S7A指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)進(jìn)入第二階段，并發(fā)布公開征求意指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)進(jìn)入第四日iICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則 1 1 1 1 2 2 2 22.2選擇和設(shè)計(jì)安全藥理學(xué)試驗(yàn)的一般原則 3 4 4 42.3.3試驗(yàn)設(shè)計(jì) 5 5 5 62.4.1體內(nèi)試驗(yàn) 62.4.2體外試驗(yàn) 2.10支持臨床試驗(yàn)的安全藥理學(xué)試驗(yàn)的 iii 1制定本指導(dǎo)原則是為了幫助保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者和市產(chǎn)品的患者免受藥物潛在不良反應(yīng)的影響，同時避免不必要評價(jià)的一部分，然而，對于安全藥理學(xué)試驗(yàn)的定義、目的以及試驗(yàn)以支持藥物的人體臨床試驗(yàn)。安全藥理學(xué)試驗(yàn)的具體問題（包括定義和目的）將待后續(xù)討論。本指導(dǎo)原則一般適用于人用新化學(xué)實(shí)體和生物制品。某些情況下（例如當(dāng)出現(xiàn)臨床不良事件、新用藥人群或新給2用科學(xué)有效的方法，優(yōu)先選擇國際公認(rèn)的適用于藥物研究的方臨床試驗(yàn)中，但在其他情況下，這些指標(biāo)應(yīng)在特定的安全藥理學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行評價(jià)。雖然在設(shè)計(jì)合理的安全藥理學(xué)試驗(yàn)中，在本指導(dǎo)原則所涉及的安全藥理學(xué)試驗(yàn)的定義為：研究某受試物在治療劑量及以上劑量的暴露水平時，對生理機(jī)能潛在的非預(yù)期的藥效學(xué)作用（主要藥效學(xué)和次要藥效學(xué)試驗(yàn)定義見注某些情況下，主要藥效學(xué)和次要藥效學(xué)特征信息有助于對受試物在人體中潛在不良反應(yīng)進(jìn)行安全性評2.1試驗(yàn)?zāi)康?關(guān)的非預(yù)期藥效學(xué)特性；2）評價(jià)毒理試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)中觀察到的受試物的不良藥效學(xué)和/或病理生理學(xué)作用；3）研究已觀察到的和疑似的不良藥效學(xué)作用的機(jī)制。應(yīng)清楚的闡明符合2.2選擇和設(shè)計(jì)安全藥理學(xué)試驗(yàn)的一般原則理學(xué)試驗(yàn)的選擇和設(shè)計(jì)應(yīng)依據(jù)受試物特性而定。應(yīng)考慮下述因受試物的治療分類相關(guān)的作用（如抗心律失常藥通常具有致心試驗(yàn)或人用的結(jié)果提示需開展進(jìn)一步研究，以建立和闡明這些根據(jù)人體不同器官系統(tǒng)對維持生命功能的重要性4器官系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.3試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)考慮選擇相關(guān)動物模型或其他試驗(yàn)系統(tǒng)，這樣才能獲得科學(xué)有效的信息。選擇因素可包括模型的藥效學(xué)反應(yīng)性，藥代動力學(xué)特征，實(shí)驗(yàn)動物種屬、品系、性別和年齡，試驗(yàn)系統(tǒng)的考慮藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特征，應(yīng)說明選擇特定動物模型或試2.3.2體內(nèi)和體外試驗(yàn)的應(yīng)用段、細(xì)胞器、受體、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶類。體外系統(tǒng)可用于支持性試驗(yàn)，如用于獲得某受試物的活性特征或研究體內(nèi)試5開展體內(nèi)試驗(yàn)時，優(yōu)先考慮使用清醒動物。來自于非保定動物的數(shù)據(jù)，如使用體內(nèi)埋植有自動遙測記錄系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，以及采用其他合適的儀器從清醒動物或經(jīng)過適應(yīng)性訓(xùn)練的動物上采集到的數(shù)據(jù)，優(yōu)于保定的、未經(jīng)適應(yīng)性訓(xùn)練過的動物上采集得到的數(shù)據(jù)。在使用清醒動物時，優(yōu)先考慮避免動物不適或疼2.3.3試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量和對照組的使用試驗(yàn)組樣本量應(yīng)足以對所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的科學(xué)解釋。所以，動物或離體樣本數(shù)量應(yīng)足以確認(rèn)或排除受試物的顯在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括合適的陰性和陽性對照組，在充分驗(yàn)證的體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)中，可以不必設(shè)置陽性對照組，但應(yīng)說明不設(shè)對給藥途徑何種給藥途徑，如可獲得人體相關(guān)信息，應(yīng)該使原形藥物及其主要代謝產(chǎn)物的暴露水平與人體相當(dāng)或高于人體可達(dá)到的暴露水平。如果受試物臨床擬采用多種給藥途徑（如：經(jīng)口和腸外62.4.1體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)安全藥理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)闡明所觀察到的不良反應(yīng)的劑量效應(yīng)關(guān)系，如果可行，應(yīng)對不良反應(yīng)的時間進(jìn)程（如反應(yīng)開始時間和反應(yīng)的持續(xù)期）進(jìn)行研究。通常應(yīng)將引起實(shí)驗(yàn)動物不良反應(yīng)的劑量與主要藥效作用劑量，或擬用人體劑量進(jìn)行比較。由于在藥效學(xué)敏感性方面存在種屬差異，因此，設(shè)計(jì)的劑量應(yīng)包括和高于主要藥效學(xué)或治療劑量范圍。如果安全藥理學(xué)指標(biāo)評價(jià)中沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)的最高劑量應(yīng)該設(shè)定為在本試驗(yàn)或相似給藥途徑和給藥期限的其他試驗(yàn)中產(chǎn)生中等程度不良反應(yīng)的劑量。這些不良反應(yīng)可包括劑量限制性的藥理作用或其他毒性。實(shí)際上，在毒性劑量范圍內(nèi)的某些作用（如在記錄心電圖的過程中，出現(xiàn)的震顫或自發(fā)性收縮）可能混淆對結(jié)果的解安全藥理學(xué)指標(biāo)評價(jià)未見不良反應(yīng)時，也可采用單一劑量組進(jìn)2.4.2體外試驗(yàn)在體外試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，應(yīng)研究濃度反應(yīng)關(guān)系。選擇所用的濃度范圍應(yīng)能增加檢測到試驗(yàn)系統(tǒng)反應(yīng)的可能性。濃度范圍的察到受試物作用的情況下，應(yīng)說明所選濃度范圍2.5試驗(yàn)期限安全藥理學(xué)試驗(yàn)通常采用單次給藥的方式。當(dāng)只有給藥一7定時間后才能出現(xiàn)藥效作用或重復(fù)給藥的非臨床試驗(yàn)結(jié)果或人用結(jié)果提示存在安全藥理學(xué)上的安全性擔(dān)憂時，應(yīng)根據(jù)具體情通常，在人體內(nèi)達(dá)到或預(yù)計(jì)可達(dá)到系統(tǒng)暴露的任何原形藥物及其主要代謝產(chǎn)物均應(yīng)進(jìn)行安全藥理學(xué)評價(jià)。主要代謝產(chǎn)物的評價(jià)通常是通過在動物體內(nèi)對原形藥物的試驗(yàn)來完成。假如在動物體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)人體主要代謝產(chǎn)物或以相對低濃度存在，應(yīng)考慮評價(jià)這類代謝產(chǎn)物對安全藥理學(xué)研究終點(diǎn)的影響。此外，如果已知人體代謝產(chǎn)物實(shí)質(zhì)上發(fā)揮該治療藥物的藥效作用，對這樣的活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行試驗(yàn)是十分重要的。如上所述，當(dāng)原形藥物的體內(nèi)試驗(yàn)未能充分評價(jià)其代謝產(chǎn)物時，可根據(jù)實(shí)際情只有當(dāng)終產(chǎn)品制劑與已完成研究所用制劑相2.7安全藥理學(xué)核心組合試驗(yàn)安全藥理學(xué)核心組合試驗(yàn)的目的是研究受試物對人體重要生命功能的影響。心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常被認(rèn)為是重要的器官系統(tǒng)，因此，應(yīng)列入核心組合試驗(yàn)中進(jìn)行8研究。在某些情況下，根據(jù)科學(xué)合理的原則，應(yīng)補(bǔ)充某些試驗(yàn)應(yīng)恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，包括運(yùn)動功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺或運(yùn)動反射和體溫。例如：可率、心電圖。也應(yīng)考慮包括復(fù)極化和傳導(dǎo)異常試驗(yàn)方法在內(nèi)的2.7.3呼吸系統(tǒng)應(yīng)恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)受試物對呼吸系統(tǒng)的影響，包括呼吸頻率和床觀察一般不適用于評價(jià)呼吸功能，因此，應(yīng)采用適宜的方法應(yīng)，此外，也可以從安全藥理學(xué)核心組合試驗(yàn)結(jié)果、臨床試驗(yàn)結(jié)果、藥物警戒信息、體內(nèi)或體外試驗(yàn)的結(jié)果以及文獻(xiàn)報(bào)道引起對受試物潛在不良反應(yīng)的關(guān)注。當(dāng)這些潛在的不良反應(yīng)導(dǎo)致9對人體安全性產(chǎn)生擔(dān)憂時，應(yīng)適當(dāng)?shù)淖芳踊蜓a(bǔ)充安全藥理學(xué)試2.8.1安全藥理核心組合試驗(yàn)的追加試驗(yàn)追加試驗(yàn)?zāi)康氖菫樘峁诵慕M合試驗(yàn)所獲信息更進(jìn)一步的理解，或獲得更多的信息。本項(xiàng)下述部分為進(jìn)一步評價(jià)相關(guān)器官系統(tǒng)潛在不良反應(yīng)的試驗(yàn)內(nèi)容列表，其內(nèi)容并非全面或強(qiáng)體情況選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)內(nèi)容。在某些情況下，在開展其他非臨呼吸系統(tǒng)補(bǔ)充試驗(yàn)是用來評價(jià)受試物對核心組合試驗(yàn)或重復(fù)應(yīng)評價(jià)受試物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，例如：與自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體的結(jié)合情況，體內(nèi)或體外對激動劑或拮抗劑的功在的胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)推進(jìn)時間、離體回腸收縮、胃對其進(jìn)行研究，應(yīng)評價(jià)其對該器官系統(tǒng)的影2.9可免做安全藥理學(xué)試驗(yàn)的情況對藥理作用清楚，并證明其系統(tǒng)暴露或分布到其他組織器行安全藥理試驗(yàn)。對用于治療晚期癌癥病人的細(xì)胞毒性藥物，首次用于人體之前，可不必進(jìn)行安全藥理試驗(yàn)，但當(dāng)其為全新作用機(jī)制的細(xì)對具有高度特異性受體靶點(diǎn)的生物制品，常常把安全藥理有高度特異性受體靶點(diǎn)的生物制品，則應(yīng)考慮更廣泛的安全藥果仍存在安全性擔(dān)憂時，也應(yīng)完成相應(yīng)的追加或補(bǔ)充試驗(yàn)。如果已有經(jīng)過恰當(dāng)設(shè)計(jì)和實(shí)施的，用于闡明安全藥理學(xué)指標(biāo)的毒在臨床試驗(yàn)期間，為了闡明在動物和人體已出現(xiàn)的或疑似2.10.3批準(zhǔn)上市前的試驗(yàn)準(zhǔn)上市前完成。如果認(rèn)為不需要開展此項(xiàng)試驗(yàn)研究，則應(yīng)說明理由。如果已有恰當(dāng)設(shè)計(jì)和實(shí)施的，用于闡明安全藥理學(xué)指標(biāo)的毒性試驗(yàn)信息或來自于臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，可支持其安全性評確保非臨床安全性試驗(yàn)的質(zhì)量和可靠性是很重要的，正常的試驗(yàn)或試驗(yàn)的某部分均應(yīng)適當(dāng)?shù)恼f明其合理性，并應(yīng)對安全選過程中，來自次要藥效學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，可有助于安全藥理學(xué)果可能對評價(jià)人體潛在不良反應(yīng)有重要價(jià)值時，這些試驗(yàn)應(yīng)遵1.一般藥理學(xué)試驗(yàn)被認(rèn)為是藥物安全性評價(jià)的一個重要組成部（MHW）發(fā)布了“一般藥理學(xué)指導(dǎo)原則”，在此指導(dǎo)原則“次要藥效學(xué)”和“安全藥理學(xué)”的定義。在上述情況下，對其命名系統(tǒng)和安全藥理學(xué)試驗(yàn)國際指導(dǎo)原則制定進(jìn)行國際協(xié)調(diào)。2.主要藥效學(xué)試驗(yàn)是指對某受試物進(jìn)行的與其預(yù)期的治療目標(biāo)相關(guān)的作用和/或作用模式的試驗(yàn)。研究與預(yù)期的治療目標(biāo)不相關(guān)的作用和/或作用模式的試驗(yàn)則是次要藥效學(xué)試驗(yàn)統(tǒng)一的科學(xué)共識。將來將起草一份指導(dǎo)原則（S7B其內(nèi)4參考文獻(xiàn)1.ICHM3TimingofNonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsforPharmaceuticals(FDA,1997).2.ICHS6PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-derivedPharmaceuticals(FDA,1997).StandardforClinicalandFunctionalObservationalBatteryExaminationsofRats,"JournaloftheAmericanCollegeof4.Irwin,S.,"ComprehenSystematic,QuantitativandPhysiologicStateoftheMouse,"Psychopha