑，用于治療過敏性哮喘已近20年。IgE是參與

過敏性哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)，還介導(dǎo)了多種過敏性疾病，如過敏

性鼻炎、過敏性皮炎的發(fā)生。奧馬珠單抗的作用機(jī)制是特異

性地與IgE的FceRI位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜

堿性細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性

細(xì)胞的活化和脫顆粒。奧馬珠單抗還可以間接下調(diào)嗜堿性粒

細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的IgE高親和力受體表達(dá)，

減少2型炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生并抑制EOS炎癥。奧馬珠單抗

Q是國產(chǎn)的抗IgE單抗，與奧馬珠單抗具有相同的氨基酸序

列和生物學(xué)活性，目前亦已獲批用于治療15歲及以上中重

度過敏性哮喘患者。①臨床療效：大多數(shù)奧馬珠單抗的臨床

研究納入的對象都是中重度過敏性哮喘患者。英國國家衛(wèi)生

和護(hù)理優(yōu)化署(NICE)對25項(xiàng)奧馬珠單抗治療哮喘的研究

進(jìn)行了綜合評估，結(jié)果顯示奧馬珠單抗可顯著減少哮喘急性

發(fā)作和住院率，對生活質(zhì)量和肺功能略有改善。越來越多的

研究顯示，奧馬珠單抗可以減少過敏性哮喘急性發(fā)作和住院

率，改善患者癥狀、肺功能、生活質(zhì)量和氣道重塑，減少ICS、

OCS和急救用藥。②療效預(yù)測：奧馬珠單抗適用于血清總IgE

水平在30~1500U/ml之間的患者，但是治療前的血IgE水平

并不能預(yù)測治療反應(yīng)以及作為治療后的監(jiān)測指標(biāo)。有研究顯

示，血E0S>260個(gè)/”和FeN0>20ppb的患者治療反應(yīng)更好。

但也有研究顯示，奧馬珠治療反應(yīng)與患者在基線時(shí)的生物標(biāo)

志物水平無關(guān)。因此，如何選擇對治療反應(yīng)良好的患者還沒

有理想的生物標(biāo)志物。③使用方法：治療劑量需要根據(jù)患者

血清IgE水平和體重來確定。每次給藥的劑量為75?600mg,

皮下注射，每2~4周注射1次。④安全性：長期使用奧馬珠

單抗治療的安全性良好，沒有發(fā)現(xiàn)長期注射可以增加發(fā)生惡

性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。主要不良反應(yīng)為注射部位的局部反應(yīng)。注射

后的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.1%^0.2%,所以建議注射治療

應(yīng)在有條件處理過敏反應(yīng)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。患者應(yīng)在前3

次注射后觀察30min,在隨后的注射中根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)或

既往不良反應(yīng)決定注射后觀察時(shí)間。

（2）抗IL-5單抗（美泊利珠單抗）/IL-5R單抗（本瑞

利珠單抗）：IL-5是影響EOS在骨髓中分化、生成，在氣道

的募集，活化和存活的主要細(xì)胞因子?？笽L-5生物制劑通過

抑制IL-5的作用，可抑制EOS氣道炎癥。美泊利珠單抗與人

IL-5發(fā)生高親和力的特異性結(jié)合，從而阻斷IL-5信號對EOS

的生物作用。本瑞利珠單抗的作用靶點(diǎn)與美泊利珠單抗不同,

是IL-5受體拮抗劑，通過與EOS上的IL-5受體a亞基特異性

結(jié)合，阻斷IL-5對EOS等效應(yīng)細(xì)胞的作用。本瑞利珠單抗還

能夠通過結(jié)合自然殺傷（NK）細(xì)胞，介導(dǎo)NK細(xì)胞對EOS的細(xì)

胞毒性，從而誘導(dǎo)EOS發(fā)生凋亡，迅速地減少、耗竭組織和

血液中的EOS。①臨床療效：美泊利珠單抗能非常顯著地降

低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)和患者口服激素的使用劑量，在不同

程度上改善哮喘控制、生活質(zhì)量。美泊利珠單抗是否能改善

肺功能，在不同的試瞼結(jié)果中不一致。最近的報(bào)道顯示，對

奧馬珠單抗治療無效的重度哮喘患者美泊利珠治療仍可能

有效。本瑞利珠單抗治療幾乎可以耗竭患者外周血EOS,也

同樣可以顯著地減少急性發(fā)作、OCS的使用劑量，在一定程

度上改善哮喘癥狀和肺功能。真實(shí)世界的研究也同樣顯示了

本瑞利珠單抗治療重度哮喘的有效性。②療效預(yù)測：美泊利

珠單抗在血E0S2150個(gè)/u1或三300個(gè)/u1,或合并鼻息肉

的嗜酸粒細(xì)胞性重度哮喘患者中顯示出更好的治療反應(yīng)。本

瑞利珠單抗在血E0SN150個(gè)/u1或2300個(gè)/u1的嗜酸粒細(xì)

胞性重度哮喘患者中效果更佳。③使用方法：美泊利珠單抗

每4周皮下注射給藥1次，每次劑量100mg。本瑞利珠單抗

在前三劑為每4周皮下注射1次，劑量30mg,此后每8周

給藥1次維持治療。④安全性：美泊利珠單抗和本瑞利珠單

抗安全性良好，發(fā)生超敏反應(yīng)在內(nèi)的全身性反應(yīng)的總體發(fā)生

率與安慰劑組相似。接受美泊利珠單抗治療的受試者中有發(fā)

生帶狀皰疹的報(bào)道。本瑞利珠單抗也有超敏反應(yīng)發(fā)生，包括

全身過敏反應(yīng)、血管性水腫和尊麻疹。由于本瑞利珠單抗能

耗竭血E0S,5年的隨訪研究雖未發(fā)生蠕蟲寄生蟲感染的報(bào)告,

但長期安全性仍值得關(guān)注。

(3)抗IL-4RQ單抗(度普利尤單抗)：IL-4是促進(jìn)2

型炎癥的重要細(xì)胞因子，也是誘導(dǎo)B細(xì)胞生成IgE的關(guān)鍵因素。

IL-13具有刺激氣道杯狀細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性和氣

道重塑的作用。度普利尤卑抗能特異性地與靶細(xì)胞的IL-4受

體Q亞基(IL-4Ra)結(jié)合。由于IL-4Ra是IL-4R和ILT3R

的共同亞基，因此抗IL-4RQ單抗具有阻斷IL-4和IL-13通

道的雙重作用。①臨床療效：度普利尤單抗可以減少50%~70%

的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，改善哮喘控制、生活質(zhì)量和肺功能以

及減少OCS的使用。②療效預(yù)測：適用于血EOS215O個(gè)/口1

且W1500個(gè)/u1,或FeN0225ppb,或OCS維持治療的患者。

2型炎癥生物標(biāo)記物如血EOS或FeNO水平越高，或者兩個(gè)及以

上生物標(biāo)記物均升高，則獲益更多。在我國，度普利尤單抗

還被批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎（AD）；在美國和歐洲，還被

批準(zhǔn)用于治療CRSwNP和EOS性食管炎（EoE）等。對合并這些

疾病的重度哮喘，使用度普利尤單抗能使患者獲益更多。③

使用方法：治療2型哮喘患者首劑400mg,繼以200mg每

兩周1次，皮下注射；對于OCS依賴（無論是否為2型哮喘）

或合并其他2型炎癥性疾病（如AD）的哮喘患者，首劑600mg,

繼以300mg每兩周1次，皮下注射。④安全性：注射過敏反

應(yīng)很少，注射部位反應(yīng)較常見，還可能導(dǎo)致一過性血EOS增

多。

（4）抗TSLP單抗（特澤魯單抗）：TSLP是一種氣道上

皮衍生的細(xì)胞因子，屬警報(bào)素（alarmins）家族。在過敏原、

病毒、細(xì)菌、污染物等環(huán)境刺激因子的作用下釋放，與其他

上皮來源的警報(bào)素細(xì)胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，

促進(jìn)下游的炎癥反應(yīng)，包括2型和非2型炎癥反應(yīng)。許多免

疫和炎癥細(xì)胞，如造血祖細(xì)胞、EOS、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大

細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、ILC2、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單

核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞都有TSLP受體，因此，TSLP的作用較為廣

泛，參與機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)?？筎SLP單抗通

過與TSLP受體結(jié)合阻斷TSLP的信號通路，抑制由TSLP介導(dǎo)的

一系列下游炎癥反應(yīng)。①臨床療效：在臨床試驗(yàn)中與安慰劑

比較，減少66%?78%的哮喘年化急性發(fā)作率，改善肺功能，

降低血EOS、FeNO等生物標(biāo)志物水平，②療效預(yù)測：高水平

血EOS和FeNO患者具有更好的臨床治療反應(yīng)，但是低血EOS患

者也可以臨床獲益，故GINA推薦2型或非2型炎癥重度哮喘

患者均可考慮抗TSLP單抗的附加治療。③使用方法：每4周，

210mg皮下注射1次。④安全性：在為期52周的HI期臨床

試驗(yàn)中觀察的不良反應(yīng)與安慰組相似。

2.不同生物制劑的選擇：由于目前尚沒有不同生物制

劑之間的頭對頭比較研究，因此尚難以評價(jià)哪一種生物制劑

更好?？傮w而言，目前上市的生物制劑都可以減少哮喘急性

發(fā)作率，減少率為30限70虬基于過敏性哮喘發(fā)病率較高，

以及藥物可及性、醫(yī)保適應(yīng)證等因素，奧馬珠單抗對IgE介

導(dǎo)的過敏性哮喘可以考慮作為首選。由于IL-5的主要生物學(xué)

作用限于EOS,因此，抗IL-5/IL-5R單抗對嗜酸粒細(xì)胞性重

度哮喘更為恰當(dāng)，尤其是合并EOS增多疾病，如EOS性鼻息肉

等患者尤為適合。由于抗IL-4Ra單抗具有同時(shí)阻斷IL-4和

IL-13雙信號的作用，因此抗IL-4Ra單抗的抗炎作用更為廣

泛，包括了對Th2細(xì)胞活化、IgE生成、氣道杯狀細(xì)胞增生、

黏液分泌和氣道高反應(yīng)性等。特澤魯單抗則是目前唯一獲批

對非2型哮喘也可以使用的生物制劑，不管EOS水平如何，

都有獲益，但EOS水平更高的患者獲益更顯著。以上介紹的

四類生物制劑，雖然對炎癥環(huán)節(jié)的靶點(diǎn)不同（圖5）,但主

要都是針對2型哮喘，2型炎癥標(biāo)志物如血EOS、FeNO水平高

的患者治療效果更好。

3.治療后監(jiān)測：在啟動(dòng)生物制劑治療后的3?4個(gè)月需

要進(jìn)行治療反應(yīng)的評估。評估的內(nèi)容為：（1）哮喘控制情

況：癥狀評分，急性發(fā)作情況、OCS使用，肺功能測試等。

（2）2型共病的評估：鼻息肉、過敏性皮炎等。（3）治療

用藥：基礎(chǔ)治療用藥的情況（ICS/LABA等），OCS的使用，

藥物不良反應(yīng)，患者對藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的承受能力。（4）患

者對治療的滿意度。對治療反應(yīng)良好的患者首先考慮減少或

停用OCS,然后停止其他附加治療藥物，最后才考慮減少吸

入藥物劑量，使用中等劑量ICS-LABA的復(fù)合制劑進(jìn)行維持治

療，但不應(yīng)停藥。生物制劑治療至少維持12個(gè)月，有研究

發(fā)現(xiàn)，停用生物制劑可能再次發(fā)生哮喘加重。但是經(jīng)評《對

生物制劑治療反應(yīng)不佳的患者，應(yīng)停用生物制劑治療，重新

評估患者病情和治療情況，考慮其他附加的治療方法。

目前，2型炎癥標(biāo)志物在治療監(jiān)測中的作用仍沒有足夠

的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然奧馬珠單抗的靶點(diǎn)為血IgE,但是治

療后的血IgE水平不能作為監(jiān)測療效的指標(biāo)，原因是奧馬珠

單抗與血IgE結(jié)合后清除減慢，而目前常規(guī)的檢測方法不能

區(qū)別結(jié)合型與游離型血IgE,故往往治療后總IgE較治療前虛

假性升高。抗IL-5/IL-5R治療開始后可以觀察到血EOS的減

少，但與療效的相關(guān)性仍不確定?？笽L-4Ra治療后，少數(shù)

患者在短期內(nèi)甚至可能出現(xiàn)血EOS的升高，也與療效無關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，治療前的FeNO水平可以很好地預(yù)測治療反應(yīng),

FeNO水平越高治療反應(yīng)越好。因此，治療前2型炎癥標(biāo)志物

可以作為預(yù)測療效的指標(biāo)，但在開始治療后的療效監(jiān)測中意

義尚不明確。治療后的監(jiān)測和評估目前還主要依靠臨床療效

指標(biāo)。

哮喘是一種高度異質(zhì)性的疾病，哮喘的炎癥機(jī)制也非常

復(fù)雜。生物制劑特異性地針對哮喘炎癥發(fā)生的單一或者少數(shù)

環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用，可能難以完全控制哮喘氣道炎癥網(wǎng)絡(luò)。

因此，生物制劑的臨床療效主要表現(xiàn)為減少哮喘急性發(fā)作,

減少OCS和ICS的使用劑量，對改善癥狀、肺功能的作用有限,

不能完全取代ICS/LABA等基礎(chǔ)治療，所以目前的生物制劑仍

只是重度哮喘的一種附加治療方法。

（六）其他藥物

主要有大環(huán)內(nèi)酯