全球胰島素治療普遍面臨起始延遲、依從性差及方案復雜等挑戰(zhàn)?；A胰島素周制劑依柯胰島素的問世，將注射頻率降至每周一次，在確保療效和安全性的同時，顯著減輕患者負擔。目前，依柯胰島素已獲歐盟以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、日本和韓國等多國批準用于2型糖尿病(T2DM)治療1。值得關注的是，中國T2DM患者中使用該藥的人群規(guī)模遠超上述其他國家，臨床經(jīng)驗更為豐富，中國的臨床應用經(jīng)驗將為全球依柯胰島素的應用提供重要借鑒。今年8月，依柯胰島素的全球指導建議1率先發(fā)布。時隔1個月，由中國專家組結(jié)合循證證據(jù)與本土大量臨床經(jīng)驗編寫的《基礎胰島素周制劑依柯胰島素治療2型糖尿病臨床應用專家指導建議 (2025版)》(以下簡稱“中國指導建議”),近日正式發(fā)表在《中華糖尿病雜志》[2]。相較于全球指導建議，中國指導建議更精煉，臨床操作性更強，既體現(xiàn)基于中國患者特點的個體化治療策略，也標志著我國在糖尿病創(chuàng)新治療規(guī)范化領域達到國際領先水平，為該創(chuàng)新藥物的規(guī)范合理應用提供了權威依據(jù)。本文梳理其核心要點，以助力臨床實踐。一、破局之匙：周制劑破解胰島素治療困境我國糖尿病血糖達標率仍偏低，胰島素治療雖效果顯著,但存在起始延遲、劑量調(diào)整不足及患者依從性差等諸多問題，臨床上存在未被滿足的治療需求。依柯胰島素的出現(xiàn)，將注射頻率降至每周一次，在保持與傳統(tǒng)日制劑安全性相當?shù)耐瑫r，表現(xiàn)出更優(yōu)或相當?shù)寞熜?，且顯著提升治療便捷性，為胰島素的及時起始與長期維持提供了更優(yōu)選擇。依柯胰島素作為首個基礎胰島素周制劑，已在中國獲批上市，并被《中國糖尿病防治指南(2024版)》[3推薦用于臨床。此次發(fā)布的中國指導建議系統(tǒng)構(gòu)建了胰島素周制劑的臨床應用規(guī)范，為中國乃至全球提供了標準化的解決方案。二、長效基石：依柯胰島素的獨特機制與藥理學優(yōu)勢依柯胰島素的突破性源于其獨特的分子設計：通過去除人胰島素B30位蘇氨酸，并在B29位賴氨酸上通過“連接子-間隔子”連接20碳脂肪酸側(cè)鏈，使其可逆結(jié)合白蛋白，在循環(huán)中形成儲庫以實現(xiàn)緩釋。此外，三處氨基酸替換(A14位酪氨酸→谷氨酸、B16位酪氨酸→組氨酸、B25位苯丙氨酸→組氨酸)進一步延緩受體介導的清除，增強穩(wěn)定性并減少酶降解(圖1)[4,51。依柯胰島素通過強效且可逆地結(jié)合白蛋白在循環(huán)中形成儲庫，所有在儲庫中與白蛋白結(jié)合的依柯胰島素無活性，僅少量釋放到循環(huán)中的游離依柯胰島素有活性，能夠與受體結(jié)合激活信號通路，發(fā)揮降糖作用。依柯胰島素的藥代動力學參數(shù)血藥濃度為白蛋白結(jié)合藥物與游離藥物的總和，只有游離藥物具有降糖作用；依柯胰島素的藥效動力學參數(shù)(如葡萄糖輸注率)更能反映游離藥物的圖1.依柯胰島素的分子結(jié)構(gòu)示意圖基于上述結(jié)構(gòu)特點，依柯胰島素展現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動力學和藥效動力學特性：其半衰期長達196小時，支持每周一次給藥，并在2～4周內(nèi)達到臨床穩(wěn)態(tài)6,藥效學證實其降糖療效在一周內(nèi)分布均勻5,71。值得注意的是，其療效不受肝腎功能、注射部位或血清白蛋白濃度的影響，且低血糖風險與現(xiàn)有的基礎胰島素日制劑相當8-101,為廣泛人群應用奠定了基礎。三、循證支持：依柯胰島素的降糖療效與安全性依柯胰島素在全球范圍內(nèi)開展的3a期系列臨床研究ONWARDS1～5結(jié)果表明，在2型糖尿病(T2DM)患者中，與基礎胰島素日制劑相比，其HbA?c降幅顯著更優(yōu)或相似，低血糖發(fā)生率相似無論作為口服降糖藥控制不佳者的起始治療，還是基礎胰島素日制劑(甘精胰島素U100/U300、德谷胰島素)聯(lián)合口服降糖藥方案的轉(zhuǎn)換治療，依柯胰島素均能顯著降低HbA1c(降幅0.93%~1.68%),且在ONWARDS1、2、3、5研究中均優(yōu)效于基礎胰島素日制劑(表1)[11-13,15]。依柯胰島素的低血糖發(fā)生率和體重變化與基礎胰島素日制劑相當(表1)[11-15],且不增加體力活動相關的低血糖風險[16]。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(CGM)數(shù)據(jù)顯示，依柯胰島素治療的葡萄糖目標范圍內(nèi)時間(TIR)在既往未使用胰島素的T2DM患者中 (ONWARDS1)顯著優(yōu)于基礎胰島素日制劑[17],在既往已使用胰島素患者中(ONWARDS2和4)與基礎胰島素日制劑相當[18](圖2);且在ONWARDS9中，起始治療2周內(nèi)TIR即穩(wěn)步升高、葡萄糖高于目標范圍時間(TAR)穩(wěn)步下降，隨后達到并維持目標水平，葡萄糖低于目標范圍時間(TBR)始終保持在安全范圍內(nèi)(圖3),整個研究期間大多數(shù)患者血糖變異系數(shù) (CV%)達到目標(CV%≤36%),第22~26周時達標比例為92%,提示依柯胰島素能夠平穩(wěn)控糖[19]。時間占比(%)終點評估(周)ETR或ETDTIR3.9-10mmol/L和TAR>10mmol/L63.1%TIR3.9-10mmoVL,TBR<3.0mmoTIR3.9-10mmol/L,TBR<3.0mTARTIR3.9-10mmoVL,TBR<3.0mmo·相阿差異料有吹計學義，儲同嘉較日墻拼島素100更擾ETR,估計治療比o圖3.ONWARDS9:從基線至第22~26周，不同治療時段患者CGM指標的變化醫(yī)師調(diào)查和患者報告結(jié)局均顯示治療滿意度和依從性顯著提高，93.7%的患者更傾向選擇該周制劑，而傾向選擇日制劑者僅占3.9%(圖4)。該偏好主要歸因于周制劑注射頻次減少、操作32330動動00終點評估(周)已使用膚島素的T2DM博谷脾忘素喊日描素100U300.DT5Q,被你泊療共總度跳直問卷：TRIM-D.被燒治療相圖4.依柯胰島素較基礎胰島素日制劑顯著提高T2DM患者的治療滿意度與依從性不同亞組結(jié)果一致依柯胰島素的療效和安全性在各年齡段、種族亞組中表現(xiàn)一致[21],且不受胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)等背景用藥影響[22]。ONWARDS3研究入組的588例T2DM患者中有145例來自中國，占比最高，其事后分析證實，依柯胰島素在中國亞組人群中的療效和安全性與全球人群一致[23],這一結(jié)果為中國臨床實踐中應用依柯胰島素提供了堅實的循證依據(jù)。依柯胰島的適用人群與給藥方案依柯胰島素適用于需要使用基礎胰島素治療的成人T2DM:患者在生活方式干預基礎上，經(jīng)口服降糖藥治療3個月HbA1c仍未達標時，可考慮起始聯(lián)用依柯胰島素。已使用基礎胰島素日制劑治療，空腹血糖已達標、有減少注射次數(shù)需求者，或空腹血糖不達標者，可考慮將基礎胰島素日制劑轉(zhuǎn)換為依柯胰島素并進一步調(diào)整劑量。制定給藥方案口服降糖藥控制不佳者起始治療：起始依柯胰島素治療推薦70U每周1次(相當于日制劑10U每日1次),也可參照基礎胰者考慮0.2~0.3U/kg/日，體重指數(shù)≥25kg/m2者可考慮0.3U/kg/日起始。周制劑依柯胰島素所需劑量可按“基礎胰島素日制劑劑量×7”計算，亦可根據(jù)患者個體化情況(如低血糖風險、當前血糖與控制目標間差值)調(diào)整起始劑量。劑量調(diào)整方面，第2周起根據(jù)早餐前自我血糖監(jiān)測(SMBG)值或持續(xù)葡萄糖監(jiān)測 (CGM)值(當日及前2日共3次)調(diào)整劑量：若高于目標范圍(4.4~7.2mmol/L)則增加20U,低于目標范圍則減少20U;若3次血糖值均在目標范圍下限之上，則依據(jù)3次平均值調(diào)整；若任1次低于目標范圍下限，則基于最低值調(diào)整。隨后每周進行個體化劑量調(diào)整，直至血糖達標。基礎胰島素日制劑控制不佳者轉(zhuǎn)換治療：若空腹血糖已達標且需減少注射次數(shù)，推薦將每日基礎胰島素總劑量×7作為轉(zhuǎn)換后的依柯胰島素周劑量；若空腹血糖未達標，則第1周轉(zhuǎn)換時(日總劑量×7)需在首劑一次性增加50%額外劑量，以加速達標且不增加低血糖風險?；蚩筛鶕?jù)個體情況(如低血糖風險、當前血糖與控制目標間差值)調(diào)整轉(zhuǎn)換劑量。劑量調(diào)整方面，若第1周未給予一次性額外劑量，則從第2周開始調(diào)整劑量；若第1周已給予50%額外劑量，則第2周無需追加，從第3周開始調(diào)整。劑量調(diào)整方法同上。血糖監(jiān)測策略CGM能提供更全面的血糖信息，尤其適用于血糖波動大、發(fā)生無法解釋的高血糖或反復低血糖的患者。起始或轉(zhuǎn)換至依柯胰島在避免低血糖前提下調(diào)整劑量。聯(lián)合口服降糖藥者，建議每周監(jiān)測空腹或餐后2h血糖2～4次；聯(lián)合餐時胰島素者，應加強餐后2h血糖監(jiān)測(血糖穩(wěn)定后可酌情減少頻次)。出現(xiàn)低血糖癥狀或劇烈運動前后，也需及時監(jiān)測血糖。聯(lián)合用藥建議依柯胰島素可與口服降糖藥、GLP-1RA或餐時胰島素聯(lián)用。已使用依柯胰島素但HbA1c仍未達標者，可根據(jù)血糖水平、并發(fā)癥及合并癥情況聯(lián)合其他降糖藥。聯(lián)用磺脲類藥物時需警惕低血糖風險；聯(lián)用GLP-1RA或SGLT2i可減少胰島素用量，降低體重增加或低血糖風險。五、特殊人群使用要點老年患者：感知和耐受低血糖能力差，需加強血糖監(jiān)測。藥代動力學顯示其暴露量與年輕成人無臨床顯著差異研究顯示安全性譜與一般人群一致。肝腎功能損害患者：需加強血糖監(jiān)測。藥代動力學顯示暴露量與1～5事后分析顯示在不同程度腎損害T2DM患者中，依柯胰島素療效和低血糖發(fā)生率與基礎胰島素日制劑相似[24]。住院患者：ONWARDS1～5事后分析顯示，在接受依柯胰島素治療期間因手術等原因入院的T2DM患者中，大多數(shù)患者未停用依柯胰島素且劑量穩(wěn)定，住院前后、住院期間依柯胰島素的使用與基礎胰島素日制劑類似[25]。目前依柯胰島素在中國未獲批用于1型糖尿病及<18歲人群，缺六、安全性及操作問題應對低血糖處理：依柯胰島素低血糖的發(fā)生風險及持續(xù)時間與基礎胰島素日制劑相似[9-13,15,16]。若發(fā)生低血糖，其處理原則與其他胰島素相同。與基礎胰島素日制劑類似，依柯胰島素的長效作用可能延緩低血糖恢復，故建議事件發(fā)生后持續(xù)監(jiān)測血糖至恢復。遺漏注射：依柯胰島素如漏用≤3天，立即補注，后續(xù)按原計劃日給藥；如漏用>3天，補注后新的給藥日改為補注日+7天(固定為每周同一天)。均需監(jiān)測空腹血糖。過量注射：依柯胰島素因白蛋白結(jié)合儲庫的緩沖作用，過量時藥效不立即顯現(xiàn)，切勿依據(jù)半衰期計算下次注射時間和劑量，應持續(xù)密切監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖控制情況進行判斷。七、結(jié)語：依柯胰島素作為國內(nèi)首個獲批的基礎胰島素周制劑，通過每周一次注射實現(xiàn)長效平穩(wěn)控糖，為改善胰島素治療依從性提供了突破性解決方案。該專家建議的發(fā)布，不僅為全球T2DM患者提供更優(yōu)治療選擇，更彰顯我國在糖尿病創(chuàng)新療法臨床轉(zhuǎn)化中的引領作用。隨著胰島素周制劑研發(fā)的推進，糖尿病治療將步入更高效、便捷的新時代，助力提升整體管理水平。2.《基礎胰島素周制劑依柯胰島素治療2型糖尿病臨床應用專家指導建議》專家組.中華糖尿病雜志.2025;17(9):1110-1116.3.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2025;17(1):16-139.4.KjeldsenTB,etal.JMedChem.202e002301.6.依柯胰島素中國說明書.7.LiY,etal.JDiabetesInvestig.8.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet.2024;63(6):819-830.9.Plum-M?rschelL,etal.ClinDrugInv10.PieberTR,etal.Diabetologia.2023;66(8):1413-1430.11.RosenstockJ,etal.NEnglJMed.2023;389(4):297-308.13.LingvayI,et14.MathieuC,etal.Lancet.2023;401(10392):16.RiddellMC,et17.BergenstalRM,etal.Lan18.BajajHS,etal.Diabetes20.PolonskyW,etal.DiabetesResClinPract.2024;217:111885.21.Lingv