2025年大學(xué)《分子科學(xué)與工程》專業(yè)題庫(kù)——藥物分子模擬與篩選技術(shù)考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分。請(qǐng)將正確選項(xiàng)字母填在題干后的括號(hào)內(nèi)）1.在分子力學(xué)能量函數(shù)中，通常不包含以下哪一項(xiàng)？A.原子核間的排斥能B.鍵伸縮能C.角彎曲能D.分子平動(dòng)能2.下列哪個(gè)力場(chǎng)是基于原子類型和鍵長(zhǎng)、鍵角、二面角等幾何參數(shù)來(lái)描述分子結(jié)構(gòu)的？A.密度泛函理論（DFT）B.鄰近原子法（AM1）C.CHARMM力場(chǎng)D.高通量量子化學(xué)方法3.分子動(dòng)力學(xué)模擬中，選擇NVT系綜的主要目的是？A.保持系統(tǒng)體積恒定B.保持系統(tǒng)粒子數(shù)恒定C.保持系統(tǒng)平均溫度恒定D.保持系統(tǒng)壓力恒定4.在分子對(duì)接過(guò)程中，確定配體與靶點(diǎn)結(jié)合模式的關(guān)鍵步驟是？A.構(gòu)建虛擬篩選庫(kù)B.能量最小化C.生成配體構(gòu)象D.對(duì)接位點(diǎn)的識(shí)別與優(yōu)化5.以下哪個(gè)參數(shù)通常用于評(píng)估分子動(dòng)力學(xué)模擬的收斂性？A.RMSDB.GROMACS版本號(hào)C.力場(chǎng)名稱D.接受頻率6.虛擬篩選的主要目的是？A.計(jì)算分子的絕對(duì)能量B.預(yù)測(cè)分子的元素組成C.從大型化合物庫(kù)中快速篩選出具有潛在活性的候選藥物分子D.優(yōu)化分子的量子化學(xué)計(jì)算參數(shù)7.分子對(duì)接中常用的評(píng)分函數(shù)，如ChiScore、GlideScore等，主要衡量的是？A.配體在對(duì)接位點(diǎn)內(nèi)的幾何形狀匹配程度B.配體與靶點(diǎn)結(jié)合后的熱力學(xué)自由能變化C.靶點(diǎn)蛋白的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性D.配體在溶液中的溶解度8.下列哪個(gè)ADMET性質(zhì)與藥物在體內(nèi)的吸收和分布密切相關(guān)？A.口服生物利用度（Bioavailability）B.血漿半衰期（T?）C.肝臟代謝速率（CLint）D.腎臟清除率（CLrenal）9.使用分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算結(jié)合自由能（ΔG_bind）的MM/PBSA方法，通常需要哪些步驟的組合？A.結(jié)合態(tài)模擬、非結(jié)合態(tài)模擬、加溶劑、去水、能量計(jì)算B.量子化學(xué)優(yōu)化、分子力學(xué)能量計(jì)算、統(tǒng)計(jì)力學(xué)積分C.分子對(duì)接、能量評(píng)分、動(dòng)力學(xué)模擬D.X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)解析、力場(chǎng)參數(shù)查找、軟件操作10.下列哪項(xiàng)技術(shù)不屬于基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選？A.分子對(duì)接B.3D-QSARC.基于分子指紋的相似性搜索D.基于拓?fù)鋵W(xué)的篩選二、填空題（每空1分，共15分。請(qǐng)將答案填在題干橫線上）1.分子力學(xué)方法通常基于______勢(shì)能函數(shù)來(lái)描述分子內(nèi)原子間的相互作用。2.分子動(dòng)力學(xué)模擬通過(guò)求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程來(lái)______分子的運(yùn)動(dòng)軌跡。3.分子對(duì)接中，描述配體與靶點(diǎn)結(jié)合緊密程度的物理量通常是______。4.常用的分子對(duì)接軟件包括AutoDock和______。5.在虛擬篩選流程中，過(guò)濾掉與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)差異過(guò)大的化合物，主要依據(jù)的是______信息。6.ADME是藥物吸收（Absorption）、分布（Distribution）、______（Metabolism）和排泄（Excretion）的縮寫。7.分子動(dòng)力學(xué)模擬中，系統(tǒng)溫度通常通過(guò)______方法進(jìn)行控制。8.量子化學(xué)計(jì)算相比分子力學(xué)計(jì)算，通常能更準(zhǔn)確地描述______。9.分子對(duì)接過(guò)程主要包括______準(zhǔn)備、構(gòu)象生成、對(duì)接和評(píng)分四個(gè)主要階段。10.基于化學(xué)空間的虛擬篩選方法，如______，通過(guò)計(jì)算化合物庫(kù)中分子間的相似性來(lái)進(jìn)行篩選。三、簡(jiǎn)答題（每題5分，共20分）1.簡(jiǎn)述分子動(dòng)力學(xué)模擬的主要步驟及其目的。2.分子對(duì)接與傳統(tǒng)的基于形狀的藥物設(shè)計(jì)方法相比，有哪些主要優(yōu)勢(shì)？3.簡(jiǎn)述虛擬篩選在藥物研發(fā)中的主要作用和意義。4.簡(jiǎn)述MM/PBSA方法計(jì)算結(jié)合自由能時(shí)，加溶劑能（SolvationEnergy）的估算思路。四、計(jì)算題/推導(dǎo)題（10分）假設(shè)一個(gè)簡(jiǎn)單的二原子體系，其勢(shì)能函數(shù)為V(r)=k*(r-r0)^2，其中k為力常數(shù)，r為原子間距離，r0為平衡鍵長(zhǎng)。請(qǐng)推導(dǎo)出該體系原子間作用力的表達(dá)式F(r)，并說(shuō)明當(dāng)r=r0時(shí)，力的意義。五、論述題/分析題（35分）假設(shè)你正在參與一個(gè)靶向蛋白質(zhì)激酶（TK）的藥物研發(fā)項(xiàng)目。你的任務(wù)是利用藥物分子模擬與篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的候選抑制劑。1.簡(jiǎn)要描述你會(huì)如何利用已知的TK結(jié)構(gòu)（PDB代碼，例如XLE-CNK）進(jìn)行虛擬篩選，包括你需要準(zhǔn)備哪些信息、選擇哪種篩選方法（結(jié)合結(jié)構(gòu)或化學(xué)空間）、選擇什么樣的篩選標(biāo)準(zhǔn)，以及如何初步評(píng)估篩選結(jié)果。2.假設(shè)通過(guò)虛擬篩選得到一個(gè)潛在的hit分子，請(qǐng)描述你會(huì)如何利用分子對(duì)接技術(shù)詳細(xì)分析該分子與TK的結(jié)合模式，包括你需要進(jìn)行哪些設(shè)置和分析哪些關(guān)鍵參數(shù)（如結(jié)合能、相互作用方式）。3.進(jìn)一步假設(shè)，你需要評(píng)估該hit分子在結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合親和力，請(qǐng)簡(jiǎn)述你會(huì)考慮使用哪些計(jì)算方法（例如MM/PBSA或結(jié)合其他方法），并說(shuō)明這些方法的原理和局限性。4.結(jié)合你所學(xué)的知識(shí)，討論在使用分子模擬和篩選技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)，可能遇到的主要挑戰(zhàn)，并思考如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。試卷答案一、選擇題1.D2.C3.C4.D5.A6.C7.B8.A9.A10.D二、填空題1.經(jīng)驗(yàn)2.模擬3.結(jié)合能（或親和力）4.Schr?dingerSuite(或MOE)5.結(jié)構(gòu)6.代謝7.Nose-Hoover(或Berendsen)8.電子相互作用9.靶點(diǎn)10.LigandScout(或FischerIndigo)三、簡(jiǎn)答題1.答：分子動(dòng)力學(xué)模擬的主要步驟包括：系統(tǒng)構(gòu)建（添加原子、鍵合、溶劑）、能量最小化（消除構(gòu)象應(yīng)力）、平衡（使系統(tǒng)達(dá)到目標(biāo)溫度和壓力）、生產(chǎn)運(yùn)行（進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的模擬以采集數(shù)據(jù)）。目的是通過(guò)模擬分子在熱力學(xué)平衡狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)，獲取原子/分子的位置、速度、能量等隨時(shí)間變化的信息，從而研究分子的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)行為、熱力學(xué)性質(zhì)以及分子間相互作用。2.答：分子對(duì)接的主要優(yōu)勢(shì)在于它不僅能考慮配體與靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的幾何形狀匹配，還能考慮原子類型的特異性相互作用（如氫鍵、范德華力、靜電相互作用），從而提供比基于形狀的方法更精確的結(jié)合模式預(yù)測(cè)和結(jié)合能估算。此外，分子對(duì)接可以處理更復(fù)雜的結(jié)合口袋，并能模擬配體與靶點(diǎn)氨基酸側(cè)鏈的柔性。3.答：虛擬篩選的主要作用和意義在于能夠快速、高效地從龐大的化合物庫(kù)（數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)十億分子）中篩選出具有潛在生物活性的候選藥物分子，從而大大縮小后續(xù)需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的分子范圍。這不僅顯著降低了藥物研發(fā)的成本，也提高了研發(fā)效率，是現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)不可或缺的關(guān)鍵技術(shù)。4.答：MM/PBSA計(jì)算結(jié)合自由能時(shí)，加溶劑能（SolvationEnergy）的估算思路是：首先，分別對(duì)自由態(tài)的配體和靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行模擬，計(jì)算它們各自與溶劑相互作用的能量（通常使用MM方法估算溶劑化能）；然后，分別對(duì)結(jié)合態(tài)的復(fù)合物進(jìn)行模擬，計(jì)算其與溶劑相互作用的能量；最后，結(jié)合態(tài)的加溶劑能近似等于結(jié)合態(tài)復(fù)合物的溶劑化能減去自由態(tài)配體和靶點(diǎn)蛋白的溶劑化能之和（ΔG_solvation,complex≈G_solvation,complex-(G_solvation,ligand+G_solvation,protein)）。這個(gè)估算值包含了靜電相互作用和范德華相互作用對(duì)溶劑化的貢獻(xiàn)。四、計(jì)算題/推導(dǎo)題答：根據(jù)勢(shì)能函數(shù)V(r)=k*(r-r0)^2，作用力F(r)是勢(shì)能函數(shù)對(duì)距離r的負(fù)導(dǎo)數(shù)，即F(r)=-dV/dr。F(r)=-d/dr[k*(r-r0)^2]=-k*2*(r-r0)*d(r-r0)/dr=-k*2*(r-r0)*(1)=-2k*(r-r0)當(dāng)r=r0時(shí)，F(xiàn)(r)=-2k*(r0-r0)=-2k*0=0。這意味著當(dāng)原子間距離等于平衡鍵長(zhǎng)時(shí)，作用力為零，表明體系處于穩(wěn)定狀態(tài)。五、論述題/分析題1.答：利用已知TK結(jié)構(gòu)（PDB代碼）進(jìn)行虛擬篩選的步驟如下：a.信息準(zhǔn)備：獲取并整理好TK蛋白的PDB結(jié)構(gòu)文件，去除水分子、無(wú)關(guān)殘基等。準(zhǔn)備待篩選的化合物庫(kù)，可以是二維結(jié)構(gòu)格式（如SDF,SMILES）或三維結(jié)構(gòu)格式（如PDB,MDL）。選擇合適的虛擬篩選軟件（如AutoDock,Schr?dingerSuite,MOE等）。b.篩選方法選擇：對(duì)于靶向結(jié)構(gòu)明確的TK，應(yīng)選擇基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。常用方法有分子對(duì)接和基于形狀的搜索結(jié)合評(píng)分。c.篩選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置：將TK結(jié)構(gòu)設(shè)置為靶點(diǎn)，定義對(duì)接區(qū)域（通常是活性位點(diǎn)）。對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行預(yù)處理，如去除重復(fù)、帶電荷、不合規(guī)的分子。設(shè)置對(duì)接參數(shù)，如構(gòu)象生成算法（如遺傳算法）、對(duì)接盒子大小和位置、評(píng)分函數(shù)（如AutoDock的GridScore,Glide的Score）等。設(shè)定篩選閾值，如結(jié)合能小于-5.0kcal/mol，或GridScore/GlideScore高于某個(gè)值。d.運(yùn)行篩選：執(zhí)行虛擬篩選程序，軟件將化合物庫(kù)中的分子逐一或批量地與靶點(diǎn)對(duì)接/搜索，并根據(jù)設(shè)定的評(píng)分函數(shù)計(jì)算得分。e.結(jié)果評(píng)估：分析篩選輸出的結(jié)果列表（hitlist），根據(jù)評(píng)分高低排序。初步篩選出的hit分子需要進(jìn)行進(jìn)一步的分析，如查看結(jié)合模式、進(jìn)行能量最小化等，以評(píng)估其合理性。2.答：分析潛在hit分子與TK結(jié)合模式的步驟如下：a.設(shè)置：選取一個(gè)評(píng)分較高且結(jié)合模式合理的hit分子，將其與TK靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)共同放入分子對(duì)接軟件中。確保靶點(diǎn)蛋白（如果柔性，則需設(shè)置柔性殘基）和hit分子處于優(yōu)化狀態(tài)。b.能量最小化：對(duì)復(fù)合物進(jìn)行能量最小化，消除對(duì)接或模擬過(guò)程中可能引入的構(gòu)象應(yīng)力。c.構(gòu)象分析：查看hit分子在結(jié)合位點(diǎn)的主要構(gòu)象。檢查其與靶點(diǎn)活性位點(diǎn)的結(jié)合模式是否與預(yù)測(cè)一致，如關(guān)鍵氨基酸殘基的相互作用（氫鍵、鹽橋、范德華接觸等）。d.結(jié)合能分析：計(jì)算復(fù)合物的結(jié)合能（如使用MM/GBSA/GBVI-WSA方法），評(píng)估其結(jié)合強(qiáng)度。e.按鈕分析：分析hit分子與靶點(diǎn)氨基酸側(cè)鏈的具體相互作用，識(shí)別關(guān)鍵的氫鍵供體/受體、疏水接觸、靜電相互作用等?？梢岳L制2D或3D的相互作用圖。f.與其他構(gòu)象比較：如果存在多個(gè)結(jié)合構(gòu)象，比較它們的能量和相互作用差異，選擇最可能生理狀態(tài)下的構(gòu)象。3.答：評(píng)估hit分子結(jié)合親和力的計(jì)算方法及思路：a.方法選擇：可以考慮使用分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)合自由能（MM/PBSA,MM/GBSA,MM/GBVI-WSA,FEP,TI）或結(jié)合量子化學(xué)計(jì)算（如QSA,FQME）。b.MM/PBSA方法：原理是利用分子力學(xué)計(jì)算復(fù)合物和自由態(tài)的原子間相互作用能（MM能），并使用廣義Born模型或連續(xù)介電模型等估算溶劑化能（PBSA）。結(jié)合自由能近似為ΔG_bind≈ΔG_Interaction+ΔG_Solvation,complex-(ΔG_Solvation,ligand+ΔG_Solvation,protein)。局限性在于PBSA模型對(duì)溶劑的描述是連續(xù)的，忽略了溶劑的離散性和效應(yīng)物效應(yīng)，且依賴力場(chǎng)參數(shù)的準(zhǔn)確性。c.結(jié)合QM：原理是在結(jié)合位點(diǎn)使用高精度的量子化學(xué)方法（如CCSD(T)/CBS,MP2/6-31G(d)）計(jì)算相互作用能或自由能。局限性在于計(jì)算量巨大，難以應(yīng)用于大體系或長(zhǎng)時(shí)間模擬，且通常只計(jì)算局部區(qū)域的相互作用。d.結(jié)合其他方法：可以將QM計(jì)算的局部相互作用能嵌入到MM框架中（如QM/MM），或使用自由能微擾（FEP）、溫度插值（TI）等方法直接計(jì)算自由能變化。這些方法更準(zhǔn)確但也更復(fù)雜。4.答：使用分子模擬和篩選技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的主要挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)思路：a.挑戰(zhàn)：靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)獲取困難或不準(zhǔn)確；力場(chǎng)/軟件參數(shù)化不完善，導(dǎo)致計(jì)算結(jié)果偏差；蛋白質(zhì)和配體的柔性處理不當(dāng)；ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)不精確；計(jì)算