結(jié)直腸癌作為全世界范圍內(nèi)高發(fā)的消化道惡性腫瘤，其疾病負擔日益嚴峻。傳統(tǒng)治療模式以外科手術(shù)為核心，結(jié)合放化療等綜合手段，雖取得一定療效，但術(shù)后局部復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及生存率提升瓶頸等問題仍亟待突破。近年來，隨著精準醫(yī)學理念的深入，結(jié)直腸癌診療體系正經(jīng)歷革命性轉(zhuǎn)變。以分子生物學為基礎的個體化治為新輔助治療優(yōu)化、靶向藥物選擇及免疫治療應用提供了科學依據(jù)。液體活檢技術(shù)和分子分型的進展，不僅提升了早期診斷與療效預測的準確性，也為動態(tài)監(jiān)測微小殘留病灶和制訂個體化干預策略奠定了基礎。在外科領(lǐng)域，精準醫(yī)學推動手術(shù)技術(shù)從規(guī)范化向精準化升級。全直腸系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)、完整結(jié)腸系膜切除(completemesocolicexcision,CME)等規(guī)范化手術(shù)方式結(jié)合腹腔鏡、機器人手術(shù)平臺，顯著降低了局部復發(fā)率并改善患者生命質(zhì)量。與此同時，膜解剖理論、亞微結(jié)構(gòu)研究及術(shù)中導航技術(shù)的應用，進一步實現(xiàn)了腫瘤的精準切除與功能保護。然而，精準醫(yī)學對外科醫(yī)師提出了更高要求：需深入理解腫瘤分子機制、掌握多學科協(xié)作能力，并在轉(zhuǎn)化治療、免疫增敏等新興領(lǐng)域主動探索。筆者系統(tǒng)闡述結(jié)直腸癌精準診療的診斷技術(shù)、治療策略及外科實踐等維度，剖析其如何重塑臨床外科的機遇與挑戰(zhàn)，旨在為外科同行提供理論與實踐參考，推動結(jié)直腸癌診療邁入個體化、精準化的新階段。一、結(jié)直腸癌外科治療規(guī)范化的精準實施(一)結(jié)直腸癌外科治療的歷史沿革結(jié)直腸癌是全世界疾病負擔嚴重的消化道惡性腫瘤[1]。2024年，我國結(jié)直腸癌新發(fā)51.7萬例，死亡24.0萬例，分別位居全部惡性腫瘤的第2位和第4位[2]。以外科手術(shù)為主的綜合治療是多年來結(jié)直腸癌治療的主要策略。外科手術(shù)的發(fā)展歷程可追溯至最初的單純腫瘤切除。19世紀末，WilliamStewartHalsted發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞可通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進而提出淋巴結(jié)清掃及腫瘤根治的概念[3]。此后，外科醫(yī)師逐漸認識到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，且其轉(zhuǎn)移路徑主要沿著腸管縱軸方向和動脈灌注方向分布。因此，確保兩端足夠的腸管切緣以及區(qū)域淋巴結(jié)清掃成為結(jié)腸癌根治術(shù)的基本要素。1977年10月，日本大腸癌研究會發(fā)布第1版《大腸癌臨床病理研究通則》[4],明確了淋巴結(jié)分站及轉(zhuǎn)移的一般規(guī)律，并采用3位數(shù)編號方式對各站淋巴結(jié)進行分類，其中百位數(shù)2代表結(jié)直腸，十位數(shù)代表伴行動脈，個位數(shù)代表淋巴結(jié)分站。這一舉措為結(jié)直腸癌淋巴結(jié)清掃的規(guī)范化奠定了基礎，標志著規(guī)范化淋巴結(jié)清掃和腸管切除范圍的開端。在隨后的臨床實踐中，經(jīng)過反復總結(jié)、研究與改進，規(guī)范化水平不斷提升。(二)規(guī)范化手術(shù)技術(shù)的里程碑：1982年，Heald等提出TME理念[5]。根據(jù)TME原則，中低位直腸癌應在直視下于臟、壁層筋膜之間進行分離，避免直腸固有筋膜的破壞，以完整切除直腸及其系膜。該技術(shù)對于降低局部復發(fā)率、保留自主神經(jīng)功能具有重要意義。2009年，Hohenberger等[6]通過回顧性分析結(jié)腸癌CME病例，證實CME手術(shù)可降低結(jié)腸癌術(shù)后局部復發(fā)率、提高5年總生存率。因此，中、低位直腸癌TME手術(shù)和結(jié)腸癌CME手術(shù)已成為結(jié)直腸癌的規(guī)范手術(shù)方式，并在臨床上得到廣泛應用，顯著提高了結(jié)直腸癌的臨床療效。在此基礎上，借助高清腹腔鏡和機器人技術(shù)的優(yōu)勢，結(jié)合臨床實踐對結(jié)直腸系膜筋膜進行更加精細的解剖研究，即“亞微解剖”和“微間隙分離”,推動結(jié)直腸外科手術(shù)進入膜解剖時代[7-8]。這些亞微結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和研究有助于進一步了解腫瘤轉(zhuǎn)移規(guī)律，從而通過精準的外科手術(shù)降低腫瘤局部復發(fā)率，并在一定程度上對遠處轉(zhuǎn)移起到預測和預防作用。這一理念的升華預示著其將成為未來結(jié)直腸癌根治手術(shù)的標準手術(shù)方式。(三)規(guī)范化治療與精準治療的關(guān)系結(jié)直腸癌根治手術(shù)的發(fā)展歷程從最初的樸素理念逐步走向經(jīng)典、規(guī)范，直至當今新的規(guī)范。在此過程中，如何正確看待規(guī)范化治療與精準治療的關(guān)系值得深入探討。筆者認為：規(guī)范化治療是外科醫(yī)師必須遵循的基本原則，而指南是規(guī)范化治療的部分體現(xiàn)，主要指導手術(shù)及治療的原則，如時機、指征、方案、策略等。規(guī)范化的外科手術(shù)及其質(zhì)量控制對實現(xiàn)規(guī)范化治療至關(guān)重要。外科醫(yī)師必須領(lǐng)悟規(guī)范化治療的要求，同時掌握精準的操作技術(shù)。只有通過精準操精準外科貫穿于整個規(guī)范化手術(shù)實施的全過程，缺乏精準性，規(guī)范化手術(shù)只能是“紙上談兵”,難以落地實施。精準是腫瘤規(guī)范化手術(shù)的靈魂，而非規(guī)范化外科手術(shù)的某一環(huán)節(jié)。在精準醫(yī)學理念下的規(guī)范化外科手術(shù)是提高長期生存率、降低局部復發(fā)率的關(guān)鍵因素。只有通過精準操作，才能在實現(xiàn)良好根治療效的同時保護神經(jīng)功能，提高患者術(shù)后生命質(zhì)量。另一方面，規(guī)范化治療、規(guī)范化手術(shù)方式及手術(shù)技術(shù)的制訂又必須依賴于精準醫(yī)學的研究、總結(jié)和數(shù)據(jù)支持。例如，前哨淋巴結(jié)研究、抗體標記放射免疫導向淋巴結(jié)清掃、吲哚菁綠導向淋巴結(jié)示蹤、膜解剖導航技術(shù)等均為規(guī)范化手術(shù)提供隨著現(xiàn)代科技和AI的不斷發(fā)展，未來將有更多先進的手段應用于術(shù)中導航，從而進一步簡化手術(shù)操作技術(shù)，使其更易于掌握，助力精準外科手術(shù)的發(fā)展，推動精準規(guī)范化手術(shù)在臨床上的廣泛應用。二、精準醫(yī)學的基礎研究進展給結(jié)直腸外科醫(yī)師帶來的機遇精準醫(yī)學是指以個體疾病的遺傳信息為基礎，指導其診斷或治療的醫(yī)學模式。該理念以個人基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等多組學信息為依據(jù)，結(jié)合患者的具體身體狀況，設計個體化的最佳治療方案，旨在獲得最佳療效的同時降低不良反應發(fā)生率。盡管精準醫(yī)學最初主要聚焦于分子生物學層面，通過鑒定腫瘤的特異性基分子分型以及靶向治療和免疫治療，但其理念已逐漸滲透至外科領(lǐng)域，為結(jié)直腸癌的精準預防、診斷、治療、療效評估及預后預測提供了新的思路和方法，推動腫瘤診治向精準個體化方向發(fā)展。(一)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機制研究進展近年來，結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機制研究取得顯著進展。已有的研究結(jié)果顯示：結(jié)直腸癌的發(fā)生與多種分子生物學機制密切相關(guān)[8]。經(jīng)典的致癌基因如APC基因(約80%患者存在突變，導致Wnt/β-catenin信號通路異常激活，從而促進細胞增殖),KRAS基因(約40%患者突變，激活MAPK和PI3K/Akt信號通路，驅(qū)動細胞增殖和轉(zhuǎn)移),TP53基因(失活導致細胞周期失控)和SMAD4基因(突變破壞TGF-β信號通路)均在結(jié)直腸癌病程進展中起核心作用[9]。除經(jīng)典的基因突變外，最新研究[10]還揭示多個新基因及非編碼RNA的重要作用，涉及腫瘤轉(zhuǎn)移、代謝重編程、免疫逃逸等機制。例如，NF-B誘導激酶(nuclearfactorkappa-Binducingkinase,NIK)通過調(diào)控非典型NF-KB信號通路，在結(jié)腸上皮細胞再生中發(fā)揮保護作用。NIK缺失會導致結(jié)腸干細胞成熟異常，增加惡性轉(zhuǎn)化風險。此外，結(jié)直腸癌組織中高表達的環(huán)狀RNAcircSKA3[11]可增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力；代謝重編程相關(guān)基因如ASCT2和GLS可為結(jié)腸干細胞提供能量和生物合成前體，促進腫瘤進展；KLF3是一種新發(fā)現(xiàn)的致癌轉(zhuǎn)錄因子[12];突變導致PI3K/Akt/mTOR信號通路持續(xù)激活，與化療耐藥性密切相關(guān)，已成為靶向治療研究的重要方向[13]。筆者認為：盡管外科醫(yī)師主要是通過手術(shù)切除腫瘤，但基礎研究的進展為外科治療提供了重要的理論支持和技術(shù)手段。因此，外科醫(yī)師應密切關(guān)注結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的病因和機制的基礎研究，及時了解國內(nèi)外同行和科學家們在該領(lǐng)域的最新研究成果及其臨床驗證。同時，應鼓勵年輕醫(yī)師和學生積極參與相關(guān)研究，要勤于學習和交流，深入思考，將腫瘤的發(fā)病及機制研究與臨床診治過程中遇到的實際問題相結(jié)合，從而更好地提高業(yè)務水平，為精準醫(yī)學時代的結(jié)直腸癌外科治療提供更有力的支持。(二)結(jié)直腸癌精準診斷技術(shù)的進展在結(jié)直腸癌的精準診斷領(lǐng)域，除了常規(guī)檢查手段外，近年來多項研究已證實糞便與外周血中DNA、RNA、蛋白質(zhì)的檢測，如糞便免疫化學檢測聯(lián)合DNA檢測和微小RNA檢測，在早期腫瘤監(jiān)測方面具有顯著的臨床應用價值，并有望在未來成為常規(guī)檢查手段[14]。液體活檢技術(shù)，即外周血中游離循環(huán)腫瘤細胞(circulatingtumorcells,CTCs)和循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)的檢測，已廣泛應用于早期篩查、診斷以及高危人群的動態(tài)監(jiān)測15-16]。此外，術(shù)后通過ctDNA監(jiān)測可對微小殘留病灶進行預測，并在必要時實施早期干預治療，可以降低腫瘤復發(fā)風險。已有的研究結(jié)果顯示：多基因聯(lián)合檢測ctDNA的方法可將檢測的靈敏度和特異度提高至90%以上[17]。此外，通過分析ctDNA中的特定基因突變位點、異常甲基化以及拷貝數(shù)變異水平，可有效評估腫瘤療效并對結(jié)直腸癌的預后進行預測。筆者認為：CTCs和ctDNA檢測在了解和預測惡性腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移方面具有重要作用。特別是在結(jié)直腸癌晚期、術(shù)中未遵循無瘤原則或不規(guī)范的外科手術(shù)及內(nèi)鏡手術(shù)后，CTCs和ctDNA陽性率顯著升高。隨著檢測技術(shù)的不斷改進與成熟，監(jiān)測的準確性亦不斷提高，從而實現(xiàn)對疾病的及時診治，提高治療效果并改善預后。(三)結(jié)直腸癌分子分型研究進展1.結(jié)直腸癌的分子分型與臨床意義。結(jié)直腸癌是一種以基因和表觀遺傳異常為特征的異質(zhì)性疾病，近年來其分子分型研究成為熱點之一。根據(jù)不同的分子特征，結(jié)直腸癌主要分為以下3種表型：染色體不穩(wěn)定型是結(jié)直腸癌中常見的基因異常類型，>50%的結(jié)直腸癌患者為染色體不穩(wěn)定型。其發(fā)生機制尚未完全明確，可能與染色體自身畸變及相關(guān)基因突變有關(guān)[191。該類患者的預后通常較微衛(wèi)星不穩(wěn)定型患者差。(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。錯配修復蛋白缺失是微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的標志之一。在5個微衛(wèi)星位點中，若有≥2個不穩(wěn)定，則稱為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定[20]。該類患者的預后優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定型患者。已有的研究結(jié)果顯示：錯配修復缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌對免疫檢查點抑制劑更為敏感，而錯配修復正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌的免疫原性較差，對單一免疫檢查點抑制劑治療不敏感[21]。(3)CpG島甲基化修飾。其通常發(fā)生在結(jié)直腸癌的早期階段，發(fā)生率為10%~20%,分為高、低兩類[22]。CpG島甲基化修飾水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風險相關(guān)，腫瘤基因的甲基化失活或抑癌基因的甲基化均可促進結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。CpG島甲基化程度高伴微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型的患者生存率更高2.區(qū)別于傳統(tǒng)共識分子亞型的免疫亞型研究。在結(jié)直腸癌CMS的研究方面，經(jīng)過多年的研究并綜合6個獨立的分型系統(tǒng)，目前已確定4種主要的CMS[25],分別是免疫型(CMS1,占比為14%);經(jīng)典型(CMS2,占比為37%);代謝型(CMS3,占比為13%);間質(zhì)型(CMS4,占比為23%)。每種腫瘤亞型均具有獨有的特征。目前，針對這4種類型的腫瘤，已在免疫微環(huán)境、基因突變情況、發(fā)生發(fā)展機制以及化療、靶向治療和免疫治療等方面開展深入研究，為臨床診治、療效評估和復發(fā)預測奠定了堅實基礎。結(jié)直腸癌免疫亞型是另一種分型方法?；诮Y(jié)直腸癌基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫中10000多例患者的轉(zhuǎn)錄組學特征，研究者開發(fā)一種新的實體瘤全球免疫分型[26],具體分為以下6種類型：C1為創(chuàng)傷愈合型；C2為IFN-y主導型；巴耗竭型；C5為免疫靜默型；C6為TGF-β主導型。這種分型方法有助于篩選適合免疫治療或免疫檢查點靶向治療的患者，對結(jié)直腸癌治療策略的選擇具有重要的臨床意義。同樣為腺癌患者，為何有的發(fā)生轉(zhuǎn)移而有的不轉(zhuǎn)移?為何較大的腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而較小的腫瘤卻發(fā)生了轉(zhuǎn)移?為何同一種組織學類型卻表現(xiàn)出不同的大體形態(tài)、其生長方式以及對藥物的敏感性也不一樣?盡管研究者在分型研究方面已取得諸多進展，但結(jié)直腸癌的復雜性仍遠非幾種尚不成熟的分型所能完全描述。目前對結(jié)直腸癌的異質(zhì)性仍處于探索階段，未來的研究工作任重道遠。只有真正認識并深入了解結(jié)直腸癌的復雜性，才能更有效地應對這一疾病。三、結(jié)直腸癌精準靶向治療和免疫治療進展給結(jié)直腸外科帶來的挑戰(zhàn)(一)靶向治療的進展與挑戰(zhàn)腫瘤靶向治療是近年來研究較多且臨床應用較為成熟的治療方法，針對致癌基因位點的靶向治療實現(xiàn)了結(jié)直腸癌治療的精準化。RAS/BRAF/MAPK信號通路位于表皮生長因子受體下游。對于RAS基因野生型結(jié)直腸癌患者，抗表皮生長因子受體單克隆抗體治療可使其獲益[27]。而RAS基因突變則激活下游MAPK信號通路，導致該類患者的抗表皮生長因子受體單克隆抗體治療無效，這一發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌靶向治療的重要里程碑。對于RAS基因突變的患者，可采用血管內(nèi)皮生長因子受體單克隆抗體治療；對于KRASG12C突變的患者，則可采用托拉西布或阿達格拉西布進行精準分基因融合以及POLE/POLD1基因突變的結(jié)直腸癌，均有相應的精準靶向藥物可供選擇，且已在臨床研究和實際應用中得到良好驗證。(二)免疫治療的臨床應用與研究熱點近年來，結(jié)直腸癌領(lǐng)域研究熱點之一是免疫治療的臨床應用與研究。NICHE1研究是國際首個針對結(jié)直腸癌新輔助治療的前瞻性研究，旨在探索I~Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受伊匹木單克隆抗體聯(lián)合納武利尤單克隆抗體新輔助免疫治療的效果。其結(jié)果顯示：在20例錯配修復缺陷患者中，病理學完全緩解率達到60%[29]。NICHE2研究進一步證實，非轉(zhuǎn)移性局部晚期結(jié)腸癌患者，尤其是錯配修復缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型患者，可從新輔助免2022年，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究結(jié)果顯示：12例錯配修復缺陷局部進展期直腸癌患者在接受PD-1單克隆抗體治療后，臨床完全緩解率達到100%[31]。經(jīng)MRI檢查、內(nèi)鏡檢查、活檢、直腸指檢以及氟代脫氧葡萄糖-PET檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，且后續(xù)隨訪中未接受其他治療手段干預，療效持續(xù)穩(wěn)定[31]。然而，錯配修復缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌僅占結(jié)直腸癌的12%~15%。在直腸癌中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型的比例更低，僅為1.6%~2.0%,而大多數(shù)患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定型，對免疫治療不敏感[32]。因此，針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌的免疫增敏和免疫協(xié)同研究成為當前免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。通過聯(lián)合放療、化療、細胞因子等手段可增強免疫檢查點抑制劑的反應性，進而提高微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌的免疫治療效果。已有的研究結(jié)果顯示：在長程放療的基礎上，對錯配修復正常局部進展期中低位直腸癌患者同步或序貫使用化療及PD-1抑制劑，其病理學完全緩解率可達到43.5%,且免疫相關(guān)不良反應和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低[33]。筆者團隊設計1項針對錯配修復正常局部進展期中低位直腸癌的單臂、單中心隊列研究，在放療的基礎上，聯(lián)合CAPOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)+PD-1抑制劑+IL-2,采用6周期“治療-停藥-再治療”模式，取得良好療效，病理學完全緩解率達到42.3%,并進一步開展了PD-1+IL-2的免疫增敏