乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)詳解演示文稿第一頁，共九十六頁。（優(yōu)選）乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)第二頁，共九十六頁。全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國(guó)占1/3全球60億人口15%~25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75~100萬例，占死因第10位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107第三頁，共九十六頁。中國(guó)乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國(guó)第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例第四頁，共九十六頁。

甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）(同乙型)(同甲型)傳播途徑糞-口體液（水平）：輸血/血制品注射器/針制品/手術(shù)皮膚黏膜損傷性接觸母嬰（垂直）！（同乙型）（尤輸血/血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性與免疫力終身免疫較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡第五頁，共九十六頁。傳染源急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者以慢性患者和病毒攜帶者最為重要傳染性貫穿整個(gè)病程第六頁，共九十六頁。傳播途徑血液傳播：為最主要的傳播途徑。母嬰傳播：可發(fā)生在宮內(nèi)傳播，圍產(chǎn)期傳播和產(chǎn)后密切接觸傳播。密切接觸傳播：現(xiàn)已證實(shí)唾液、精液和陰道分泌物中都可檢出HBV。其他如蟲媒傳播途徑等尚未得到證實(shí)。第七頁，共九十六頁。易感人群抗HBs陰性者均易感高危人群新生兒醫(yī)務(wù)人員職業(yè)獻(xiàn)血員第八頁，共九十六頁。流行特征世界性分布：分為高、中和低度三類流行區(qū)，我國(guó)屬高度流行區(qū)。與年齡、性別有關(guān)：隨著年齡的增長(zhǎng)HBsAg陽性率有逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，男性患者和攜帶者多于女性。以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象，暴發(fā)僅見于輸血后肝炎和血液透析中心。無明顯季節(jié)性。第九頁，共九十六頁。HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。第十頁，共九十六頁。HBV感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制”

是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因肝細(xì)胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10％-30%失代償肝硬化第十一頁，共九十六頁。慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發(fā)生 率8%~38%肝硬化

5年發(fā)生率10%~17%肝癌代償期肝硬化5年累計(jì)發(fā)生 率約20%失代償期肝硬化5年存活率約

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌癥約5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.第十二頁，共九十六頁。臨床表現(xiàn)

第十三頁，共九十六頁。急性肝炎急性黃疸型肝炎：甲、戊型多見，總病程1～4個(gè)月黃疸前期（平均5～7d）：發(fā)熱、疲乏、食欲下降、惡心、厭油、尿色加深，轉(zhuǎn)氨酶水平升高黃疸期（2～6周）：皮膚鞏膜黃染，肝臟腫大伴有壓痛，濃茶樣尿，轉(zhuǎn)氨酶升高及血清膽紅素升高恢復(fù)期（1～2月）：黃疸漸退，癥狀消失，肝脾回縮，肝功能復(fù)常第十四頁，共九十六頁。急性無黃疸型肝炎起病較緩，無黃疸，其余癥狀與急性黃疸型的黃疸前期相似?？砂l(fā)生于5型病毒性肝炎中的任何一種。由于無黃疸而不易被發(fā)現(xiàn)，而發(fā)生率則高于黃疸型，成為更重要的傳染源。第十五頁，共九十六頁。慢性肝炎

常見于乙、丙、丁型肝炎輕度慢性肝炎病情輕，可有疲乏、納差、厭油、肝區(qū)不適、肝腫大、壓痛、輕度脾腫大。肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常。中度慢性肝炎：居于輕度和重度之間

重度慢性肝炎有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，進(jìn)行性脾腫大，肝功能持續(xù)異常。具有早期肝硬化的肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現(xiàn)。第十六頁，共九十六頁。重型肝炎（肝衰竭）

在慢性乙肝病毒感染者中年發(fā)病率0.2%~0.5%，病死率高。病因及誘因復(fù)雜:重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過度疲勞、飲酒、應(yīng)用肝損藥物、合并細(xì)菌感染等。表現(xiàn)一系列肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀;

有明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng),PTA<40％;

黃疸進(jìn)行性加深，每天TB上升≥17.1

mol/L;

可出現(xiàn)中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等;

可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進(jìn)行性縮小;

膽酶分離，血氨升高。

第十七頁，共九十六頁。㈣淤膽型肝炎

亦稱毛細(xì)膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但癥狀輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。有梗阻性黃疸臨床表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，消化道癥狀較輕，皮膚瘙癢，大便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明顯，PT無明顯延長(zhǎng)，PTA＞60％。

應(yīng)與肝外梗阻性黃疸鑒別。第十八頁，共九十六頁。㈤肝炎肝硬化

根據(jù)肝臟炎癥情況分為兩型活動(dòng)性肝硬化：有慢性肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)，常有轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降。靜止性肝硬化：無肝臟炎癥活動(dòng)的表現(xiàn)，癥狀輕或無特異性。第十九頁，共九十六頁。

根據(jù)肝組織病理及臨床表現(xiàn)分為兩型代償性肝硬化早期肝硬化，屬Child-PughA級(jí)無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)無腹水、肝性腦病或上消化道出血失代償性肝硬化中晚期肝硬化，屬Child-PughB、C級(jí)有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，膽紅素＞35

mol/L，凝血酶原活動(dòng)度＜60%。有腹水、肝性腦病及上消化道出血第二十頁，共九十六頁。㈥特殊人群的肝炎小兒病毒性肝炎多為隱性感染感染HBV后易成為HBsAg攜帶者小兒慢性肝炎以乙型和丙型多見，病情大多較輕。

第二十一頁，共九十六頁。老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎較多見。

黃疸發(fā)生率高，黃疸程度較深，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。淤膽型較多見，合并癥較多。重型肝炎比例高，病死率較高。第二十二頁，共九十六頁。妊娠合并肝炎病情較重，尤其以妊娠后期為嚴(yán)重。消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見。較易發(fā)展為肝衰竭，病死率較高，對(duì)胎兒有影響（早產(chǎn)、死胎、畸形）。第二十三頁，共九十六頁。圖瘀斑（手）圖瘀點(diǎn)（腹部）第二十四頁，共九十六頁。圖臍疝圖腹壁靜脈曲張第二十五頁，共九十六頁。實(shí)驗(yàn)室檢查

第二十六頁，共九十六頁。㈠肝功能檢查

血清酶測(cè)定

ALT：反映肝細(xì)胞功能的最常用指標(biāo)。AST：存在于線粒體中，意義與ALT相同。ALP：肝外梗阻性黃疸、淤膽型肝炎患者及兒童可明顯升高。

-GT：肝炎活動(dòng)期時(shí)可升高，肝癌患者或膽管阻塞、藥物性肝炎等患者中可顯著升高。CHE：提示肝臟儲(chǔ)備能力，肝功能有明顯損害時(shí)可下降。AFP第二十七頁，共九十六頁。膽紅素測(cè)定黃疸型肝炎患者血清膽紅素升高重型肝炎患者血清總膽紅素常超過171

mol/L血清膽紅素升高常與肝細(xì)胞壞死程度相關(guān)血清蛋白測(cè)定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎時(shí)血清白蛋白濃度下降血清球蛋白濃度上升白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置第二十八頁，共九十六頁。PT測(cè)定：PTA＜40%或PT延長(zhǎng)一倍以上時(shí)提示肝損害嚴(yán)重。血氨濃度測(cè)定：重型肝炎，肝性腦病患者可升高。肝纖維化指標(biāo)HA：敏感性較高。PC-Ⅲ：持續(xù)升高提示病情惡化并向肝硬化發(fā)展。Ⅳ-C：與肝纖維化形成的活動(dòng)程度密切相關(guān)，但無特異性。LN：反映肝纖維化的進(jìn)展與嚴(yán)重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌時(shí)明顯增高。第二十九頁，共九十六頁。乙型肝炎HBsAg與抗-HBs

HBsAg陽性表明存在現(xiàn)癥HBV感染。HBsAg陰性表明排除HBV感染或有S基因突變株存在?？?HBs陽性表示對(duì)HBV有免疫力，見于乙肝恢復(fù)期、過去感染及乙肝疫苗接種后?？?HBs陰性說明對(duì)HBV易感。HBV感染后可出現(xiàn)HBsAg和抗-HBs同時(shí)陰性，即“窗口期”，此時(shí)HBsAg已消失，抗-HBs仍未產(chǎn)生。第三十頁，共九十六頁。HBeAg與抗-HBe

HBeAg持續(xù)陽性表明存在HBV活動(dòng)性復(fù)制，提示傳染性較大，容易轉(zhuǎn)為慢性?？?HBe持續(xù)陽性HBV復(fù)制處于低水平，HBVDNA和宿主DNA整合。前C區(qū)基因變異，不能形成HBeAg。

乙型肝炎第三十一頁，共九十六頁。HBcAg與抗-HBc

HBcAg常規(guī)方法不能檢出，陽性表示血清中存在Dane顆粒，HBV處于復(fù)制狀態(tài)，有傳染性?？?HBcIgM高滴度提示HBV有活動(dòng)性復(fù)制，低滴度應(yīng)注意假陽性。僅抗-HBcIgG陽性提示為過去感染或現(xiàn)在的低水平感染。

乙型肝炎第三十二頁，共九十六頁。HBVDNA病毒復(fù)制和傳染性的直接指標(biāo)。定量對(duì)于判斷病毒復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效等有重要意義。

乙型肝炎第三十三頁，共九十六頁。

丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的標(biāo)志。抗-HCVIgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復(fù)制，易轉(zhuǎn)為慢性?？?HCVIgG可長(zhǎng)期存在。HCV感染后1~2周即可從血中檢出HCVRNA，治愈后則很快消失。第三十四頁，共九十六頁。㈣其他實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢查急性肝炎初期白細(xì)胞正?；蚵愿?，黃疸期白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，偶可見異型淋巴細(xì)胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)可有三系減少。尿常規(guī)檢查尿膽紅素和尿膽原測(cè)定：肝細(xì)胞性黃疸時(shí)兩者均陽性，梗阻性黃疸以前者為主，溶血性黃疸以后者為主。深度黃疸或發(fā)熱患者，尿中可出現(xiàn)蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞、白細(xì)胞或管型。第三十五頁，共九十六頁。超聲檢查動(dòng)態(tài)地觀察肝脾的形態(tài)、大小、血管分布情況觀察膽囊大小、形態(tài)，膽囊壁的厚薄探測(cè)有無腹水、有無肝硬化顯示肝門部及后腹膜淋巴結(jié)是否腫大第三十六頁，共九十六頁。并發(fā)癥第三十七頁，共九十六頁。㈠急性肝炎膽囊炎：多由B超發(fā)現(xiàn)，常無臨床表現(xiàn)。心電圖異常：主要是節(jié)律、T波改變，均為一過性，隨肝炎的恢復(fù)而恢復(fù)。HBV或HCV相關(guān)性腎炎。急性丙肝則常有自身免疫性損害。第三十八頁，共九十六頁。㈡慢性肝炎消化系統(tǒng)：膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等。內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病等。血液系統(tǒng)：再生障礙性貧血、溶血性貧血等。循環(huán)系統(tǒng)：心肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等。泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、腎小管酸中毒等。皮膚：過敏性紫癜等。肝硬化及肝細(xì)胞癌：在我國(guó)，乙型肝炎是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因，其次為丙型肝炎。第三十九頁，共九十六頁。㈢重型肝炎

肝性腦?。翰煌潭鹊木裆窠?jīng)癥狀及體征。出血：皮膚黏膜、消化道出血及顱內(nèi)出血，以皮膚及消化道出血為常見。肝腎綜合征：少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)平衡失調(diào)等。繼發(fā)感染菌血癥、肺炎、腹膜炎等。感染癥狀常不典型，血白細(xì)胞輕度增高。自發(fā)性腹膜炎多見，僅半數(shù)患者有腹部壓痛、反跳痛，腹水培養(yǎng)細(xì)菌陽性率較低。第四十頁，共九十六頁。其他電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)急性呼吸窘迫綜合征低血糖心血管和血流動(dòng)力學(xué)異常腦水腫多器官功能衰竭第四十一頁，共九十六頁。㈣淤膽型肝炎

脂溶性維生素缺乏癥膽汁性肝硬化第四十二頁，共九十六頁。乙型肝炎的診斷急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs陽性或急性期抗-HBcIgM滴度高，抗-HBcIgG陰性或低水平者慢性乙型肝炎

a.HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV

DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

b.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV

DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度第四十三頁，共九十六頁。HBV

攜帶者a.慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBVDNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。b.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示:Knodell

肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。5.隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)

抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第四十四頁，共九十六頁。鑒別診斷

第四十五頁，共九十六頁。其他原因引起的黃疸溶血性黃疸肝外梗阻性黃疸第四十六頁，共九十六頁。其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎藥物引起的肝損害酒精性肝炎自身免疫性肝病脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆?fàn)詈俗冃缘谒氖唔?，共九十六頁。治療第四十八頁，共九十六頁。最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個(gè)長(zhǎng)期的過程。第四十九頁，共九十六頁。慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第五十頁，共九十六頁?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第五十一頁，共九十六頁。HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療第五十二頁，共九十六頁。HBeAg持續(xù)陽性>40歲者預(yù)后差ChenY.Hepatology2010;51:435第五十三頁，共九十六頁。慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-

核苷(酸)類似物

雙重機(jī)制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第五十四頁，共九十六頁。治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-

USFDASFDA替諾福韋第五十五頁，共九十六頁。目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。第五十六頁，共九十六頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-

2a180

g聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第五十七頁，共九十六頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，療程至少1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第五十八頁，共九十六頁。84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN

治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對(duì)臨床結(jié)局的影響第五十九頁，共九十六頁。歐洲研究02040608037%100EOT

60%治療結(jié)束后

(5年)HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)亞洲研究01040304050HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)

(6個(gè)月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治療結(jié)束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久第六十頁，共九十六頁。IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2

108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢。

(11)在PegIFN

2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或

HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。第六十一頁，共九十六頁。干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素

51

mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0

109/L血小板計(jì)數(shù)<50109/L第六十二頁，共九十六頁。拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定基于核苷（酸）類似物的長(zhǎng)期治療第六十三頁，共九十六頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少復(fù)發(fā)。第六十四頁，共九十六頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。第六十五頁，共九十六頁?？共《局委熆裳泳徛砸倚透窝准膊∵M(jìn)展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡第六十六頁，共九十六頁。延長(zhǎng)ETV治療可改善組織學(xué)結(jié)果基線第48周長(zhǎng)期*01020304050600102030405060基線第48周長(zhǎng)期*Knodell炎癥壞死評(píng)分

Ishak纖維化評(píng)分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893676患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）第六十七頁，共九十六頁。3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程第六十八頁，共九十六頁。鞏固治療時(shí)間長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率低P=0.0337鞏固治療≤8月鞏固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計(jì)復(fù)發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.對(duì)82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個(gè)月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBVDNA檢測(cè)不到,ALT正常)平均隨訪44月．第六十九頁，共九十六頁。延長(zhǎng)LAM鞏固治療時(shí)間可減少復(fù)發(fā)70706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療≥12個(gè)月HBeAg消失后鞏固治療<12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)≥12個(gè)月<12個(gè)月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時(shí)間大于12月者SVR明顯高小于12月者第七十頁，共九十六頁。代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。第七十一頁，共九十六頁。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。第七十二頁，共九十六頁。核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題：

預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療

核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmap）:

強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長(zhǎng)期療效和減少耐藥發(fā)生。各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。第七十三頁，共九十六頁。QL=檢測(cè)下限(聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)-檢測(cè)不到<300copies/mL用COBAS?Amplicor?)

?從鎖定數(shù)據(jù)庫來的初步數(shù)據(jù)DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽性(n=921)HBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年時(shí)PCR陰性（%）早期(24周)強(qiáng)效病毒抑制與2年療效相關(guān)(替比夫定及拉米夫定)

第七十四頁，共九十六頁。路線圖--24周應(yīng)答不理想患者應(yīng)該及早加藥KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一種無交叉耐藥的藥物每3個(gè)月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個(gè)月隨訪一次繼續(xù)每6個(gè)月隨訪一次不充分應(yīng)答>3log10copies/mL完全應(yīng)答

<300copies/mL部分應(yīng)答

300to3log10

copies/mL12周時(shí):評(píng)估是否原發(fā)無應(yīng)答開始治療24周時(shí):療效的早期預(yù)測(cè)因素第七十五頁，共九十六頁。耐藥相關(guān)幾個(gè)概念圖解GhanyMGetal.Hepatology.2009第七十六頁，共九十六頁。乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復(fù)升HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進(jìn)展死亡0.25%肝炎活動(dòng)1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失敗急性加劇5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌第七十七頁，共九十六頁。1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐藥發(fā)生率(%)Entecavir(LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）類似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率第七十八頁，共九十六頁。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第七十九頁，共九十六頁。嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第八十頁，共九十六頁。謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第八十一頁，共九十六頁。治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第八十二頁，共九十六頁。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4

拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第八十三頁，共九十六頁。盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第八十四頁，共九十六頁。耐藥藥物AASLD1EASL2

中國(guó)指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF(如無TDF則加ADV).加用ADV干擾素恩替卡韋(ETV)加/換用ADV或TDF換用Truvada加TDF(長(zhǎng)期安全性未明確).換用或加用ADV干擾素阿德福韋酯(ADV)加LVD(優(yōu)先推薦)換用/加用ETV(如未對(duì)LVD耐藥)換用Truvada換用TDF,同時(shí)加一種無交叉耐藥的藥物.加用LVD或Ldt換用或加用ETV(如未對(duì)LVD耐藥)干擾素AASLDGuideline.Hepatology2009EASLGuideline.JHepatol2009指南關(guān)于耐藥挽救治療的建議第八十五頁，共九十六頁?；颊叩谋O(jiān)測(cè)和隨訪不同表現(xiàn)監(jiān)測(cè)和隨訪建議ALT正常且HBVDNA陰性者至少每6個(gè)月進(jìn)行HBVDNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。ALT正常但HBVDNA陽性者每3個(gè)月檢測(cè)1次HBVDNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像

(必要時(shí)CT或MRI)。肝硬化患者每1~2年進(jìn)行胃鏡檢