兒童克羅恩病的治療

克羅恩病(Crohnsdisease,CD)是一

種緣由不明的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復腹痛、腹瀉，伴腹

部腫塊、腸疹、肛門病變，體重下降和生長發(fā)育遲緩，并可發(fā)生腸外

病變，如關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎等。

目前治療方法包括藥物治療、養(yǎng)分治療、心理治療及外科治療，

至今仍無法從根本上治愈該病。

兒童作為一個特別的群體，處于不斷生長發(fā)育的過程，其生理及

心理在青春期都面臨巨大變更，因此，兒童CD的治療目標不僅限于

誘導和維持緩解、防止復發(fā)，避開長期的并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量，更

重要的是促進兒童生長發(fā)育，保持健康的生理和心理狀態(tài)。

一、治療方法1.藥物治療(1)皮質(zhì)類固醇：

兒童活動期CD采納皮質(zhì)類固醇誘導緩解，限制癥狀快速,

緩解率為70%?90機1］。

但皮質(zhì)類固醇可削減免疫細胞凋亡數(shù)量，降低腸黏膜免疫系統(tǒng)的

耐受實力，長期應用出現(xiàn)Cushing綜合征，增加死亡的風險，還易

導致激素依靠和(或)耐藥。

因此，皮質(zhì)類固醇不宜用于維持治療［2］。

新一代皮質(zhì)類固醇制劑布地奈德(budesonide)具有抗炎作用強、

全身副反應少等特點，Otley和Steinhart［3］認為布地奈德對回腸、

升結(jié)腸活動期兒童CD有效，但療效較醋酸潑尼松差。

Levine等［4］的一項隨機雙盲比照探討顯示，先賜予布地奈德誘

導劑量12mg/d連續(xù)4周，然后9mg/d7周，最終6mg/d3周，

緩解率較無誘導劑量組高，且未增加激素相關(guān)副作用。

對于輕中度活動期兒童CD,布地奈德能否完全替代醋酸潑尼松

需進一步視察。

(2)免疫抑制劑：

包括硫喋口票吟(azathiopurine,AZA)、6筑基噂吟

(6mercaptopurine,6MP)及甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)。

AZA、6MP誘導和維持緩解成人CD有效［,］,針對兒童CD的探

討較少，Markowitz等［7］的一項兒童隨機多中心勸慰劑比照探討顯

示，AZA或6MP可以削減激素的應用并阻擋疾病復發(fā)，18個月的維

持緩解率為90%o

Riello等［8］在一項回顧性探討中發(fā)覺，AZA對兒童CD維持緩

解有效，治療最初4周可出現(xiàn)胰腺炎，惡心嘔吐，皮膚反應及虛弱

等副作用，大部分對AZA的耐受良好。

亞洲兒童對AZA或6MP的耐受性個體差異大，可能與體內(nèi)硫噂

吟甲基轉(zhuǎn)移酶的活力低下導致硫鳥喋吟積累出現(xiàn)骨髓抑制有關(guān)。

AZA維持治療時間的長短尚無定論，一般認為在青春發(fā)育期應堅

持用藥［9］。

AZA維持緩解失敗時，應考慮盡早運用MTXO

(3)生物制劑:

常見的包括抗TNF單抗、抗白細胞黏附分子制劑及其他生

物制劑。

TNF單抗主要有3種，即英夫利西單抗(infliximab)、阿

達木單抗(adalimumab)及賽妥珠單抗(certolizuniabpegol),這些生

物制劑證明對治療兒童CD是有效的［10］。

英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體。

早期對英夫利西單抗平安性和有效性進行報道的是幾個非隨機

比照探討［11,12,13］,發(fā)覺部分或完全緩解率均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。

2003年美國開展了一項名為REACH的重要探討［14］,共納入

112例中重度CD患兒，0、2、6周接受英夫利西單抗治療，癥狀改

善者再隨機分成兩組，分別每隔8周和12周接受英夫利西單抗治

療1次，共1年。

治療后第10周，88%患兒有臨床應答［兒童CD活動指數(shù)

(pediatricCrohnsdiseaseactivityindex,PCDAI)從基線二降

15分；總分It;30分］,55%患兒達到臨床緩解(PCDAIlt;10分)；

治療后第54周，每8周接受1次英夫利西單抗治療的患兒63%

有臨床應答，56%達到臨床緩解，而每12周接受1次英夫利西單抗

治療的患兒3396臨床應答，23%達到臨床緩解，兩組差異有統(tǒng)計學意

義，說明英夫利西單抗對誘導臨床應答和緩解有效，對維持緩解也有

效。

2006年5月美國食品及藥物管理局批準英夫利西單抗在兒童

中運用，該藥起先在兒科中廣泛應用［15］o

近十年來，隨著英夫利西單抗在兒科領(lǐng)域的廣泛應用和深

化探討，其在兒童CD誘導緩解中的作用及遠期療效得到越來越多學

童CD臨床緩解是平安有效的。

但是否可以認為阿達木單抗對英夫利西單抗治療失敗的患兒有

效，仍需大樣本量的臨床探討。

抗白細胞黏附分子制劑包括那他麗珠單抗(natalizumab)及

vedolizumab(MLN02,LDP02)。

那他麗珠單抗是基因工程制造的IgG4人鼠嵌合性的抗整合素4

單克隆抗體，其通過阻斷白細胞向腸黏膜組織內(nèi)浸潤，降低腸黏膜炎

癥發(fā)生，主要用于治療成人頑固性中重度CD,其副作用少，一旦出

現(xiàn)進行性多灶性白質(zhì)腦病預后極差。

vedolizumab是整合47的IgGl人鼠嵌合性單克隆抗體，探討

表明，vedolizumab治療CD有效且耐受性好，但在兒童CD中的作用

尚不明確［22］。

其他生物制劑包括Thl細胞極化抑制劑如ustekinumab、

芳妥珠單抗(fontolizumab),抗IL6受體抗體制劑如托珠單抗

(tocilizumab),重組人細胞因子，抗T細胞制劑，生長因子及小分

子化合物制劑等［23］。

部分生物制劑仍處于臨床探討階段，遠期療效及副作用尚不明

確。

生物制劑價格昂貴，在我國的運用受到極大限制，且兒童應用閱

歷不足，缺乏多中心大樣本探討，對兒童生長發(fā)育的影響還需長期臨

床視察。

隨著免疫病理學及基因?qū)W探討的發(fā)展，生物制劑的不斷更新，兒

童CD生物治療將會有更廣袤的前景。

(4)其他:

沙力度胺(反應停、獻胺哌陡酮)20世紀50年頭在德國上

市，主要用于治療妊娠惡心嘔吐。

Felipez等口探討顯不，沙力度胺對生物制劑治療尢效的嚴峻難

治性CD可能有效。

沙力度胺對胎兒有嚴峻的致畸作用，其臨床應用尚存在爭議，治

療兒童CD的價值尚待進一步探討。

2.養(yǎng)分治療：

絕大部分CD患兒存在養(yǎng)分缺陷，線性生長受到影響。

養(yǎng)分不良不僅導致生長發(fā)育遲緩、青春期發(fā)育延遲、疾病遷延難

愈，嚴峻還可出現(xiàn)免疫功能紊亂等。

過去認為，活動期CD應選用全胃腸外養(yǎng)分，但全胃腸外養(yǎng)分使

消化系統(tǒng)失去食物機械刺激和干脆養(yǎng)分，導致腸黏膜萎縮，腸黏膜屏

障功能破壞，腸道內(nèi)細菌及毒素移位引起內(nèi)毒素血癥甚至全身炎癥反

應等。

腸內(nèi)養(yǎng)分(enteralnutrition,EN)不僅可以增加患兒的養(yǎng)分狀

態(tài)，干脆削減炎癥反應，對腸黏膜的生長和增殖及腸屏障功能的維護

也有特別作用。

EN包括完全EN(exclusiveenteralnutrition,EEN)和

部分EN(partialenteralnutrition,PEN),EEN是指EN制劑(包

括要素配方、半要素配方及多聚體配方)完全替代日常飲食，經(jīng)口、

鼻飼管或造瘦口將養(yǎng)分物質(zhì)干脆送至胃或小腸，達到誘導緩解的養(yǎng)分

方式。

PEN是指除日常進食外，額外增加養(yǎng)分物質(zhì)以達到最初養(yǎng)分目標

從而改善養(yǎng)分狀態(tài)或維持緩解的方式。

目前主見兒童CD誘導緩解階段采納EEN,Banerjee等

［25］對12例接受EEN治療的CD患兒進行了探討，比較EEN治療

時養(yǎng)分狀態(tài)復原和炎癥改善的時間關(guān)系，結(jié)果顯示炎癥指標第3天

復原正常，養(yǎng)分狀態(tài)治療后第14天明顯改善，由此推論炎癥改善可

能不是養(yǎng)分狀態(tài)改善的結(jié)果，而是EEN的干脆作用。

Buchanan等［26］對114例CD患兒EEN治療8周，80%達到

緩解，體重和BMIZ值明顯改善。

Werkstetter等［27］探討發(fā)覺，新發(fā)兒童CDEEN治療3個月

骨代謝及肌肉質(zhì)量明顯改善。

因此，EEN可作為兒童CD活動期的一線療法

進行EEN治療，患兒連續(xù)數(shù)周每天飲用大量EN制劑而不能進食

其他食物，其依從性難以保證。

Gupta等［30］探討發(fā)覺，8096?9096熱卡通過EN賜予，其余熱卡

通過日常飲食補充，1?4個月后炎癥指標及PCDAT均明顯改善，65%

達到臨床緩解，87%有臨床應答。

這種獨特的EN是否優(yōu)于EEN仍需大樣本的臨床探討。

PEN對維持緩解和預防復發(fā)起著重要作用。

Wilschanski等□探討顯示，28例EEN誘導緩解的CD患兒接

著日常飲食聯(lián)合夜間鼻胃管補充要素配方飲食，另一組19例EEN

誘導緩解不聯(lián)合夜間要素配方飲食，1年后聯(lián)合夜間喂養(yǎng)組

12/28(43%)復發(fā),而不聯(lián)合夜間喂養(yǎng)組15/19(79%)復發(fā)(Pit;0.02)。

PEN患兒的依從性明顯提高，且副作月小，值得臨床推廣，但有

學者認為，其可以緩解部分臨床癥狀，但不變更炎癥過程，不能達到

長期維持緩解的目的口。

因此，PEN對兒童CD的維持緩解療效有待長期視察。

近年來，有學者提出免疫EN(immuneenteralnutrition,

IEN)及生態(tài)免疫EN治療(ecologicalimmuneenteralnutrition,

ETEN)o

IEN是在標準EN的基礎(chǔ)上添加一些免疫增加劑或使某種養(yǎng)分

素達到藥理學劑量，從而起到免疫增加效果。

包括谷氨酰胺、3脂肪酸(或魚油)、精氨酸和核甘酸等。

全部這些配方的價格昂貴，在兒童中長期應用的效果尚無定論。

EIEN即是在免疫養(yǎng)分支持治療的基礎(chǔ)上，添加以益生菌為主的

生態(tài)制劑來增加養(yǎng)分支持效果，利用腸道有益菌群的生物拮抗作用削

減致病菌的過度生長，最終達到維護腸道微生態(tài)及腸道屏障功能的目

的。

近年來，EIEN在危重癥、擇期大手術(shù)中的臨床應用價值得到確

定，但治療CD的相關(guān)探討有限，F(xiàn)ujimori等［33］視察了10例聯(lián)

合益生菌(雙歧桿菌和乳酸菌)和益生元(車前草)治療成人活動期

CD,發(fā)覺這種聯(lián)合治療平安有效。

我國尚無兒童CD運用益生菌和（或）益生元有效性和平安性的

探討，如何選擇EIEN中的微生態(tài)制劑，有待深化探討。

3.心理治療：

CD患兒多伴有嚴峻養(yǎng)分不良，青春期發(fā)育受到不同程度影

響，大便習慣變更、合并肛門病變甚至腸掇、長期住院治療等讓患兒

產(chǎn)生自卑心理，嚴峻影響身心發(fā)展。

Timmer等［34］探討發(fā)覺，尚無證據(jù)證明心理治療對成人炎癥性

腸病有效，但對青春期兒童心理干預是有益的。

早期行為干預可以削減病死率和改善生活質(zhì)量，主要包括患兒自

身的教化、家庭宣教、與學校及老師的充分溝通，使其得到四周人群

的充分理解和關(guān)愛。

在條件允許的狀況下，每例CD患兒應配備一名專業(yè)的心理醫(yī)生

定期隨訪和詢問。

4.手術(shù)治療：

手術(shù)治療后最初10年常出現(xiàn)疾病復發(fā)或須要腸道再切

除，兒童患者一般不選擇手術(shù)治療，當有危及生命的并發(fā)癥，如大出

血、穿孔、梗阻時可考慮手術(shù)治療。

手術(shù)切緣盡可能貼近病灶，保留更多的正常組織，在保證最小創(chuàng)

傷的前提下，最大程度緩解癥狀。

二、治療方案傳統(tǒng)治療CD多采納升階治療（stepup

strategy）,即對于新發(fā)活動期CD,選用皮質(zhì)類固醇誘導緩解，早期

復發(fā)或激素治療無效或耐藥可加用6MP、AZA或MTX,上述治療無效

或有條件的可運用生物制劑。

近年來，這一方案受到嚴峻挑戰(zhàn)。

生物制劑在誘導緩解方面療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，近年來

CD治療爭辯的熱點之一即降階治療，所謂降階治療(topdown

strategy)是針對升階治療而言，即對于新發(fā)的、診斷明確的病例，

盡早運用生物制劑，快速限制病情，以期變更疾病的自然病程，削減

患兒對激素的依賴，最終降低住院率和手術(shù)率，避開激素及其

不良反應，最大限度地降低CD并發(fā)癥的發(fā)生。

2012年中華醫(yī)學會消化病學會炎癥性腸病學組達成共識，對于

成人CD合并肛周病變、廣泛性病變、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年

齡輕、首次發(fā)病即須要激素治療的可不必經(jīng)過升階治療，活動期誘導

緩解一起先即干脆予英夫利西單抗，或選擇激素聯(lián)合免疫抑制劑

［35］<,

降階治療在新發(fā)成人CD中證明是有效的［36］。

Kim等［37］對兒童CD的探討結(jié)果顯示，誘導緩解階段，英夫利

西單抗較常規(guī)治療方法療效顯著，治療第8周，升階治療緩解率是

3/11(27.3%),降階治療緩解率是16/18(88.9%)；治療1年，升階

治療緩解率是5/11(45.5%),降階治療緩解率是15/18(83.3%)；降

階治療血清白蛋白、ESR、PCDAI以及外周屢管狀況均得到明顯改善。

分別隨訪視察1年、2年，降階治療組復發(fā)率均較升階治療組

低［38］。

說明早期用英夫利西單抗降階治療，至少2年內(nèi)對削減CD的復

發(fā)優(yōu)于升階治療。

但降階治療價格昂貴，現(xiàn)階段我國許多家庭難以承受，且降階治

療對兒童CD的療效尚不明確，有待大樣大、多中心、長期的臨床探

討。

綜上所述，兒童CD選擇何種治療方法尚無統(tǒng)確定論，需

依據(jù)疾病的受累部位、活動度、嚴峻程度、病程、既往藥物治療的療

效和不良反應、有無腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥等來綜合判定。

荷蘭2010年《炎癥性腸病診療指南》提出，兒童CD誘導緩解

階段，首選養(yǎng)分治療[39]。

因此，誘導緩解階段對于情愿接受飲食限制和能夠協(xié)作飲食療法

的患兒來說，首選EEN治療。

在藥物選擇上，目前更傾向生物制劑替代常規(guī)治療，經(jīng)濟欠發(fā)達

地區(qū)仍可選擇皮質(zhì)類固醇，誘導緩解后應緩慢減量直至免疫抑制劑起

效后方可停藥。

維持緩解階段的治療應視誘導緩解階段的治療方案而定，可以持

續(xù)誘導緩解階段的有效治療接著采納EN、生物制劑和（或）免疫抑制

劑維持。

值得一提的是，養(yǎng)分支持及心理治療需貫穿整個CD治療的始

終，兒童CD的限制并非某單一療法，而是聯(lián)合治療共同作用的結(jié)果,

因此，最終方案的選擇和調(diào)整仍需個體化。

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