關(guān)于中藥注射劑安全性問題的思考摘要：我國新創(chuàng)制的中藥注射劑新劑型，主要是對中藥制劑進(jìn)行了根本性改進(jìn)與開發(fā)。既避免了傳統(tǒng)中藥制劑，又避免了中藥制劑存在的弊端，也能使繁雜的配藥形式得以改進(jìn)，從而達(dá)到其本身許多優(yōu)勢如：與傳統(tǒng)劑型相比，其藥效見效更迅速，且給藥劑量較常規(guī)可控，用量小。臨床上中藥注射劑現(xiàn)在已得到了廣泛的應(yīng)用，它可用于急癥疾病和其他重大疾病的斗爭，但，由于當(dāng)前用量的不斷增加，現(xiàn)在已有許多不良反應(yīng)現(xiàn)象，人們必須密切關(guān)注用藥安全問題。本文就中藥注射劑所造成的不良現(xiàn)象進(jìn)行探討，提出了自己的看法及有關(guān)的對策，這是一個具有重要意義的突破。關(guān)鍵詞：中藥注射劑；不良反應(yīng)；原因；對策引言中藥注射劑是通過提取、精煉純化后得到的液體，主要被用來注射到身體里，供臨床使用。在使用之前，中藥注射劑會在溶液中制備出粉末或者濃液體無菌制劑，可以用來進(jìn)行靜脈滴注、靜脈注射等。對于病人來說，中藥注射劑是直接作用于人體血液及組織的，本實(shí)用新型的有益效果是：起效迅速，效果可靠；在救治重癥患者，特別是無法口服患者時，中藥注射劑為最有效給藥途徑。但目前中藥注射劑所面臨的問題亦頗為突出，例如，在藥品投放市場之前進(jìn)行臨床試驗(yàn)，由于受眾面非常狹小，中藥注射劑較西藥有試驗(yàn)對象偏少的問題、試驗(yàn)效果不夠顯著，等等，很多中藥注射劑不良反應(yīng)都是經(jīng)過較長時間或大量使用后才逐漸暴露出來。隨著中藥注射液在臨床上的普遍應(yīng)用，不良事件出現(xiàn)的病例逐漸增加，尤其是受醫(yī)改等社會環(huán)境影響，媒體針對性報(bào)道越來越多，使社會及廣大人民群眾對中藥注射劑在使用過程中存在爭論。我國醫(yī)藥行業(yè)競爭激烈，公司傳統(tǒng)中藥，化學(xué)藥板塊不具備核心競爭優(yōu)勢，盈利能力水平較低，近年來，出于安全性與有效性考慮，中藥注射劑受到質(zhì)疑。對此，國家藥監(jiān)局接連發(fā)出多項(xiàng)中藥注射液產(chǎn)品品種修訂說明書的公告，業(yè)界也受到很大的影響。據(jù)部分官方（CFDA）統(tǒng)計(jì)，到目前為止，全國市場上中藥注射劑約134種。注射后療效顯著，效果顯著，這正是中藥注射劑所具有的優(yōu)勢，所以，目前被廣泛用于重大急性傳染病的治療，根據(jù)近些年來的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中藥注射經(jīng)常發(fā)生不良反應(yīng)，給社會帶來極壞的后果，引起強(qiáng)烈反響。2015年中藥注射不良反應(yīng)現(xiàn)象12.7萬例，嚴(yán)重不良反應(yīng)9798例。2015年中藥反應(yīng)不良事件中所占比例最高的為51.3%。是最受關(guān)注的中藥注射劑之一。相比較而言，中藥制劑現(xiàn)在成為了一種特殊的病癥治療手段，具有顆粒狀、膠囊狀，片狀等形態(tài)。本文研究的重點(diǎn)是對中藥給人們造成的副作用時所產(chǎn)生的不良影響進(jìn)行深入的分析。在對不良影響提出意見的同時，提出了安全用藥的號召。1關(guān)于中藥注射劑安全的案例1.1葛根素注射液不良反應(yīng)事件在臨床上，有許多關(guān)于葛根素注射液的不良反應(yīng)報(bào)道，其中以急性溶血、發(fā)燒為主。在2003年1月1日，藥監(jiān)局在藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第3期）中，對與本品相關(guān)的疑似不良反應(yīng)病例進(jìn)行了公開。其中一名72歲的男性患者，由于腦動脈硬化、腦梗塞，對其注射了500mg葛根素注射液，每天1次，靜脈點(diǎn)滴后，出現(xiàn)了藥物溶血的不良情況。在藥物不良反應(yīng)信息報(bào)告（第10期）中顯示：葛根素注射液與急性血管內(nèi)溶血之間存在著某種聯(lián)系，需要對葛根素注射液引發(fā)的急性血管內(nèi)溶血保持高度的警惕，并在2004年11月，發(fā)出了“關(guān)于修訂葛根素注射液說明書的通知”，在2005年12月29日，中止了對葛根素注射液的已有國標(biāo)藥物的注冊申請；對已接受的葛根素注射液的審查將會持續(xù)下去，并且會對有關(guān)的技術(shù)條件進(jìn)行更嚴(yán)格的審查。1.2刺五加注射液不良反應(yīng)事件2008年10月6號，國家藥監(jiān)局受理了一份來自云南省藥監(jiān)局的舉報(bào)材料，在云南省紅河州，有6名病人在使用了黑龍江省完達(dá)山制藥廠的2批次五加注射液后，發(fā)生了明顯的副作用，其中造成了3人死亡。在2008年10月18日，衛(wèi)生部、國家藥監(jiān)局聯(lián)合下發(fā)表了一份文件，要求各地區(qū)的醫(yī)藥生產(chǎn)、使用單位，停止銷售、使用標(biāo)注為“黑龍江省完達(dá)山制藥廠”的全部針劑。1.3雙黃連注射液不良反應(yīng)事件2009年2月11日，衛(wèi)生部、國家藥監(jiān)局接到青海省報(bào)告，青海省大通縣3名患者使用標(biāo)志為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號：0809028、0808030，規(guī)格20mL/支）發(fā)生不良事件，并有1人（62歲女性患者）死亡，另外2名患者被送入青海省人民醫(yī)院搶救。2月12日，衛(wèi)生部、國家藥監(jiān)局發(fā)出緊急通知，要求國內(nèi)各類衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和藥品企業(yè)立刻停止使用、售賣并封存黑龍江烏蘇里江藥業(yè)佳木斯子公司生產(chǎn)出來的雙黃連注射液。1.4清開靈注射液不良反應(yīng)事件國家藥監(jiān)局在藥物不良反應(yīng)信息通報(bào)（第1期）中對清開靈注射液的不良反應(yīng)事件進(jìn)行了通報(bào)，其中一個典型的案例是：一名10歲的女童，由于上呼吸道感染，進(jìn)行了清開靈25mL加10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，在輸入藥液約50ml時，發(fā)生過敏性休克，最后搶救無效死亡。近幾年，我國藥品監(jiān)測中心不斷接到了關(guān)于清開靈注射液的重大副作用的事件報(bào)道。由于經(jīng)常有關(guān)于清開靈注射液靜脈輸注導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的報(bào)告，因此，我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心在第21期通報(bào)中提出，要對清開靈注射液的嚴(yán)重副作用提高警惕，并告誡所有的醫(yī)護(hù)人員要嚴(yán)格對患者的臨床用藥的進(jìn)行監(jiān)控，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。2中藥注射劑不良影響的原因2.1藥物因素2.1.1中藥材質(zhì)量無法保證由中草藥制成的中藥注射液對其質(zhì)量有很大的影響，但是因中藥材在質(zhì)量來源，制造方法、儲存、運(yùn)輸、采摘的時間等因素，在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中影響哪些效果好哪些內(nèi)容會這些要素改變顯然不一樣效果。黃芪含量利用在把控方面差異顯著，因其所需原料較為復(fù)雜，截至目前我國仍未形成完整清晰的用量標(biāo)準(zhǔn)體系。工作者的工作經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)水平，對我國藥材質(zhì)量有著直接的影響。各產(chǎn)地、各廠家草藥品質(zhì)不一，即使是同廠家、各批草藥亦會存在一定差異。這樣就造成中藥質(zhì)量不穩(wěn)定，ADR也得不到有力的保障。2.1.2中藥注射劑生產(chǎn)工藝落后現(xiàn)階段大多采用的中藥注入水醇法工藝生產(chǎn)工藝，用水完成乙醇、萃取、或采用數(shù)種方法聯(lián)合應(yīng)用，該工藝操作簡便、易行，但對組件混合成分尚不明確，難以外出，以致品質(zhì)不穩(wěn)，雜質(zhì)含量不能控制在一定范圍。中藥注射劑作為直接注入人體內(nèi)治病的藥品，必須對其雜質(zhì)含量進(jìn)行嚴(yán)格把控，以保證用藥安全。這樣就難以滿足需要了。現(xiàn)在還不明確，許多中藥注射液在其組成成分中起著重要作用，所以很難制定客觀標(biāo)準(zhǔn)對活性成分進(jìn)行含量控制。多數(shù)廠家為了實(shí)現(xiàn)溶解度和穩(wěn)定性的增加，一般要另外加入一些溶劑和穩(wěn)定劑，因?yàn)檫@種操作一般會導(dǎo)致ADR發(fā)生。2.1.3中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善中藥注射液的化學(xué)成分很多，有些成分在目前的資料中還沒有得到確切的記載，以致于在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上無法進(jìn)行良好測量。從現(xiàn)行法規(guī)來看，有些藥品僅能對某些藥品進(jìn)行限量，即使有些藥品限量較少，也不足以對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。在配制物質(zhì)時可能產(chǎn)生某些不良后果，但是因?yàn)楝F(xiàn)在尚無明確規(guī)章制度來約束其含量。除內(nèi)容確定外，中藥注射液的其它檢驗(yàn)項(xiàng)目也出現(xiàn)了色澤不佳，從而影響檢驗(yàn)結(jié)果的明確性的問題。同時，中藥注射劑的鑒別指標(biāo)也具有一定的專屬性。因?yàn)樗目煽啃院团卸?biāo)準(zhǔn)沒有得到確定，難以確保藥品安全。盡管部分廠家已通過GMP認(rèn)證且符合配套設(shè)施標(biāo)準(zhǔn)，但是一般沒有嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，出現(xiàn)管理漏洞且可能造成藥品質(zhì)量偏高，同時暴露相關(guān)部門監(jiān)督管理不力。2.1.4藥物自身的特點(diǎn)一旦在中藥注射劑中添加了蛋白質(zhì)、色素等大分子有機(jī)化合物之后,每當(dāng)它們滲透到人的血液里時，都容易引起人的過敏反應(yīng)，有些藥物含有不同的成分。傳統(tǒng)中藥注射劑還可經(jīng)過氧化，還原，分解等過程生成雜質(zhì)而導(dǎo)致不良反應(yīng)。其中有很多很容易從兼容性的角度進(jìn)行采集。中藥注射劑與輸液劑混合使用時，不同顆粒尺寸就會變大，而變大的幅度由不同種類顆粒尺寸及相容性決定。2.2醫(yī)源性因素2.2.1不按中醫(yī)理論指導(dǎo)使用中藥注射劑是從中醫(yī)理論中發(fā)展出來的一種制劑，中醫(yī)理論將辨證施治作為其實(shí)質(zhì)，歷代著名學(xué)者對中藥毒副作用亦歸納出許多禁止放在一起的配合和可以放在一起的配藥指導(dǎo)理論，然而在實(shí)際工作中，中西方醫(yī)生常常缺乏全面中醫(yī)理論知識體系、不能把握辨證治療原則而出現(xiàn)不良反應(yīng)。部分醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用中醫(yī)注射時存在誤區(qū)，認(rèn)為按中醫(yī)理論不用。不具備這一研究學(xué)識的醫(yī)生是無法精確判斷病種的。2.2.2聯(lián)合用藥造成中成藥注射劑副作用的最重要因素是兩種藥物間發(fā)生的反應(yīng)，形成新的物質(zhì)，其新物質(zhì)的組成成分十分復(fù)雜，若病人輸液量大，則可引起PH值變化，發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)時，若生成不溶性顆粒等不良反應(yīng)物質(zhì)，其風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大。對患者使用胡寧鈉10ml溶液和0.5g的克林霉素，腹腔鏡的聯(lián)合應(yīng)用一般涉及化學(xué)藥品及大部分藥品。中西醫(yī)結(jié)合雖能增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)作用，但應(yīng)重視用藥安全。2.2.3用藥過程不規(guī)范配藥未嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，擺放時間過長、時間及間隔時間不當(dāng)均可導(dǎo)致不良反應(yīng)。滴速太快會造成局部血管疼痛、拋棄間隔時間過長、藥物會分解造成不一樣或者污染少量微生物滋生導(dǎo)致負(fù)面的反應(yīng)；粒子數(shù)較長購買期間都會發(fā)生變化，顆粒較多者可使血管栓塞造成局部循環(huán)障礙。稀釋時選用不當(dāng)稀釋劑還會導(dǎo)致不溶解的粒子增加，從而引起諸如靜脈炎等副作用。0.9%之氯化鈉與神麥注射液二者融合之后，可顯著的提高微粒含量，而微粒與葡萄糖注射液融合之后亦是如此。2.3個體差異個體差異是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素。隨著年齡增長不良反應(yīng)亦明顯增多，而男性多于女性，這一不良反應(yīng)現(xiàn)象還離不開家族歷史及家族遺傳。每一個人身體機(jī)能、抵抗程度都會直接影響到藥物在機(jī)體內(nèi)的效果，造成藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用時反應(yīng)不一，而老人患者更會因?yàn)榕K器的不一樣衰退而機(jī)體代謝不佳，藥效閥值狹窄藥物耐受能力與成人不同，易出現(xiàn)藥物蓄積和不良反應(yīng)。兒童由于身體器官發(fā)育尚未充分進(jìn)入生長發(fā)育期，還很容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。相同條件下過敏反應(yīng)者發(fā)生不良反應(yīng)的可能性將大于正常人，因此在用藥時必須注重細(xì)節(jié)而非泛泛而談，應(yīng)根據(jù)個人的具體情況，必須嚴(yán)格謹(jǐn)慎地選用適合自己使用的藥。3中藥注射劑安全的預(yù)防措施3.1合理選擇溶媒中藥注射液所含的化學(xué)成分十分復(fù)雜，對其溶媒介質(zhì)的選用要考慮其物理化特性。粉末注射劑在使用前，必須先用注入水將其完全溶化。另外，溶媒的不完全溶解也會造成副作用。比如，在臨床上，經(jīng)常使用0.9%的氯化鈉注射液來溶解參麥注射液，因?yàn)樗饕墙o老年人使用的，而老年人中大部分都有高血脂、高血糖等情況，所以不適合使用5%、10%的葡萄糖注射液來做溶媒。不過，由于參麥注射液pH值酸堿值在4-6.5之間，如果與0.9%的氯化鈉注射液配合使用，容易形成不溶性微粒，從而引起副作用，所以需要用5%或10%的葡萄糖注射液溶解，然后靜滴，如果有糖尿病的情況下，也可以適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行皮下注射一定的胰島素。此外，參麥針劑是從紅參和麥冬提取的，紅參和麥冬具有滋補(bǔ)元?dú)夂完幪摰男Ч?，而鹽水的性質(zhì)是屬咸歸腎主潤下，有一定的破結(jié)功效，而糖水則可以滋養(yǎng)中土，與參麥相似，具有良好的輔助治療效果。3.2合理選用在選擇中草藥進(jìn)行治療時，應(yīng)根據(jù)不同的癥狀選擇合適的中草藥。大多數(shù)中藥注射劑仍然保留著原藥的寒、熱、補(bǔ)等藥性，辨證論治是中藥的特色，是中藥的精髓，不容忽視。如果對沒有體虛的病人使用，可能會出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等癥狀。究其原因，主要是因?yàn)樵谑褂盟幬锏臅r候，沒有明確辨證。當(dāng)前，中藥注射劑主要是由西醫(yī)處方使用，其所占的比重非常大。因?yàn)槲麽t(yī)缺少中醫(yī)辨證施治的有關(guān)理論基礎(chǔ)，所以在應(yīng)用中藥注射劑的時候，很容易出現(xiàn)對病不對證的現(xiàn)象，那么就極易造成藥物副作用。3.3不要混合用藥中藥注射液因其成分比較多，在與其它藥物一同使用時，溶液pH值會發(fā)生改變，難溶性顆粒會增多，滲透壓發(fā)生改變，出現(xiàn)絮狀物或沉淀，顏色發(fā)生改變等情況，容易引起副作用。為了保證藥品的安全性，中藥針劑不能和其它藥品混合在一起使用。對于需要靜脈滴注多組液體的患者，應(yīng)該要對多組輸液的給藥順序進(jìn)行關(guān)注。在將中藥注射液進(jìn)行靜脈輸注之后，要注射少量溶媒對輸液器進(jìn)行清洗，或者在輸液組與組之間使用中性液體進(jìn)行間隔，然后再進(jìn)行續(xù)滴，以防止藥物相互作用。3.4注意使用劑量和滴速中藥注射液在使用的過程中，不能任意增加用量，也不能提高滴速。有報(bào)道指出，在藥物的使用中，如果藥物的濃度太高，或者藥物的釋放速率太快，會引起頭暈、疼痛和刺激性皮膚炎癥等副作用。通常中藥注射劑的滴速是每分鐘40-60滴。3.5嚴(yán)格配制操作在配制中藥針劑時，必須嚴(yán)格遵守驗(yàn)方制度及操作程序。在配藥之前，一定要對藥品的外觀和品質(zhì)進(jìn)行仔細(xì)的檢查，要做到即配即用，如果出現(xiàn)了溶液沉淀、變色、漏氣、瓶口松動等情況時，就不可使用。在有些基層醫(yī)院，由于受到設(shè)備的制約，在調(diào)配中藥注射劑時，經(jīng)常會在不清潔的環(huán)境下進(jìn)行，這就加大了在調(diào)配輸液時的二次污染。3.6注意用藥監(jiān)測在使用藥品時，要注意對病人的用藥反應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的觀察，特別是對老人、兒童等病人以及第一次使用中藥注射液的病人，要慎重使用，并加強(qiáng)對病人的監(jiān)測。中藥注射液引起的副作用大多是速發(fā)型過敏反應(yīng)，所以在進(jìn)行靜滴用藥時，要準(zhǔn)備好常見的抗過敏藥物，比如腎上腺素、地塞米松、氧氣等急救器材與藥品。在用藥期間，要注意30分鐘內(nèi)的觀察和巡查；為了避免出現(xiàn)藥物副作用，延誤搶救時間，在靜脈輸液過程中不要隨便走動或離開門診。4結(jié)語近些年，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，進(jìn)一步提高了我國對藥品分析與評估的能力，風(fēng)險(xiǎn)管理水平也逐年提高。這幾年來，藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測對象與評價對象直指基本藥物，中藥注射劑，及其他藥品。對曲美他嗦和頭孢等近50種的藥品開展藥品安全風(fēng)險(xiǎn)管理，防范風(fēng)險(xiǎn)。采用“定期安全狀況匯報(bào)”的方法，加強(qiáng)對藥品制造企業(yè)的監(jiān)督，同時也需要不斷完善過程中的風(fēng)險(xiǎn)管理體系。與此同時，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)也緊跟科學(xué)發(fā)展步伐，創(chuàng)新增加信息化技術(shù)，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)提供即時數(shù)據(jù)分析藥品不良反應(yīng)發(fā)生時間等，并且