盤點專利即將到期重磅小分子藥品：ENTRESTO?（諾欣妥）、TRELEGYELLIPTA?（全再樂）近年來，隨著我國藥品專利鏈接制度的不斷完善，原研藥與仿制藥之間的平衡成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。一方面，延長創(chuàng)新藥專利保護期有助于激勵藥物創(chuàng)新；另一方面，鼓勵仿制藥企業(yè)通過專利挑戰(zhàn)和規(guī)避，提高藥品可及性，促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。在此背景下，摩熵咨詢發(fā)布的《專利即將到期五大重磅小分子藥品，國內(nèi)仿制藥“戰(zhàn)況”幾何》研究報告，對五款即將專利到期的重磅藥品進行了盤點和分析。本文將重點介紹其中兩款藥品：ENTRESTO?（諾欣妥）、TRELEGYELLIPTA?（全再樂），并分析其國內(nèi)仿制藥研發(fā)格局和專利挑戰(zhàn)現(xiàn)狀，為業(yè)界提供一份寶貴的戰(zhàn)略參考。一、ENTRESTO?（諾欣妥）：心血管領(lǐng)域的創(chuàng)新藥1.ENTRESTO?藥物簡介及重要交易事件ENTRESTO?（諾欣妥），通用名為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，活性成分為沙庫巴曲和纈沙坦三鈉半五水合物。原研企業(yè)為Novartis（諾華），首次于2015年7月在美國獲批上市，是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，用于治療心力衰竭和原發(fā)性高血壓。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，該藥物于2017年7月26日在中國獲批進口。沙庫巴曲纈沙坦鈉片研發(fā)狀態(tài)及歷程圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫沙庫巴曲纈沙坦鈉片含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦，可通過LBQ657（前體藥物沙庫巴曲的活性代謝物）抑制腦啡肽酶（中性內(nèi)肽酶；NEP），并通過纈沙坦阻斷血管緊張素II1型(AT)受體。自上市以來，諾華已將沙庫巴曲纈沙坦鈉片分銷權(quán)授予多家公司，其重要交易事件包括：2016年11月，諾華將其在西班牙的分銷權(quán)授予LaboratoriosFarmaceuticosRoviSA；2020年2月，諾華與日本大冢制藥達成商業(yè)化許可協(xié)議（原研沙庫巴曲纈沙坦鈉片在日本的原研代理公司為日本大冢制藥）；2022年4月，DrReddy‘sLaboratories從諾華處購買獲得原研沙庫巴曲纈沙坦鈉片在印度的商業(yè)權(quán)益。臨床應(yīng)用與指南推薦：心衰和原發(fā)性高血壓治療藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉，是國內(nèi)外多個指南一致推薦的心衰和原發(fā)性高血壓治療藥物。從臨床研究成果來看，在心力衰竭治療方面，2016年歐洲心臟病學會以及2017年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會更新的心衰指南，均把沙庫巴曲纈沙坦鈉作為HFrEF的Ⅰ類推薦，而且《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》和《基層心血管病綜合管理實踐指南2020》也都明確推薦了ARNI（沙庫巴曲纈沙坦鈉）在HFrEF患者中的應(yīng)用。2021年1月，美國心臟病學會更新的優(yōu)化心衰治療專家共識中，建議HFrEF患者在不使用ACEI/ARB預處理的情況下，可優(yōu)先使用該藥。此外，2021年2月，F(xiàn)DA批準了沙庫巴曲纈沙坦鈉擴大適應(yīng)證的申請，允許其用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風險，涵蓋HFpEF患者。在高血壓治療領(lǐng)域，2020年國際高血壓學會發(fā)布的全球高血壓實踐指南指出，沙庫巴曲纈沙坦鈉也適用于高血壓人群，2021年2月發(fā)表的《沙庫巴曲纈沙坦鈉在高血壓患者中臨床應(yīng)用中國專家建議》更是建議將其用于原發(fā)性高血壓病患者的降壓治療，尤其是老年高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心衰、高血壓合并左心室肥厚、高血壓合并慢性腎臟病（1~3期）和高血壓合并肥胖的患者。沙庫巴曲纈沙坦鈉國內(nèi)外相關(guān)指南推薦意見此外，還有充分的循證證據(jù)支持沙庫巴曲纈沙坦鈉的降血壓效果以及靶器官保護作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉部分降壓詢證證據(jù)列表市場表現(xiàn)：心血管領(lǐng)域突破性創(chuàng)新藥，原研產(chǎn)品全球銷售額近90億美元作為全球首款心血管治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥，近年來原研沙庫巴曲纈沙坦鈉片全球市場銷售額高速增長，2023年達88.5億美元，國內(nèi)市場整體也呈上升趨勢，2023年總銷售額超3億美元，但在全球市場中占比較小，約4.2%。數(shù)據(jù)來源：摩熵醫(yī)藥銷售數(shù)據(jù)庫沙庫巴曲纈沙坦鈉已獲批的適應(yīng)癥包括心力衰竭、原發(fā)性高血壓和高血壓病，其中心力衰竭在中、美、日、歐均已獲批，高血壓在中國和日本已獲批。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，截至2024年10月，除已獲批的適應(yīng)癥外，沙庫巴曲纈沙坦鈉還有其他心血管疾病領(lǐng)域適應(yīng)癥在研發(fā)中，其中心肌梗死在中國和美國已進入III期臨床階段，中國的III期臨床試驗已完成。圖片來源：摩熵咨詢《專利即將到期五大重磅小分子藥品，國內(nèi)仿制藥“戰(zhàn)況”幾何》原研專利情況及挑戰(zhàn)歷程：組合物專利全部無效，晶型專利可能延期原研沙庫巴曲纈沙坦鈉片在中國的核心專利包括組合物專利（公開號CN102091330B）和晶型專利（公開號CN101098689B（母案）CN102702119B（分案）），組合物專利早在2018年1月已宣告全部無效，晶型專利部分無效，有效部分預計2026年11月8日到期。沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研中美核心專利信息一覽沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研化合物/組合物專利已于2018年1月3日被宣告全部無效，盡管原研公司諾華對此判決持有異議并先后上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院及最高人民法院，但最終在2021年6月30日的二審判決中維持了原判，確認該專利全部無效。沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研中國核心專利無效挑戰(zhàn)歷程與此同時，沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研2.5水合物晶型專利也接連遭受了來自深圳信立泰藥業(yè)、石藥集團歐意藥業(yè)及南京正大天晴制藥的無效挑戰(zhàn)，并于2021年7月2日被宣告部分無效。此外，南京一心和醫(yī)藥自主研發(fā)出了沙庫巴曲纈沙坦鈉新晶型，該晶型為3水合物，已做到與原研2.5水合物等效，考慮到可能仍有侵權(quán)風險，于2023年9月28日，南京一心和醫(yī)藥對原研0-3水合物晶型專利發(fā)起了無效挑戰(zhàn)，2024年8月8日該專利被宣告部分無效，2024年9月3日無效宣告結(jié)案。值得一提的是，沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研晶型專利經(jīng)歷諸多無效挑戰(zhàn)至今未能被全部無效，有效部分原本預計2026年11月8日到期，但諾華已提交專利期限補償請求，目前已進入審查，釋放出專利保護期可能延長的信號。仿制藥研發(fā)與競爭情況：仿制研發(fā)熱潮興起，國內(nèi)50+家企業(yè)群雄逐鹿專利挑戰(zhàn)與仿制研發(fā)熱潮興起，原研公司諾華采取和解的方式維護專利權(quán)益。沙庫巴曲纈沙坦鈉片的問世在心血管領(lǐng)域開辟了一片新的藍海，眾多仿制企業(yè)對這塊“肥肉”虎視眈眈，開始著手研發(fā)仿制藥品，實力雄厚的企業(yè)紛紛對原研專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，意圖搶占首仿地位，其他眾多企業(yè)也趁勢入局，引發(fā)了仿制熱潮。摩熵醫(yī)藥中國藥品審評數(shù)據(jù)庫顯示，截至2024年9月20日，已有13家仿制藥企業(yè)獲得批文，21家企業(yè)正在申報注冊中，另外還有15家企業(yè)正在開展BE試驗。經(jīng)統(tǒng)計，目前已獲得仿制藥批文的13家企業(yè)中，有4家對原研晶型專利明確登記了3類聲明，有1家（浙江昂利康制藥）登記了4.2類，1家（江蘇華瀚醫(yī)藥）登記了2類，有7家企業(yè)未登記。值得注意的是江蘇華瀚獲得了原研專利實施許可，可實現(xiàn)提前上市銷售；正大天晴獲得原研0-3水合物晶型專利實施許可，但推測仍需等待2.5水合物晶型專利過期后才能上市銷售。申報注冊的21家企業(yè)中20家登記了3類聲明，1家（江蘇利泰爾藥業(yè)）登記了4.2類聲明，經(jīng)查詢，江蘇利泰爾藥業(yè)與自主研發(fā)新晶型的南京一心和醫(yī)藥同屬方生和醫(yī)藥的子公司。面對仿制藥企的專利挑戰(zhàn)和仿制熱潮，諾華與部分仿制藥企達成和解協(xié)議，以避免專利懸崖，維持專利權(quán)益，降低市場損失。沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥中國批準文詳情沙庫巴曲纈沙坦鈉片中國新申報注冊詳情（想查看表格詳細內(nèi)容，請前往摩熵咨詢官網(wǎng)獲取報告全文）二、TRELEGYELLIPTA?（全再樂）：新一代COPD和哮喘三聯(lián)療法TRELEGYELLIPTA?藥物簡介及重要交易事件TRELEGYELLIPTA?（全再樂），通用名為氟替美維吸入粉霧劑，由GSK（葛蘭素史克）研發(fā)，于2017年9月首次在美國獲批上市，首次獲批適應(yīng)癥為慢性阻塞性肺疾?。–OPD），2020年9月，哮喘適應(yīng)癥獲FDA批準。2019年11月4日原研在中國獲批進口。氟替美維吸入粉霧劑是首個每日一次的單吸入器三聯(lián)療法制劑，由糠酸氟替卡松、烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅三個活性成分組成?？匪岱婵ㄋ墒且环N合成三氟化皮質(zhì)類固醇，具有抗炎活性；烏美溴銨是一種長效毒蕈堿拮抗劑，具有支氣管擴張作用；維蘭特羅是一種長效腎上腺素受體激動劑，具有松弛支氣管平滑肌作用。GSK與Theravance（現(xiàn)為InnovivaInc）長期合作，共同開發(fā)該藥物，并在全球范圍內(nèi)推廣。重要交易事件包括：2002年11月，Theravance與GSK結(jié)成聯(lián)盟開發(fā)用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的長效β-2激動劑；2017年9月，Theravance獲得氟替美維吸入粉霧劑在歐洲的經(jīng)濟權(quán)益；2020年9月，雙方合作開發(fā)的哮喘新適應(yīng)癥獲美國FDA批準。臨床應(yīng)用：氟替美維吸入粉霧劑與上一代二聯(lián)療法相比臨床優(yōu)勢顯著與氟替卡松糠酸酯/維蘭特羅和烏美溴銨/維蘭特羅相比，氟替美維吸入粉霧劑治療顯示肺功能顯著改善。第52周，氟替美維吸入粉霧劑與氟替卡松糠酸酯/維蘭特羅相比，F(xiàn)EV1谷值（給藥前）與基線相比的平均變化為97mL（95%CI：85,109；P<0.001），氟替美維吸入粉霧劑與烏美溴銨/維蘭特羅相比，F(xiàn)EV1谷值與基線相比的平均變化為54mL（95%CI：39,69；P<0.001）。一項試驗分別比較了氟替美維吸入粉霧劑與糠酸氟替卡松/維蘭特羅和烏美溴銨/維蘭特羅二聯(lián)療法治療中度和中度COPD的病情加重情況，試驗主要終點為平均年加重發(fā)生率。結(jié)果顯示，與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相比，使用氟替美維吸入粉霧劑治療年加重發(fā)生率可顯著降低15%；與烏美溴銨/維蘭特羅相比，可顯著降低25%。市場表現(xiàn)與研發(fā)進展：新一代COPD和哮喘三聯(lián)療法，全球銷售額超60億美元氟替美維吸入粉霧劑是FDA批準的首款治療COPD和哮喘的每日一次單吸入器三聯(lián)療法制劑，與上一代二聯(lián)療法（糠酸氟替卡松/維蘭特羅、烏美溴銨/維蘭特羅）相比可顯著改善COPD患者肺功能，緩解癥狀和急性加重，降低死亡率。得益于其顯著的臨床優(yōu)勢，近年來原研氟替美維吸入粉霧劑全球銷售額節(jié)節(jié)攀升，增速有放緩趨勢，截至2023年末全球銷售額達64.51億美元，中國市場銷售額約0.37億美元，僅占全球市場的0.57%。氟替美維吸入粉霧劑目前僅用于治療COPD和哮喘，未開發(fā)其他新適應(yīng)癥。COPD適應(yīng)癥在全球主流國家/地區(qū)均已獲批，哮喘適應(yīng)癥在美國、日本已獲批，但在歐盟申請擴哮喘適應(yīng)癥未被批準，理由是歐洲藥品管理局認為原研公司提供的臨床證據(jù)不足以證明其對哮喘的療效。目前，哮喘適應(yīng)癥在中國還處于III期臨床階段。專利情況與仿制前景：正大天晴或?qū)⒊蔀樾乱淮?lián)療法的仿制頭馬氟替美維吸入粉霧劑為藥械一體化產(chǎn)品，在中國的核心專利包括活性成分化合物專利、藥物組合物專利以及給藥裝置專利。氟替美維吸入粉霧劑原研中美核心專利信息一覽目前，其3種活性成分化合物專利以及3種成分的藥物組合物專利在中國均已處于無效狀態(tài)，給藥裝置專利權(quán)預計2026年7月27日屆滿失效，專利保護期已不足兩年，但原研在專利信息登記平臺登記的專利信息不包含給藥裝置專利。國內(nèi)暫無仿制藥研發(fā)信息，推測原因可能一方面是藥械一體化吸入制劑研發(fā)難度較大，另一方面是參比制劑2024年8月28日剛正式公布。正大天晴作為國內(nèi)吸入藥物藥械一體化設(shè)計與制造、哮喘精準診斷藥物領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)，已跟進研發(fā)COPD/哮喘二聯(lián)療法——糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑和烏美溴銨維蘭特羅吸入粉