[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局A61K9/16A61K31/137A61K31/167A61P11/00[45]授權(quán)公告日2003年9月3日[11]授權(quán)公告號(hào)CN1119993C[71]專利權(quán)人麥克尼爾-PPC公司地址美國(guó)新澤西州EPO411952A1991.02.06AEP0523847A1993.01.20A[74]專利代理機(jī)構(gòu)中國(guó)專利代理(香港)有限公司25b)將包含所述的至少一種水溶性藥物和一種粘合劑的成粒溶液，d)用味道掩蓋成分將所述活性顆粒包衣形成包衣顆粒；2.權(quán)利要求1的咀嚼片，其中所述的至少一種水溶性活性成分是選自抗組胺藥，減充血?jiǎng)┖椭箍葎┘捌浣M合物。3.權(quán)利要求1的咀嚼片，包括抗組胺藥和減充血?jiǎng)?.權(quán)利要求2的咀嚼片，還包括將固體止咳劑與所述醋氨酚一5.權(quán)利要求4的咀嚼片，包括醋氨酚、撲爾敏、假麻黃堿和美6.權(quán)利要求5的咀嚼片，其中所述的醋氨酚劑量約為80-500mg,所述的馬來酸撲爾敏劑量約為0.5-2mg,所述的鹽酸假麻黃堿劑量為約7.5-30mg,所述的氫溴酸美沙芬劑量約為5-15mg。7.一種用于制備包括固體醋氨酚和至少一種水溶性藥物的咀嚼b)將包含所述的至少一種水溶性藥物和一種粘合劑的成粒溶液d)用味道掩蓋成分將所述活性顆粒包衣形成包衣顆粒；95113121.435e)將包衣顆粒與賦形劑混合；和8.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一種水溶性活性成分是選9.權(quán)利要求7的方法，包括抗組胺藥和減充血?jiǎng)?0.權(quán)利要求9的方法，還包括將一種止咳劑與所述固體醋氨11.權(quán)利要求10的方法，包括醋氨酚、撲爾敏、假麻黃堿和美12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的醋氨酚的劑量約為80-500mg,所述的馬來酸撲爾敏劑量約為0.5-2mg,所述的鹽酸假麻黃堿劑量為約7.5-30mg,所述的氫溴酸美沙芬劑量約為5-15mg.4本發(fā)明涉及含有一種以上有效藥物的，有好的味道及口感的咀嚼片。為病人提供的口服藥劑有多種形式，如液態(tài)溶液，乳劑或懸浮劑或固態(tài)形式，如膠囊或片劑(在這里，“片劑”指任意成型和壓制的固體劑型，包括包衣片)。以片劑或膠囊形式服用的藥劑通常是整個(gè)吞咽的。因此不必考慮在配制劑型時(shí)活性成分的不良味道，除非為防止在服用時(shí)藥劑在口中短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生明顯的不良口味而采取的措施。這類措施包括在片劑表面使用適當(dāng)薄的和迅速溶解的包衣，使用明膠膠囊劑型或簡(jiǎn)單地將片劑壓結(jié)實(shí)以使其在口中的短時(shí)間內(nèi)不開始碎裂。對(duì)于吞咽整個(gè)片劑和膠囊有困難的兒童尤其是嬰兒，老人和其他許多人來說最好以液態(tài)形式或固態(tài)咀嚼片形式提供藥物。甚至對(duì)于可以制成液體的藥物，為方便起見，也最好以固態(tài)咀嚼片形式提供。咀嚼片形式的常見問題是在咀嚼時(shí)活性成分經(jīng)常表現(xiàn)出其不良的味道。在一些情況下，片劑中活性藥物味道可以通過在片劑中加矯味劑來掩蓋。95113121.45對(duì)于兒童型含醋氨酚(對(duì)乙酰氨基酚或“APAP”)的片劑采用了不同的處理方法。可購(gòu)得的APAP的兒童型片劑是用乙基纖維素將APAP顆粒包衣。盡管在壓片時(shí)乙基纖維素包衣有些破損并在咀嚼時(shí)包衣的破損又增加了一些，當(dāng)片劑在口中時(shí)，APAP的主要部分仍由包衣保護(hù)(這樣就對(duì)味道不起作用了)。APAP從包衣破損處的顆粒中和穿過包衣滲透出來而變得有效(盡管乙基纖維素在水性液體中不溶，但水滲透通過包衣)。在1991年12月24日出版的EdwardJ.Roche的美國(guó)專利No.5075114(在此，引入供參考)描述了用流化床包衣方法給壓成顆粒狀的活性醋氨酚包衣來制備咀嚼片。設(shè)想組合鹽酸假麻黃堿、馬來酸撲爾敏、氫溴酸美沙芬、苯海拉明的鹽酸鹽或枸櫞酸鹽、酯氨酚、布洛芬和萘普生中的兩種或多種，但也建議使用不同的包衣以使一種藥物比另一種更緩慢釋放，每種藥物的顆粒需要是分離的，包衣為顆?？偢芍氐募s5%到約28%并包括在1993所11月9日出版的EdwardJ.Roche等人的美國(guó)專利No.5260072(在此引入供參考)描述了旋轉(zhuǎn)制粒法和味道掩蓋包衣，這種包衣包含醋酸纖維素或醋酸丁酸纖維素及聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種。設(shè)想包含兩種或多種藥物，但也需要用于每種藥物的包衣是不同的，并建議每種藥物的顆粒是分散的。在1993年12月13日由MichaelR.Hoy等人提出95113121.46的通常已知的相關(guān)系列申請(qǐng)No.08/166111(在此一并引入供參考)描述了含有用包括纖維素乙酸酯和甲基氨基乙基甲丙烯酸樹脂中性的甲基丙烯酸酯(優(yōu)選的代表轉(zhuǎn)顆粒的咀嚼片。描述的包衣方法是流化床包衣法。設(shè)想要包括兩種或多種藥物，但沒有描述實(shí)施例。對(duì)于包含一種以上的活性成分而又不以味道為代價(jià)的咀嚼法仍是需要的。這對(duì)于兒童尤為重要。一方面，本發(fā)明涉及包含一種固體止痛藥和至少一種溶于水的其它藥物的咀嚼片。止痛藥和其它藥物用粘合劑一起制成粒狀而形成包含全部活性成分的顆粒。顆粒用味道掩蓋成分包裹。片劑包含包衣的顆粒、甜味劑、調(diào)味劑和可有可無的其它賦形劑。另一方面，本發(fā)明涉及包含一種因體止痛藥和至少一種溶于水的其它藥物的咀嚼片，它是通過用粘合劑將固體止痛藥和水溶性藥物混合成粒狀，用味道掩蓋成分包衣，然后與甜味劑、調(diào)味劑和可有可無的其它賦形劑混合壓制的方法來制備的。第三方面，本發(fā)明涉及制備包含一種以上藥物的咀嚼片的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，一種固體止痛藥與至少一種其它的水溶性藥物及一種粘合劑混合成粒狀。然后顆粒用味道掩蓋成分包衣，再與甜味劑、調(diào)味劑和可有可無的其它賦形劑混合并壓片?，F(xiàn)在將具體描述本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案。這里95113121.47也涉及本發(fā)明其它優(yōu)選的組合物，工藝和方法的實(shí)例。根據(jù)本發(fā)明，片劑的制備是將一種固體止痛藥和一種或多種水溶性活性成分及一種粘合劑制成顆粒，用味道掩蓋成分將所得的活性顆粒包衣，然后將包衣的顆粒與其它諸如甜味劑、調(diào)味劑、填充劑等賦形劑混合，再壓成片劑形式。由包衣提供的味道掩蓋有助于減少在片劑中用來掩蓋藥物的不愉快味道而使用的其它調(diào)味劑和甜味本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有三種活性成分或藥物(止痛藥，抗組胺藥和減充血?jiǎng)?及其藥學(xué)上可接受的鹽。除上述以外，片劑還可含有止咳劑及其藥學(xué)上可接受的在優(yōu)選的實(shí)例中，本發(fā)明的片劑包含作為止痛藥的醋氨酚、作為抗組胺藥的撲爾敏馬來酸鹽和作為減充血?jiǎng)┑柠}酸假麻黃堿。在更優(yōu)選的實(shí)例中，片劑還包括作為止咳劑的氫溴酸美沙芬。依據(jù)規(guī)定的兒童常用劑量強(qiáng)度或成人劑量強(qiáng)度，劑型通常包含約80—500mg醋氨酚，約0.5—2mg撲爾敏馬來酸鹽，約7.5—30mg鹽酸假麻黃堿和約5—15mg可有可無的氫溴酸美沙芬。氫溴酸美沙芬可以其鹽的形式或作為10%wt吸附劑來使用?；钚猿煞挚梢允褂美缧D(zhuǎn)制粒機(jī)共同成粒，旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)可生產(chǎn)幾乎呈球形的顆粒，由于是在旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)的流化床上形成旋轉(zhuǎn)顆粒，成?；旌衔锏闹旅苄允剐纬?5113121.48的顆粒提高了強(qiáng)度和抗破損性。在制備包含多于一種活性成分的片劑時(shí)這種抗破損性是有益的，因?yàn)槠茡p的顆粒在形狀上又小又不規(guī)則，在后序包衣步驟中不易被包裹。這會(huì)破壞包衣掩蓋味道的性能。然而，其它成粒方法地可使用，諸如頂噴和高速剪切成粒法。形成的顆粒優(yōu)選在約125—850微米大小的范圍內(nèi)。通常對(duì)于劑量形式，這種大小的顆粒易于混合而且均勻。止痛藥和可有可無的止咳劑(均為顆粒形式)在旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中流化。然后將包含水溶性活性成分、粘合劑、溶劑(通常是水、乙醇或其混合物)的成粒溶液噴在流化顆粒上并隨后干燥形成活性顆粒，成粒溶液中通常含有約1—20%wt的粘合劑。在成粒溶液中適用的粘合劑包括淀粉、預(yù)膠凝化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰氨、聚乙烯氧代偶氮酮和聚乙烯醇。形成的顆粒然后用味道掩蓋成分包衣，例如在流化床旋轉(zhuǎn)器中包衣。其它包衣方法，諸如Wurster或頂噴流化床包衣法也可使用。在本發(fā)明的片劑中，所有的顆粒表面都被相同程度地和均勻徹底地包衣是符合需要包衣顆粒然后被干燥，干燥可在流化床旋轉(zhuǎn)器中進(jìn)行，或用其它適宜的方法來進(jìn)行干燥。95113121.49“FactorstoConsiderinFluid-BedProcessing”等人，“EffectofMaterialMotiononAgglomerationintheRotaryFluidized-BedGranulator"DrugsMadeinGermany,XXV卷，61—65頁(yè)(1982)(在此全都引入供參考)公開了。固體味道掩蓋成分通常用于給形成的顆粒包衣。在優(yōu)選實(shí)例中，分別使用纖維素乙酸酯和甲基氨基乙基甲基丙烯酸樹脂中性的甲基丙烯酸酯(MM/MAE,即Eudragit⑧E-100)以65:35的比例混合的混合物。通常，以顆?？傊亓縼碛?jì)算，包裹顆粒的聚合物約為8—其它可以使用的包衣材料包括含有纖維素乙酸酯(CA)、或纖維素乙酸丁酸酯(CAB)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素三乙酸酯粉末(CAT)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基乙基纖維素(HEC)和甲基氨基乙基甲基丙烯酸樹脂和中性的甲基丙烯酸酯(MM/MAE),及其混合物的聚合物組合物。當(dāng)使用CA或CAB時(shí)，優(yōu)選在包衣混合物中加入PVP以提供生物利用度。CA和CAB極不易溶于水。優(yōu)的比例是約95:5至60:那些不溶于水的包衣聚合物可溶于用于包衣的有機(jī)溶劑中。多種有機(jī)溶劑可以采用。例如，丙酮、甲醇、95113121.4二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯乙醇等。本技術(shù)領(lǐng)域人員可容易地確定適宜的溶劑系統(tǒng)。在包衣溶液中聚合物的比例通常在約5—20%wt的范圍。然后制備包含衣顆粒、甜味劑、調(diào)味劑和其它賦形劑的片劑混合物?；旌虾螅跐?rùn)滑劑(用以在壓制片劑的過程中潤(rùn)滑干燥的模具壁和沖頭)存在下將片劑壓制到約5.0—8.0kp的預(yù)定硬度和約0—1%的脆度。一些成分及其一些典型的替代物如下：甘露醇可用作天然甜味劑。它也可以用葡萄糖、果糖、山梨醇、可壓縮蔗糖或乳糖替代。人造甜味劑諸如天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)和糖精可以與天然甜味劑聯(lián)合使用。任何藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑(天然的、人造的或其混合物)適用于這一劑量形式。潤(rùn)滑劑可以是二氧化硅膠體、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、亮氨酸、甘油酯、硬脂的延胡索酸鈉或其組合物。以下描述作為典型的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備的組分和配比實(shí)施例1制備兒童型含止咳劑的咀嚼片。在表I中系統(tǒng)地闡述了單位重量(mg/片)和每批重量(g/制劑)。在這個(gè)實(shí)施例中，使用的止痛藥是醋氨酚。減充血?jiǎng)┦躯}酸假麻黃堿(PE),抗組胺藥是馬來酸撲爾敏(CM)。止95113121.4咳劑氫嗅酸美沙芬以10%wt吸附劑形式使用。95113121.4成分單位重量(mg)醋氨酚USP(粉末)氫溴酸美沙芬10%(吸附劑)馬來酸撲爾敏USP羥基丙基甲基纖維素2910USP一旋轉(zhuǎn)包衣旋轉(zhuǎn)制粒的活性顆粒纖維素乙酸酯NF,398-10混合和壓片染料混合物甘露醇USP(粒狀，F(xiàn)L-2080)天冬酰苯丙氨酸甲酯NF著色劑甘露醇USP(粒狀，F(xiàn)L-2080)二氧化硅膠體NF活性成粒香料微晶纖維素NF,AvicelPH101總量95113121.4粒溶液，其中含水約70%wt。然后按醋氨酚和氫溴酸美沙芬吸附物的順序?qū)⑵溲b入GlattGRG-200旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中。成粒溶液被噴到流化的氨酚和氫溴酸美沙芬吸附物顆粒上，按需加入純化水以達(dá)到要求的顆粒尺寸。所成旋轉(zhuǎn)顆粒然后進(jìn)行干燥和過篩。在不銹鋼容器中將MM/MAE溶于丙酮中，然后在該混合物中加入纖維素比例為35:65。然后將活性顆粒裝入旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)進(jìn)行包衣。在包衣過程結(jié)束時(shí)約12%wt的顆粒被包衣，所用的材料列于表I中，包衣了的顆粒然后進(jìn)行干燥和過篩。然后用常規(guī)方法進(jìn)行混合和壓片。用一定配比的甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯和著色劑制備染料混合物。然后，將染料混合物與包衣了的顆粒、硬脂酸、二氧化硅膠體、剩余的甘露醇、香料和微晶纖維素合并形成最終的混合物。最終混合物然后被壓成最終片重為480mg的片劑。這樣的片劑直徑為13/32英寸，硬度約5—10kp,脆度約0—1%,厚度約4.5—5mm。實(shí)施例2用與實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行制備，但使用氫溴酸美沙芬代替10%吸附物。配方見表Ⅱ。95113121.4成分旋轉(zhuǎn)制粒馬來酸撲爾敏USP鹽酸假麻黃堿USP氫渙酸美沙