ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則交給各監(jiān)管機(jī)構(gòu)征求建議。在第四階段的終稿形成后被推薦給歐指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)此增補(bǔ)進(jìn)入第四iICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則在2006年10月29日ICH指導(dǎo)委員會上進(jìn)入ICH進(jìn)程第四階段，本指導(dǎo)原則被推薦給 4.2脂質(zhì)體產(chǎn)品 1本指導(dǎo)原則的目的是為抗腫瘤藥物研發(fā)提供信息，以幫助設(shè)計(jì)合適的非臨床研究計(jì)劃。本指導(dǎo)原則也為非臨床評價(jià)提供了建議，以支持在疾病晚期且治療選擇有限的患者中開展抗腫瘤藥物本指導(dǎo)原則旨在促進(jìn)和加速抗腫瘤藥物研發(fā)，并保護(hù)患者免描述的原則。本指導(dǎo)原則描述了與其他指導(dǎo)原則的非臨床試驗(yàn)建關(guān)于支持用于治療晚期且治療選擇有限的患者的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)所需的非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施，目前國際上尚未就目標(biāo)2）確定首次人體暴露的安全起始劑量水平；2在抗腫瘤藥物的研發(fā)中，臨床試驗(yàn)常納入病情進(jìn)展中且致命所需的試驗(yàn)類型、時(shí)間安排和靈活性可能與其它藥物的非臨床研本指導(dǎo)原則為擬用于治療嚴(yán)重且危及生命的惡性腫瘤患者的者。本指導(dǎo)原則適用于小分子和生物技術(shù)藥物，不論何種給藥途徑。本指導(dǎo)原則中描述了與用于晚期腫瘤患者的抗腫瘤藥物研發(fā)本指導(dǎo)原則也描述了在現(xiàn)有治療無效或耐藥，或無法從現(xiàn)有治療獲益的晚期患者人群中進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)時(shí)所需的最基本考慮。進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)和進(jìn)入晚期腫瘤患者的二線或一線治療。本指導(dǎo)原則也描述了在晚期腫瘤患者的后續(xù)臨床試驗(yàn)期間需進(jìn)一步收集的非臨床研究數(shù)據(jù)。當(dāng)抗腫瘤藥物要在預(yù)期生存期較長的腫瘤其他追加的非臨床研究項(xiàng)目和時(shí)間安排取決于已有的非臨床和臨本指導(dǎo)原則不適用于預(yù)防癌癥藥物，改善癥狀或化療副作用3則應(yīng)用范圍不包含放射性藥物，但其中的一些原則可能適用此類每種新藥研發(fā)都要求根據(jù)擬定人體使用來設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以闡明其藥理學(xué)和毒理學(xué)特性。為了闡述與藥物相關(guān)或與人體使用方式的藥物活性物質(zhì)應(yīng)明確其特性，并且應(yīng)該能夠充分代表臨床試驗(yàn)一般來說，用于支持藥物研發(fā)的非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥腫瘤活性的初步研究。應(yīng)當(dāng)根據(jù)作用靶點(diǎn)和作用機(jī)理選擇合適模了解藥物的次要藥效學(xué)特征可能有助于人體安全性評價(jià)，且4般毒理學(xué)試驗(yàn)中。在非嚙齒類動物中進(jìn)行了給藥后的詳細(xì)臨床癥確定對臨床試驗(yàn)患者有明顯其他風(fēng)險(xiǎn)的特定擔(dān)憂時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行不存在特定風(fēng)險(xiǎn)，為支持臨床試驗(yàn)和上市，可不要求進(jìn)行這些研對非臨床研究所用動物中有限的藥代動力學(xué)參數(shù)（如血藥濃研究獲得。和劑量限制性毒性（DLT）。確定未觀察到不良反應(yīng)的劑量水平于支持抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用不是必需的。由于藥物的毒性在很5大程度上受到給藥方案的影響，應(yīng)在毒理學(xué)試驗(yàn)中評價(jià)相類似的應(yīng)對毒性恢復(fù)的可能性進(jìn)行評價(jià)，以了解嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是科學(xué)評價(jià)應(yīng)包括病理損傷的程度和嚴(yán)重性，以及受損器官的再生對于小分子藥物，一般毒理學(xué)試驗(yàn)通常包括嚙齒類和非嚙齒用替代試驗(yàn)方法也是合適的（如靶向快速分裂細(xì)胞的遺傳毒性藥為了揭示藥物對已經(jīng)懷孕或可能懷孕患者發(fā)育中胚胎或胎兒毒性試驗(yàn)應(yīng)該在上市前完成，但不是支持?jǐn)M用于晚期腫瘤患者的藥物臨床試驗(yàn)所必需的。對于那些有遺傳毒性且在一般毒理學(xué)試確定可引起發(fā)育毒性的藥物類別，這些發(fā)育毒性試驗(yàn)在上市時(shí)也6仔毒性試驗(yàn)通常在兩種動物種屬中進(jìn)行。當(dāng)胚胎-胎對于生物藥物，在一種藥理相關(guān)動物種屬中進(jìn)行評價(jià)通常已經(jīng)足夠?？赏ㄟ^器官形成期的毒性評價(jià)或根據(jù)ICHS6所述的試驗(yàn)擬用于晚期腫瘤患者的藥物臨床試驗(yàn)或上市，不必進(jìn)行生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)。一般毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的藥物對生擬用于晚期癌癥患者的藥物臨床試驗(yàn)或上市，通常不必進(jìn)行對于擬用于治療晚期腫瘤患者的藥物，遺傳毒性研究不是支傳毒性試驗(yàn)。生物藥物應(yīng)遵循ICHS6中所述的原則。如果體外試2.7致癌性抗腫瘤藥物致癌性評價(jià)的適用性在ICHS1A指導(dǎo)原則中進(jìn)行72.8免疫毒性對于大多數(shù)抗腫瘤藥物，認(rèn)為在一般毒理學(xué)試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)內(nèi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能包括附加的終點(diǎn)指標(biāo)（如流式細(xì)胞術(shù)的免疫表型分的其他藥物信息開展早期光毒性潛力評估。如果這些數(shù)據(jù)評估后市前應(yīng)提供符合ICHM3所述原則的光安全選擇起始劑量的目標(biāo)是確定預(yù)期出現(xiàn)藥理作用且有合理安全學(xué)、藥效學(xué)和毒性）進(jìn)行科學(xué)論證，并且基于多種方法進(jìn)行選擇人體等效劑量的種屬間換算通常應(yīng)基于人體表面積標(biāo)準(zhǔn)化方法。對于小分子和生物藥物，根據(jù)體重、AUC或其它暴露參數(shù)來進(jìn)行種屬間換算也是可行的。對于具有免疫激動劑特性的生物藥物，起始劑量的選擇應(yīng)考8一般來說，腫瘤患者臨床試驗(yàn)中研究的劑量遞增或最高劑量不應(yīng)受到非臨床研究中最高劑量或暴露量的限制。當(dāng)在非臨床毒理學(xué)研究中觀察到嚴(yán)重毒性具有陡峭的劑量-反應(yīng)或暴露量-反應(yīng)情況下，不需進(jìn)行比已完成的毒性試驗(yàn)給藥期限更長的新的毒性為了適應(yīng)早期臨床試驗(yàn)中可能使用不同的給藥劑量方案，應(yīng)當(dāng)選擇合適的非臨床研究設(shè)計(jì)。毒性研究并不總是完全遵循臨床不能支持修改臨床給藥方案時(shí)，通常在單一動物種屬中進(jìn)行追加91表1中描述了給藥時(shí)相。應(yīng)根據(jù)預(yù)期的毒性特征和臨床方案科學(xué)地論證非臨床試驗(yàn)中毒性評估時(shí)間安排的合理性。例如，為檢查早期毒性在給藥后短期內(nèi)處死動物，以及為檢查遲發(fā)毒性而在晚些時(shí)候處死動物，都應(yīng)該予以考慮。2關(guān)于非臨床毒性研究與臨床方案之間聯(lián)系的靈活性的進(jìn)一步討論，見3.3章3本表中的給藥方案沒有規(guī)定恢復(fù)期（關(guān)于恢復(fù)期見2.4章節(jié)和注釋1)。4對于具有廣泛的藥理作用、長半衰期或過敏反應(yīng)潛力的分子，本表中的給持進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，和支持進(jìn)入晚期腫瘤患者的二線或一線治驗(yàn)開始之前應(yīng)提供符合臨床擬定方案的為期3個(gè)月的重復(fù)給藥毒當(dāng)考慮改變臨床方案時(shí)，應(yīng)評估已有臨床數(shù)據(jù)支持方案變更計(jì)劃聯(lián)合應(yīng)用的藥物在毒理學(xué)評價(jià)中應(yīng)分別進(jìn)行良好的單個(gè)評價(jià)藥物聯(lián)用的非臨床研究。對于至少一個(gè)化合物仍處于早期研個(gè)藥理學(xué)試驗(yàn)以支持聯(lián)合用藥。這個(gè)試驗(yàn)應(yīng)基于有限的安全性終在兒科患者中進(jìn)行的大多數(shù)抗腫瘤藥物研究的一般范例是：首先確定在成人群體中的相對安全劑量，然后在初步的兒科臨床試驗(yàn)中評估按比例降低的劑量。本指導(dǎo)原則其它部分列出的非臨床試驗(yàn)建議也適用于兒童人群。一般不會為了支持癌癥治療納入兒科腫瘤患者而開展幼齡動物研究。只有在認(rèn)為人體安全性數(shù)據(jù)和已有的動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以支持?jǐn)M在相應(yīng)年齡段兒童人群中的4.其他考慮種屬和人血漿中的穩(wěn)定性信息。毒代動力學(xué)需要對給藥后結(jié)合的4.2脂質(zhì)體產(chǎn)品如果未脂質(zhì)化的藥物已經(jīng)進(jìn)行了充分研究，則沒有必要對脂品的毒理學(xué)評價(jià)以及未脂質(zhì)化藥物和載體的有限評價(jià)（如毒理學(xué)有些情況下，人體中鑒別的代謝產(chǎn)物未能在非臨床研究中進(jìn)行評價(jià)。對