NMO譜系疾病診斷進(jìn)展第一頁，共43頁。概述視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘及壞死性疾病。Devic于1894年首次描述了單向病程的NMO，又稱為Devic病。NMO在中國、日本等亞洲人群的CNS炎性脫髓鞘病中較多見，而在歐美西方人群中較少見。第二頁，共43頁。概述2004年Lennon在NMO患者的血清中檢測(cè)到了特異性抗體“NMO-IgG”。2005年Lennon應(yīng)用免疫熒光組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了NMO-IgG特異性靶點(diǎn)-血腦屏障上星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4)，提示了NMO為一種CNS自身免疫性離子通道病。NMO-IgG即AQP-4抗體。第三頁，共43頁。概述2006年Wingerchuk等提出了NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2007年Wingerchuk等提出了NMO譜系疾病NMOSDs。NMO是以體液免疫為主，細(xì)胞免疫為輔的CNS炎性脫髓鞘病。NMO在免疫機(jī)制、病理改變、臨床和影像改變、治療和預(yù)后等方面均與MS有差異，是不同于MS的獨(dú)立的疾病實(shí)體。第四頁，共43頁。NMO的免疫病理機(jī)制

一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機(jī)制并能夠預(yù)測(cè)NMO患者的復(fù)發(fā)情況及轉(zhuǎn)歸。AQP4抗體對(duì)NMO有較高的敏感性和特異性，在腦損害嚴(yán)重或脊髓損害節(jié)段較長的患者血清中AQP4抗體滴度較高，提示該抗體滴度有明顯的臨床及免疫學(xué)意義。第五頁，共43頁。NMO的免疫病理機(jī)制NMO患者視神經(jīng)病變的主要病理表現(xiàn)為髓鞘脫失和炎性細(xì)胞浸潤。第六頁，共43頁。NMO的免疫病理機(jī)制典型病灶位于脊髓中央，腫脹、軟化，廣泛脫髓鞘，并有空洞、壞死以及軸突損傷。病灶內(nèi)血管周圍可有免疫球蛋白沉積和嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的浸潤。病灶內(nèi)血管壁增厚、纖維化、

透明樣變，同時(shí)有血管增生。第七頁，共43頁。2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)NMO的診斷建議采用2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)必要條件:①視神經(jīng)炎;②急性脊髓炎。(2)支持條件:①脊髓MRI異常病灶≥3個(gè)椎體節(jié)段;②頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn);③血清NMO-IgG陽性。具備全部必要條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。

該診斷標(biāo)準(zhǔn)在有視神經(jīng)和脊髓受累表現(xiàn)的CNS脫髓鞘疾病中診斷出NMO的敏感性是99%，特異性90%。

第八頁，共43頁。2007年NMO譜系疾病Wingerchuk等還提出了NMO譜系疾?。∟MOspectrumdisorders）的概念，該疾病譜涵蓋：1）NMO（2006年）；2）NMO限定形式：a原發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向延伸性脊髓

炎（脊髓MRI病灶長度≥3個(gè)椎體）b復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生的視神經(jīng)炎；3）亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化；第九頁，共43頁。2007年NMO譜系疾病4）伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或縱向延伸性脊髓炎；伴已明確診斷的系統(tǒng)性自身免疫性疾病或有血管炎血清學(xué)證據(jù)［如抗核抗體（ANA）陽性］的孤立性視神經(jīng)炎或孤立性脊髓炎，均歸于NMO譜系疾病。第十頁，共43頁。2007年NMO譜系疾病5）伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）視神經(jīng)炎或脊髓炎。由于室管膜周圍富含AQP4，從免疫病理學(xué)角度符合NMO，且該部位病灶又特征性地見于NMO，因此伴此類病灶的視神經(jīng)炎歸于NMO譜系疾病。第十一頁，共43頁。2015年NMO譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)NMO診斷國際專家組（InternationalPanelforNMODiagnosis，IPND）對(duì)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，并達(dá)成2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)取消了NMO的個(gè)別定義，而將NMO歸入NMOSD。同時(shí)，根據(jù)AQP4抗體表達(dá)狀態(tài)，分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性NMOSD。AQP4抗體陽性NMOSD的診斷要求具備6項(xiàng)核心癥狀之一；AQP4抗體陰性或無法進(jìn)行AQP4抗體檢測(cè)的NMOSD的診斷，要求則更為嚴(yán)格，必須有特征性的MRI表現(xiàn)。第十二頁，共43頁。六大核心臨床特征1.視神經(jīng)炎2.急性脊髓炎3.極后區(qū)綜合征：呃逆、惡心和嘔吐，除外其他原因4.急性腦干綜合征5.發(fā)作性睡病或其他急性間腦綜合征，且伴NMOSD典型間腦病灶6.一些大腦受損的表現(xiàn)，一定要與NMOSD特征性病灶相符。第十三頁，共43頁。AQP4-IgG陽性時(shí)1.至少一個(gè)核心臨床特征2.AQP4-IgG陽性（強(qiáng)烈推薦基于AQP4轉(zhuǎn)染細(xì)胞的檢測(cè)方法）3.除外其他診斷第十四頁，共43頁。AQP4-IgG陰性或無檢測(cè)條件時(shí)至少兩個(gè)核心臨床特征并且符合下列所有至少一個(gè)核心臨床特征為視神經(jīng)炎、長節(jié)段橫貫性急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征b.空間播散（至少兩個(gè)核心臨床特征）c.符合MRI的相應(yīng)要求（臨床特征要配得上相應(yīng)的病灶，比如脊髓炎就要有MRI病灶）2.AQP4-IgG陰性或未測(cè)3.除外其他診斷第十五頁，共43頁。MRI的要求（AQP4-IgG陰性或未測(cè)時(shí)的必備條件）急性視神經(jīng)炎：

a.腦MRI正常或僅有非特異性病變相對(duì)常見一些或者

b.T2或T1增強(qiáng)可見到視神經(jīng)病變長度超過1/2視神經(jīng)全長，或者累及視交叉2.急性脊髓炎，≥3個(gè)椎體節(jié)段的長度3.急性極后區(qū)綜合征：背側(cè)延髓/極后區(qū)病損4.急性腦干綜合征，有室管膜附近的腦干病灶第十六頁，共43頁。急性期脊髓MRI1.符合急性脊髓炎的長節(jié)段橫貫性病灶a.T2矢狀位>3個(gè)椎體節(jié)段b.脊髓主要為中央受累（>70%在灰質(zhì))c.T1增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化2.其他特征性病灶a.頸髓向上侵入腦干b.脊髓腫脹c.T2高信號(hào)的病灶在T1上呈低信號(hào)第十七頁，共43頁。慢性期脊髓MRI長節(jié)段脊髓萎縮（邊界清晰，>3椎體節(jié)段），T2可亮可不亮視神經(jīng)MRI單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)在T2平掃或T1增強(qiáng)有信號(hào)改變（長（如>1/2長度），病灶偏后，可累及視交叉）第十八頁，共43頁。第十九頁，共43頁。腦MRI，T2可見：累及背側(cè)延髓（特別是極后區(qū)），既可以小而孤立（常雙側(cè)），也可以從上頸段病灶連綿而來2.腦干/小腦，四腦室室管膜附近病灶3.下丘腦、丘腦、三腦室室管膜附近病損4.單側(cè)或雙側(cè)，大而融合的皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病灶5.胼胝體受累，病灶長（>一半長度），彌漫，混雜信號(hào)，可伴水腫6.長的皮質(zhì)脊髓束病灶，可單側(cè)可雙側(cè)，從內(nèi)囊一直延續(xù)到大腦腳7.廣泛的室管膜附近病灶，可伴增強(qiáng)第二十頁，共43頁。第二十一頁，共43頁。第二十二頁，共43頁。第二十三頁，共43頁。第二十四頁，共43頁。第二十五頁，共43頁。第二十六頁，共43頁。NMOSD臨床或影像學(xué)“紅旗征”(1)臨床“紅旗征”:進(jìn)行性的臨床病程(與發(fā)作無關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化更可能是MS);不典型的發(fā)作(小于4h要考慮脊髓缺血或梗死;持續(xù)惡化超過4周則要考慮到結(jié)節(jié)病或腫瘤性疾病可能);不完全的橫貫性脊髓炎尤其是脊髓MＲI并非表現(xiàn)為LETM(要考慮到MS可能);腦脊液寡克隆帶陽性(＜20%為NMO，＞80%為MS);目前的臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)明確或支持腫瘤、結(jié)節(jié)病、慢性感染(如HIV、梅毒等)、副腫瘤綜合征的診斷;第二十七頁，共43頁。(2)影像學(xué)“紅旗征”:頭顱MRI表現(xiàn)為MS樣特征，如Dawson指征、顳葉下鄰近側(cè)腦室病灶、累及皮質(zhì)下U纖維的皮質(zhì)下病灶、皮質(zhì)病灶;

或者其他疾病的特征，如持久(＞3個(gè)月)

的強(qiáng)化病灶。脊髓MＲI表現(xiàn)為小于3個(gè)椎體節(jié)段、病灶偏心分布、彌散不清晰病灶(MS可能)。第二十八頁，共43頁。NMOSD與自身免疫病研究表明，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等一些系統(tǒng)性自身免疫病，可以與AQP4抗體陽性的NMOSD同時(shí)存在。目前認(rèn)為在干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等系統(tǒng)性自身免疫病患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、體征更可能是NMOSD共病而并非因血管炎導(dǎo)致的并發(fā)癥。自身免疫病的存在更加支持NMOSD的診斷。第二十九頁，共43頁。存在抗體陰性的NMOSD，但也要區(qū)別對(duì)待，有以下幾種可能：1.

確實(shí)就不是AQP4-IgG抗體導(dǎo)致的，自然真陰性，有時(shí)可以檢測(cè)到別的抗體。2.

其實(shí)是有的，但是應(yīng)用免疫抑制劑或血漿置換后抗體滴度下降到測(cè)不出；如果下次一復(fù)發(fā)治療前就查，就陽性了。3.

首次發(fā)作，滴度低的時(shí)候，沒測(cè)出來，復(fù)發(fā)時(shí)再查滴度高了就陽性了。4.

個(gè)別情況，血清陰性，但腦脊液陽性，此時(shí)查腦脊液有助于提高敏感性。第三十頁，共43頁。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的意義NMO診斷國際專家組提出新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)NMOSD進(jìn)行更早期以及更精確的診斷。其具有重要意義:(1)AQP4抗體陽性以及部分抗體陰性的NMOSD患者首次發(fā)作即能診斷，因而能早期應(yīng)用免疫抑制劑以預(yù)防發(fā)作;(2)更為早期、特異地鑒別NMOSD與MS，以指導(dǎo)治療選擇;β-干擾素、那他珠單抗、芬戈莫德等預(yù)防MS復(fù)發(fā)的藥物可使NMO惡化;第三十一頁，共43頁。(3)通過應(yīng)用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更為廣泛而又可比的流行病學(xué)研究;(4)AQP4抗體陰性的NMOSD患者為異質(zhì)性群體，應(yīng)用新的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格界定這類患者以進(jìn)行深入研究，這對(duì)了解AQP4抗體陰性NMOSD的臨床、影像和實(shí)驗(yàn)室特征，判斷AQP4抗體的陽性轉(zhuǎn)化頻率，發(fā)現(xiàn)新的抗體，甚至未來可能出現(xiàn)新的疾病診斷類型均有重要意義。第三十二頁，共43頁。實(shí)驗(yàn)室檢查腦脊液檢查1

多數(shù)NMO患者急性期CSF檢查異?？杀憩F(xiàn)在白細(xì)胞數(shù)增多，少數(shù)可在50×106/L以上，以中性粒細(xì)胞為主，甚至可見嗜酸性細(xì)胞；2NMO患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性率(<20%)顯著低于MS患者(西方約85%)。3NMO患者腦脊液IgG指數(shù)多正常，而MS患者常增高。第三十三頁，共43頁。實(shí)驗(yàn)室檢查血清學(xué)檢查1血清AQP4抗體對(duì)NMO的靈敏度是54-91%和特異性90%，是目前鑒別NMO與MS的參考依據(jù)之一。2NMO急性期血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）常明顯升高，而MS急性期則大多正常。第三十四頁，共43頁。3血清可檢測(cè)到一個(gè)或多個(gè)自身免疫抗體，如ANA、抗dsDNA、抗著絲?？贵w（ACA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體。50%患者至少存在上述一種抗體陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查第三十五頁，共43頁。實(shí)驗(yàn)室檢查電生理檢查VEP改變主要是P100潛伏期延長及波形消失，是視神經(jīng)脫髓鞘最敏感指標(biāo)。少數(shù)無視力障礙患者中也可見P100延長。第三十六頁，共43頁。NMO的免疫治療NMO的免疫治療分為兩步，分別是疾病急性期治療和緩解期治療。急性期治療的目的是通過抑制急性炎性反應(yīng)的過程，以實(shí)現(xiàn)患者功能的恢復(fù)。早期有效的搶救治療至關(guān)重要，它可以最大限度地減少永久性組織損傷和減輕神經(jīng)功能障礙的程度。糖皮質(zhì)激素沖擊治療及血漿置換療法(PLEX)是急性期最常用的治療方式。兩種治療方法均起效迅速，效果強(qiáng)大。第三十七頁，共43頁。目前急性期建議予以1000mg/d靜脈滴注3-5d;口服激素起始劑量為1mg/(kg·d)，一般6個(gè)月減量至10-20mg/d。部分NMO患者具有激素依賴性，減量過程中易復(fù)發(fā)，故減量過程要緩慢，對(duì)于激素耐受且易復(fù)發(fā)的患者可維持治療，待確保病情穩(wěn)定后再逐漸減量。研究提議如果甲潑尼龍?jiān)谑褂?d后無效，特別是急性重癥NMO患者，如頸髓受累可能發(fā)生呼吸衰竭者，應(yīng)盡早考慮進(jìn)行血漿交換。第三十八頁，共43頁。在NMO急性期，激素治療無效且不具備實(shí)施血漿交換的條件下，可靜脈應(yīng)用免疫球蛋白補(bǔ)救治療。免疫球蛋白安全性好，不良反應(yīng)小，目前建議劑量為0.4g/(kg·d)靜脈沖擊治療5d，之后每月1次，每次0.4g/(kg·d)靜脈滴注5d。環(huán)磷酰胺在其他藥物治療效果欠佳時(shí)可嘗試使用。有研究對(duì)大劑量激素、靜脈用免疫球蛋白治療欠佳的患者，靜脈使用環(huán)磷酰胺可緩解病情。目前建議使用方法為7-25mg/kg，每月1次，連續(xù)6個(gè)月靜脈滴注。長期使用大劑量的環(huán)磷酰胺可以引起腦萎縮，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚;準(zhǔn)備妊娠、妊娠期、哺乳期女性不建議使用環(huán)磷酰