中國(guó)藥科大學(xué)藥理學(xué)第13章抗結(jié)核藥第一頁(yè)，共41頁(yè)。醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善接種卡介苗抗結(jié)核藥物的應(yīng)用開(kāi)展普查普治發(fā)病率和死亡率明顯下降。第二頁(yè)，共41頁(yè)。

近年，由于思想上麻痹，……結(jié)核病的發(fā)病率提高，已上升為傳染病的第二位，死亡率是傳染病的第一位，每年有13萬(wàn)人死于肺結(jié)核。據(jù)2000年3月全國(guó)結(jié)核病大會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查和預(yù)測(cè)，結(jié)核病有再次流行的趨勢(shì)。第三頁(yè)，共41頁(yè)。結(jié)核桿菌屬于分枝桿菌屬分枝桿菌特點(diǎn)：

(1)生長(zhǎng)緩慢，可處于休眠狀態(tài)。對(duì)藥物不敏感。（2）菌體類(lèi)脂質(zhì)可對(duì)抗溶酶體酶類(lèi)的破壞作用，可生活在巨噬細(xì)胞內(nèi)。（3）易產(chǎn)生耐藥性?？菇Y(jié)核藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌，但需長(zhǎng)期治療，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。第四頁(yè)，共41頁(yè)?？菇Y(jié)核藥分類(lèi)一線藥：療效高、不良反應(yīng)小、患者易接受。異煙肼、利福平(利福噴汀、利福定)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。二線藥：療效相對(duì)較差，毒性較大，價(jià)格較貴。當(dāng)一線藥耐藥或病人不能耐受時(shí)選用。對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星等。第五頁(yè)，共41頁(yè)。第一節(jié)

常用抗結(jié)核藥

異煙肼

(Isoniazid，INH)

又稱(chēng)雷米封(Rimifon)，為異煙酸的衍生物。療效高、毒性小、服用方便、價(jià)廉。治療結(jié)核病的首選藥和基本藥。第六頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—體內(nèi)過(guò)程

1.口服吸收快、完全。

2.分布廣：全身體液和組織，包括腦脊液和胸、腹水、關(guān)節(jié)腔中。

3.穿透力強(qiáng)：可滲入纖維化、干酪化病灶中，也易透人細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。第七頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—體內(nèi)過(guò)程4.肝內(nèi)代謝，乙?；??？齑x型(t1/270min):大多數(shù)黃種人慢代謝型(t1/22~5h):10%~20%黃種人連續(xù)每日給藥法：兩種代謝型療效差異不大。間歇療法：快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。第八頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—體內(nèi)過(guò)程5.原型（少）和代謝產(chǎn)物（大部分）由尿排泄6.肝藥酶抑制劑第九頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—抗菌作用

對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效。

繁殖期：殺菌，強(qiáng)靜止期：提高藥物濃度，殺菌。細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌：同等殺滅作用。第十頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—耐藥性

單用：易產(chǎn)生耐藥性。聯(lián)合用藥：延緩耐藥性，增強(qiáng)療效。與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。第十一頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—抗菌機(jī)制

與抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸的合成有關(guān)。

分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成份。異煙肼抑制分枝菌酸酶，使分枝菌酸合成受阻，細(xì)胞壁的屏障功能降低，細(xì)菌喪失耐酸性而死亡。分枝菌酸是結(jié)核桿菌特有的成份，異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用。第十二頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—臨床應(yīng)用治療各種結(jié)核病的首選藥1.與其他一線藥合用，增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生。2.預(yù)防結(jié)核病，可單用。3.急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，增大劑量。第十三頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—不良反應(yīng)

較大劑量或慢代謝型患者出現(xiàn)：

1.神經(jīng)毒性(每日超過(guò)6mg/kg)①外周神經(jīng)炎四肢感覺(jué)異常、反射消失、肌肉輕癱等。維生素B6參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成。異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，可抑制維生素B6的作用。第十四頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—不良反應(yīng)

②中樞興奮癥狀失眠、精神失常、驚厥等。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。維生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障礙，中樞抑制性遞質(zhì)減少，產(chǎn)生中樞興奮。同服維生素B6可治療或預(yù)防。第十五頁(yè)，共41頁(yè)。異煙肼—不良反應(yīng)

（2）損害肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。嗜酒者較易發(fā)生。定期檢查肝功能，肝病患者慎用。（3）其他：過(guò)敏，貧血，胃腸道反應(yīng)。第十六頁(yè)，共41頁(yè)。利福平(Rifampin)

是半合成的利福霉素的衍生物，為高效廣譜抗生素?？咕V：1.結(jié)核桿菌作用與異煙肼相當(dāng)，對(duì)繁殖期和靜止期都有效，對(duì)其他抗結(jié)核藥耐藥菌株也有效。能殺滅巨噬細(xì)胞、纖維空洞、干酪樣病灶中的結(jié)核桿菌。2.麻風(fēng)桿菌

分枝桿菌屬第十七頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—抗菌譜3.G+球菌：如耐藥金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用強(qiáng)。4.G—球菌：如腦膜炎球菌、淋球菌有效。5.高濃度對(duì)沙眼衣原體有抑制作用。第十八頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—體內(nèi)過(guò)程

1.口服吸收好。對(duì)氨基水楊酸能減少其吸收，不宜同服。

2.分布廣。穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、纖維空洞。腦膜炎時(shí)，腦脊液中濃度達(dá)血藥濃度20％。

3.肝內(nèi)代謝，去乙酰利福平，仍有一定抗菌活性。為肝藥酶誘導(dǎo)劑。

4.原型及代謝型主要經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)。第十九頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—抗菌機(jī)制

選擇性抑制細(xì)菌依賴(lài)于DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成。對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA聚合酶無(wú)影響。

耐藥性：

RNA聚合酶亞單位（靶位）變異。

單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥合用，增強(qiáng)療效，延緩耐藥性。與其他抗結(jié)核藥間無(wú)交叉耐藥性。第二十頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—臨床應(yīng)用1.與其他抗結(jié)核藥合用，治療各種結(jié)核病。2.治療麻風(fēng)病。3.耐藥金葡菌及其他敏感菌所致的感染。4.敏感菌所致的膽道感染。5.局部用于沙眼、急性結(jié)膜炎。第二十一頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.肝損害3.過(guò)敏反應(yīng)皰疹、藥熱、血小板減少。4.致畸作用妊娠早期婦女慎用或禁用。第二十二頁(yè)，共41頁(yè)。利福平—藥物相互作用

誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝，如腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等。第二十三頁(yè)，共41頁(yè)。利福噴汀和利福定系利福霉素的衍生物抗菌譜與利福平相似但抗菌活性強(qiáng)半衰期較長(zhǎng)與利福平有交叉耐藥性。第二十四頁(yè)，共41頁(yè)。乙胺丁醇（Ethambutol)特點(diǎn)：1.抗結(jié)核桿菌作用比異煙肼、利福平、鏈霉素弱，優(yōu)于對(duì)氨基水楊酸。對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效。2.單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。第二十五頁(yè)，共41頁(yè)。乙胺丁醇（Ethambutol)特點(diǎn)：

3.與其他藥合用，治療各種結(jié)核病，特別是對(duì)鏈霉素或異煙肼耐藥菌株感染。4.不良反應(yīng)率低?？芍乱暽窠?jīng)炎，視力下降、視野縮小、出現(xiàn)中央及周?chē)c(diǎn)。及時(shí)停藥可恢復(fù)。第二十六頁(yè)，共41頁(yè)。

鏈霉素

(Streptomycin)

最早應(yīng)用的抗結(jié)核藥。

1.抗結(jié)核作用僅次于異煙肼和利福平。

2.穿透力弱，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及纖維化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透過(guò)血腦屏障，對(duì)結(jié)核性腦膜炎療效差。第二十七頁(yè)，共41頁(yè)。鏈霉素（

Streptomycin）3.對(duì)浸潤(rùn)性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核療效好。4.易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。5.長(zhǎng)期應(yīng)用，應(yīng)注意對(duì)第8對(duì)腦神經(jīng)的毒性。第二十八頁(yè)，共41頁(yè)。吡嗪酰胺（pyrazinamide）

1.易吸收；分布廣。

2.抗結(jié)核作用弱于鏈霉素，酸性環(huán)境作用增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)（pH較低）作用強(qiáng)于細(xì)胞外，能殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌。

3.單用迅速產(chǎn)生耐藥性，與其它第一線藥合用。與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。第二十九頁(yè)，共41頁(yè)。吡嗪酰胺（pyrazinamide）4.用于對(duì)其他抗結(jié)核藥耐藥的患者，進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)用藥。

5.大劑量長(zhǎng)療程對(duì)肝臟毒性高，采用低劑量短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。

6.減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)。第三十頁(yè)，共41頁(yè)。對(duì)氨基水楊酸(Para—aminosalicylicAcid，PAS)

1.不易透人細(xì)胞和腦脊液(除腦膜炎時(shí))2.抑制結(jié)核桿菌作用較弱

3.在肝內(nèi)乙?；瘻缁睿c異煙肼合用，可競(jìng)爭(zhēng)乙酰化酶，使異煙肼游離濃度增高，產(chǎn)生協(xié)同作用。

4.耐藥性形成緩慢，停藥后可較快恢復(fù)敏感性。第三十一頁(yè)，共41頁(yè)。對(duì)氨基水楊酸

5.常與異煙肼合用治療各種結(jié)核病。

6.不良反應(yīng)發(fā)生率高(10%~30%)，但毒性小。

(1)胃腸道反應(yīng)

(2)易在尿中析出結(jié)晶損害腎臟，堿化尿液可防止，腎功能不良者慎用。

(3)抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時(shí)應(yīng)注意出血。第三十二頁(yè)，共41頁(yè)。第三、四代喹諾酮類(lèi)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(Levofloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)對(duì)多種耐藥菌株有效有發(fā)展前景的新型抗結(jié)核病藥第三十三頁(yè)，共41頁(yè)。

結(jié)核病患者不能堅(jiān)持合理用藥，可能使結(jié)核桿菌對(duì)常規(guī)抗結(jié)核藥物(如異煙肼、利福平、鏈霉素等)產(chǎn)生耐藥性，造成治療失敗或引起結(jié)核病復(fù)發(fā)。因此當(dāng)臨床上遇到復(fù)治性結(jié)核病時(shí)，可選擇耐藥性低的二線抗結(jié)核藥。第三十四頁(yè)，共41頁(yè)。左氧氟沙星(Levofloxacin，可樂(lè)必妥)抑制結(jié)核桿菌DNA螺旋酶，并與其他抗結(jié)核藥有協(xié)同作用。在肺組織和呼吸道黏膜藥物濃度顯著高于血清濃度。耐藥性低，與其他抗結(jié)核藥之間無(wú)交叉耐藥性，可治療耐多藥結(jié)核病。第三十五頁(yè)，共41頁(yè)。左氧氟沙星(Levofloxacin，可樂(lè)必妥)口服0.3g，每日2次，療程1年左右。與其他1~2種抗結(jié)核藥合用。胃腸道反應(yīng)。頭昏、頭痛、嗜睡或失眠等。過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、血管神經(jīng)性水腫或光敏反應(yīng)。癥狀重，患者難以耐受，及時(shí)停藥。第三十六頁(yè)，共41頁(yè)。第二節(jié)

抗結(jié)核病藥應(yīng)用原則

1.早期用藥

(1)早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長(zhǎng)繁殖旺盛，對(duì)藥物敏感。

(2)病灶內(nèi)血流供應(yīng)充分，藥物易于滲入。

(3)發(fā)病初期機(jī)體抵抗力強(qiáng)，有助于控制病變的進(jìn)展。第三十七頁(yè)，共41頁(yè)。2.聯(lián)合用藥

目的：①發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。②減少每種藥物用量，降低毒性。③延緩耐藥性，殺滅耐藥菌。采用二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)。第三十八頁(yè)，共41頁(yè)。3.長(zhǎng)期全程規(guī)律用藥

結(jié)核桿菌可長(zhǎng)期處于靜止?fàn)顟B(tài)，需要長(zhǎng)期規(guī)律用藥，使細(xì)菌在浸潤(rùn)生長(zhǎng)期被抑制或殺滅，避免復(fù)發(fā)。

治療方案1: