ICS71.100.70

CCSY42

團體標(biāo)準(zhǔn)

T/ACCEMXXXX—2024

美容肽三肽-1銅工藝流程技術(shù)規(guī)范

Technicalspecificationfortheproductionofbeautypeptidecoppertripeptide-1

（征求意見稿）

在提交反饋意見時，請將您知道的相關(guān)專利連同支持性文件一并附上。

2024-XX-XX發(fā)布2024-XX-XX實施

中國商業(yè)企業(yè)管理協(xié)會發(fā)布

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美容肽三肽-1銅工藝流程技術(shù)規(guī)范

1范圍

本文件規(guī)定了美容肽三肽-1銅的基本要求、工藝流程、關(guān)鍵過程控制、產(chǎn)品包裝、運輸和貯存。

本文件適用于美容肽三肽-1銅（以下簡稱“三肽-1銅”）生產(chǎn)工藝的控制和檢查。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015版）

《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2022版）

3術(shù)語和定義

本文件沒有需要界定的術(shù)語和定義。

4縮略語

下列縮略語適用于本文件。

HPLC：高效液相色譜法（HighPerformanceLiquidChromatography）

5基本要求

5.1設(shè)施設(shè)備

5.1.1生產(chǎn)三肽-1銅所用攪拌器、反應(yīng)釜等設(shè)施設(shè)備的產(chǎn)品性能、參數(shù)及功能應(yīng)滿足生產(chǎn)質(zhì)量控制與

管理要求。與原料直接接觸面的材質(zhì)不應(yīng)影響三肽-1銅的質(zhì)量特性。

5.1.2應(yīng)定期校驗計量器具和儀器儀表。

5.1.3生產(chǎn)設(shè)施與設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行保養(yǎng)維護。

5.2原料

三肽-1銅生產(chǎn)所用原料應(yīng)符合《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定。

5.3生產(chǎn)衛(wèi)生

5.3.1一般規(guī)定

三肽-1銅的生產(chǎn)衛(wèi)生要求應(yīng)符合《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定。

5.3.2潔凈區(qū)

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5.3.2.1三肽-1銅的生產(chǎn)車間應(yīng)劃分準(zhǔn)潔凈區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)，除包裝、貯存外的工藝流程應(yīng)在準(zhǔn)潔凈

區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

5.3.2.2準(zhǔn)潔凈區(qū)應(yīng)符合《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附2中對潔凈區(qū)的環(huán)境要求。潔凈區(qū)空間應(yīng)定

期消毒，各消毒劑定期交替輪換使用。

5.3.2.3應(yīng)制定準(zhǔn)潔凈區(qū)的監(jiān)控計劃，定期進(jìn)行監(jiān)控，每年至少進(jìn)行1次環(huán)境檢測。

6工藝流程

三肽-1銅的生產(chǎn)工藝流程見圖A.1。

7關(guān)鍵過程控制

7.1生產(chǎn)準(zhǔn)備

7.1.1應(yīng)按生產(chǎn)計劃申領(lǐng)原料，領(lǐng)用前應(yīng)確認(rèn)并記錄原料的批次和進(jìn)貨日期。

7.1.2生產(chǎn)前應(yīng)檢查所有設(shè)施設(shè)備，應(yīng)運作正常。

7.2合成Boc-His-Lys(Z)-OBzl

合成步驟如下：

a)在30L反應(yīng)釜中加入H-Lys(Z)-OBzl.HCl和DMF，攪拌溶清；

b)加入Boc-His-OH，HOBt，攪拌均勻形成懸濁液；

c)體系降溫至5℃，滴加DIC，滴加過程中體系溫度應(yīng)控制在0℃～10℃范圍內(nèi)；

d)DIC滴加完畢后，體系在0℃～10℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為1h；

e)滴加NMM，滴加過程中體系溫度應(yīng)控制在0℃～10℃范圍內(nèi)；

f)NMM滴加完畢后，體系在10℃～25℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為10h～16h；

g)將得到的反應(yīng)液進(jìn)行過濾，收集濾液；

h)將濾液滴加至5％碳酸氫鈉水溶液中；

i)混合物進(jìn)行攪拌，攪拌時間為1h～3h直至中間體充分析出；

j)過濾中間體，收集固體；

k)固體依次使用20％DMF/水溶液和水進(jìn)行洗滌；

l)濾餅干燥除水；

m)得到的Boc-His-Lys(Z)-OBzl質(zhì)量應(yīng)符合表1的規(guī)定。

7.3合成H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl

合成步驟如下：

a)在30L反應(yīng)釜中依次加入THF、經(jīng)6.2合成的Boc-His-Lys(Z)-OBzl，攪拌均勻形成懸濁

液；

b)體系中滴加6NHCl/THF溶液；

c)滴加完畢后，體系在10℃～25℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為4h～8h。

d)體系中加入MTBE，充分?jǐn)嚢杌靹颍?/p>

e)過濾收集固體，固體用MTBE洗滌；

f)濾餅干燥除溶劑；

g)得到的H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl質(zhì)量應(yīng)符合表1的規(guī)定。

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7.4合成Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl

合成步驟如下：

a)在30L反應(yīng)釜中加入經(jīng)步驟6.3得到的H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl、DMF，攪拌溶清；

b)再加入Z-Gly-OH，HOBt，攪拌均勻形成懸濁液；

c)體系降溫至5℃，滴加DIC，滴加過程中體系溫度應(yīng)控制在5℃～10℃范圍內(nèi)；

d)DIC滴加完畢后，體系在0℃～10℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為1h；

e)滴加NMM，滴加過程中體系溫度應(yīng)控制在5℃～10℃范圍內(nèi)；

f)NMM滴加完畢后，體系在15℃～25℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為10h～16h；

g)將反應(yīng)液過濾，收集濾液；

h)將濾液滴加至5％碳酸氫鈉水溶液中；

i)混合物進(jìn)行攪拌，攪拌時間為1h～3h直至中間體充分析出；

j)過濾中間體，收集固體；

k)固體依次使用20％DMF/水溶液和水進(jìn)行洗滌；

l)濾餅干燥除水；

m)得到的Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl質(zhì)量應(yīng)符合表1的規(guī)定。

7.5合成H-Gly-His-Lys-OH

合成步驟如下：

a)在30L氫化釜中加入甲醇、經(jīng)6.4合成的Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl、0％Pd/C，攪拌均勻形

成懸濁液；

b)氮氣置換3次，氫氣置換3次，2.0atm氫氣壓力下，15℃～35℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行氫化脫

保護；

c)反應(yīng)時間為10h～16h，采用HPLC監(jiān)控反應(yīng)，直至Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl完全轉(zhuǎn)化為

H-Gly-His-Lys-OH；

d)氮氣置換3次，將體系降溫至5℃～10度℃；

e)將反應(yīng)液過濾，收集濾液；

f)濾液濃縮后得到H-Gly-His-Lys-OH。

7.6合成三肽-1銅

合成步驟如下：

a)在30L反應(yīng)釜中依次加入水、經(jīng)7.5合成的H-Gly-His-Lys-OH和二水氯化銅，溫度20℃～

25℃范圍內(nèi)攪拌0.5h～1h；

b)將反應(yīng)液過濾，收集濾液；

c)向濾液中加入緩慢加入乙醇，攪拌均勻后靜置析晶過夜；

d)過濾收集固體；

e)濾餅用乙醇淋洗；

f)濾餅干燥除溶劑；

g)得到的三肽-1銅質(zhì)量應(yīng)符合表2的規(guī)定。

7.7質(zhì)量控制

7.7.1中間體的質(zhì)量應(yīng)符合表1的規(guī)定。

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表1中間體質(zhì)量要求

指標(biāo)

項目

純度水分

Boc-His-Lys(Z)-OBzl＞98％＜1％

H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl＞98％—

Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl＞98％＜5％

7.7.2三肽-1銅的質(zhì)量應(yīng)符合表2的規(guī)定。

表2三肽-1銅質(zhì)量要求

項目要求

外觀藍(lán)色、紫色粉末狀

純度（歸一化法，HPLC）＞98％

水分

砷/（mg/kg）≤2

鉛/（mg/kg）≤10

鎘/（mg/kg）≤5

衛(wèi)生指標(biāo)

汞/（mg/kg）≤1

菌落總數(shù)/（CFU/g）≤500

霉菌和酵母菌總數(shù)/（CFU/g）≤100

7.8過程檢查

7.8.1應(yīng)在三肽-1銅生產(chǎn)過程的各階段進(jìn)行記錄并保存如下內(nèi)容：

a)執(zhí)行各工序的人員姓名；

b)時間、地點；

c)執(zhí)行的具體操作；

d)操作的結(jié)果或觀察到的現(xiàn)象；

e)其他。

7.8.2檢查過程中發(fā)現(xiàn)的異常情況，應(yīng)及時記錄并匯報。

8產(chǎn)品包裝、運輸和貯存

8.1包裝

8.1.1應(yīng)按訂貨要求進(jìn)行包裝，包裝凈含量允許偏差為±1％。

8.1.2包裝外應(yīng)標(biāo)明包括但不限于內(nèi)容：

a)產(chǎn)品名稱；

b)凈含量；

c)貯存要求及有效期；

d)生產(chǎn)批號；

e)生產(chǎn)日期。

8.2運輸

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8.2.1運輸工具應(yīng)清潔、干燥、無異味、無污染。

8.2.2運輸途中應(yīng)注意防潮、防雨、防曝曬，不應(yīng)與有毒、有害、有異味、易污染的物品混裝混運，

裝運時應(yīng)輕拿、輕放、輕裝、輕卸。

8.3貯存

產(chǎn)品應(yīng)貯存在干燥、通