(71)申請人浙江普洛康裕制藥有限公司地址322118浙江省金華市東陽市橫店工業(yè)區(qū)申請人普洛藥業(yè)股份有限公司(72)發(fā)明人黃成軍吳興劉俊麗張方明盧旭垚趙立峰樓賽麗蔣蘇杭黃祿銘(74)專利代理機(jī)構(gòu)杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙)33315代理人張勛斌(54)發(fā)明名稱麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法本發(fā)明公開了一種麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，該方法中采用安全廉價的過氧碳酸鈉或過氧硼酸鈉為氧化劑，在(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物的參與下，在同一個反應(yīng)器中同時進(jìn)行氧化反應(yīng)和拆分操作，完成兩個過程后，生成的(2S)-甲氨基苯丙酮和上述的拆分劑以復(fù)鹽形式(I)析出，得到的復(fù)鹽具有很高的光學(xué)純度。21.一種麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在將麻黃堿異構(gòu)體混合物溶解于溶劑中，再加入拆分試劑和氧化劑，加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫析晶，過濾得到固體為產(chǎn)品(I),結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮得到副產(chǎn)品(II);基或者硝基；所述的麻黃堿異構(gòu)體混合物為麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液的回收物，含有所述的拆分試劑為L-(+)-(2R,3R)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物；所述的氧化劑為過氧碳酸鈉或過氧硼酸鈉。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述溶劑為25-75%的甲醇水溶液、25-75%的乙醇水溶液、25-75%的丙酮水溶液、25-75%的乙腈水溶液、25-75%的DMF的水溶液，或者是上述各項(xiàng)溶液的混合溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述麻黃堿異構(gòu)體混合物與(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物的摩爾比為1:1-3。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述麻黃堿異構(gòu)體混合物與氧化劑的摩爾比為1:2-5。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述的拆分試劑為(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸、(2R,3R)-雙異丙?；剖?、(2R,3R)-雙對甲基苯甲酰酒石酸或(2R,3R)-雙對硝基苯甲酰酒石酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述的過氧碳酸鈉和過氧硼酸鈉為無水物或者水合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述反應(yīng)包括氧化反應(yīng)和拆分反8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，L-(+)-(2R,3R)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物和氧化劑的加入溫度為39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收4麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于藥物及其中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法。背景技術(shù)[0002]麻黃堿(3)是一種擬交感神經(jīng)藥物，可以用來預(yù)防手術(shù)中低血壓癥狀，也可以用來處理氣喘、猝睡癥和肥胖癥。偽麻黃堿(4)是一種苯丙胺類擬交感神經(jīng)藥物，可以用于抑制鼻腔和鼻竇的充血和堵塞，廣泛地應(yīng)用于傷風(fēng)感冒癥狀中。這兩個化合物是非對映異構(gòu)體，具有顯著的生物活性。[0003]它們各有一個對映體(5)和(6),二者可通過簡單的化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成具有生物活性的化合物，包括苯丙胺一類毒物，所以這四個化合物都屬于世界各國控制的化合物族中。[0005]在制備麻黃堿的生產(chǎn)工藝中，最后一步是鉀硼氫還原底物中羰基的反應(yīng)，反應(yīng)式[0009]在獲取所需的產(chǎn)品，即(1R,2S)-麻黃素(3)之后，所留下的母液中尚有其三個異構(gòu)化合物(4)、(5)和(6),其比例并不相同，由于它們的物理性質(zhì)十分接近，企圖逐個分離它們是十分困難的。[0010]而在制備偽麻黃堿的生產(chǎn)工藝中最后一步是轉(zhuǎn)位和水解反應(yīng)，即：5[0012]式二、轉(zhuǎn)位和水解生成(1S,2S)-偽麻黃堿的反應(yīng)[0013]在獲取所需的產(chǎn)品(1S,2S)-偽麻黃堿(4)之后，其母液中也留存了不同比例的三個光學(xué)異構(gòu)體，即化合物(3)、(5)和(6)。同樣由于十分接近的物理性質(zhì)要分離它們也是十分困難的。[0014]鑒于法律上對易制毒品嚴(yán)格的管控要求和生產(chǎn)上經(jīng)濟(jì)效益的雙重考慮，回收并利用這一族混合物是必須要完成的科研任務(wù)。[0015]比較這類化合物的化學(xué)和物理回收和轉(zhuǎn)化方式之后，發(fā)現(xiàn)將其共有的α-羥基氧化[0016]將α-羥基氧化成α-羰基有不少方式。絕大多數(shù)采用高價重金屬氧化物或?qū)?yīng)的鹽中殘留了大量的重金屬廢棄物，對環(huán)境造成嚴(yán)重污染。[0017]又由于重金屬殘?jiān)；烊氘a(chǎn)品中，要在原料藥徹底去除以達(dá)到藥品的嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)十分費(fèi)時費(fèi)力，常常大幅度提升了原料藥品生產(chǎn)成本。[0018]另一類氧化劑是過氧化氫及其衍生物，如雙氧水、次氯酸鈉、高氯酸鉀等。此類氧化劑的缺點(diǎn)是本身極不穩(wěn)定，即使在常溫下放置也會減弱其氧化能力。在使用時易放出氧[0019]已經(jīng)公開的文獻(xiàn)有如下幾條：[0020]1982年Berrang,B.D.等在J.0rg,Chem,Vol47,2643-2647(1982)報道了采用三氯化鉻吡啶復(fù)合物氧化這種化合物的過程，收率83%,但是反應(yīng)體系的重金屬鉻不易處理。[0021]1995年Frigerie,M.等在EP658533中公開了采用碘氧苯甲酸氧化醇類成醛類、酮類和α-雙酮的方法。反應(yīng)在三氟乙酸中進(jìn)行，收率85%,但是碘氧苯甲酸是一個昂貴的試[0022]1997年Devi,P.S.等在印度專利IN179015中公開了在鹽酸水溶液中采用氧化鉻(CrO?)氧化此類化合物的鹽酸鹽，收率88%。反應(yīng)中生成的氯化鉻(CrCl?)沉降在廢水中難以處理。[0023]2004年Kassaee,M.E.等在ActaChimicaSlovenica51(4),743-750(2004)公開了一種新型的氧化劑芐基三甲基氟代鉻酸銨(BenzyltrimethylammomiumFluorochromate(VI))用來氧化這種化合物，收率98%。此類試劑難以制備并且本質(zhì)上還屬于鉻類高價氧化[0024]2011年龔丹萍等在中國專利CN102584620A中公開了TEMPO為助劑，采用三氯異氰脲酸(TCCA)為氧化劑氧化這種化合物的方法，收率85%,成功地應(yīng)用非重金屬氧化劑完成了這個反應(yīng)。但是由于TEMPO價格昂貴，并且如果此氧化反應(yīng)控制不嚴(yán)，會生成少量羰基被6氧化過度的副產(chǎn)物。[0025]2016年Frija,M.T.等在J.MolecularCatalysisA:Chemcal425,283-290,2016中報道在無溶劑存在下，采用微波輔助完成此族化合物的氧化反應(yīng)。采用的氧化劑是過氧叔丁醇，同時使用銅(II)和鈷(II)的四氮唑和糖精復(fù)合物催化。迄今為止，微波激化化學(xué)反應(yīng)尚不能應(yīng)用到中型和大型的工業(yè)生產(chǎn)中，最大規(guī)模僅在數(shù)百克反應(yīng)原料范圍內(nèi)。[0026]因此，在目前國際和國內(nèi)藥品及其中間體的價格激烈競爭下，在環(huán)境保護(hù)日趨嚴(yán)格的要求下，更在對勞動保護(hù)和安全更加重視下，尋找更為廉價，更為綠色無污染和更為安全的氧化反應(yīng)應(yīng)用到這個課題上是十分迫切的要求。[0027]過氧碳酸鈉(SodiumPercarbonate,縮寫為SPC)分子式為Na?H?CO?或2Na?CO?·洗衣粉中，有漂白作用。在漁業(yè)養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)中常用于增加池水中溶解氧的含量。上述二大類的[0028]過氧硼酸鈉(SodiumPerborate,縮寫為SPB),是一種穩(wěn)定，價格低廉和十分安全的氧化劑。它也廣泛地應(yīng)用于日常生活中，如洗滌劑、漂白劑、消毒殺菌劑，甚至牙齒洗白劑。它在60℃以上才開始分解放出氧氣，另一個安全因素是它可以忍受撞擊，不會引爆。[0029]1991年Mueart,J.等在Syn.Commum.,21:575-580(1991)中報道了此試劑在三氧化鉻和相轉(zhuǎn)移催化劑的輔助下可以把一些雙鍵氧化成雙羧酸，但同時也可使碳碳鍵斷裂。[0030]1989年Banerjee,A.等報道了過氧硼酸鈉在乙酸溶液中加熱到95℃,經(jīng)歷2-4小的芳香酸或雙羧酸，但都伴隨碳碳鍵的氧化斷裂。[0031]這顯示了過氧硼酸鈉在中性、堿性狀態(tài)是一個溫和的氧化劑，但在酸性溶劑中如果加熱到95℃以上，則是一個十分強(qiáng)烈的氧化劑。[0032]以上公開的文獻(xiàn)清楚表明盡管過氧碳酸鈉和過氧硼酸鈉是價廉、穩(wěn)定和安全的氧化劑，但迄今為止這兩個催化劑未有適用于工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)條件，達(dá)到價廉、安全、無污染及無特殊設(shè)備的目標(biāo)。[0033]本專利的發(fā)明者通過潛心研究，發(fā)明了一種新穎經(jīng)濟(jì)安全的氧化方法，應(yīng)用到麻黃堿和偽麻黃堿的工業(yè)生產(chǎn)中。發(fā)明內(nèi)容[0034]本發(fā)明提供了一種麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，該回收利用方法不使用激烈的反應(yīng)條件，不使用對環(huán)境造成嚴(yán)重污染的重金屬鹽[0035]一種麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液中活性成分的回收利用方法，包括：[0036]將麻黃堿異構(gòu)體混合物溶解于溶劑中，再加入拆分試劑和氧化劑，加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫析晶，過濾得到固體為產(chǎn)品(I),結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮得到副產(chǎn)品(II);7[0038](I)和(II)中，R為C~C?烷基或者硝基；[0039]所述的麻黃堿異構(gòu)體混合物為麻黃堿和偽麻黃堿工業(yè)生產(chǎn)過程中母液的回收物，[0041]所述的拆分試劑為L-(+)-(2R,3R)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物；[0042]所述的氧化劑為過氧碳酸鈉或過氧硼酸鈉。[0043]本發(fā)明得到的產(chǎn)品(1)在干燥之后可以按照黃成軍等的中國專利CN1293038C所述的方法進(jìn)行KBH?還原制得(1R,2S)-麻[0044]本發(fā)明麻黃堿異構(gòu)體混合物中四種組分的比例并無嚴(yán)格的限定，可在較大范圍內(nèi)[0045]本專利發(fā)明者通過潛心的研發(fā)工作，發(fā)明了上述的新型氧化體系和方法，并已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。該方法的優(yōu)勢在于利用這兩個廉價和安全的氧化劑把四個底物中的α-羥基氧化成α-羰基。不使用激烈的反應(yīng)條件，不使用對環(huán)境造成嚴(yán)重污[0046]本發(fā)明的另一個優(yōu)勢在于氧化生成的兩個產(chǎn)品(2S)-甲氨基苯丙酮和(2R)-甲氨基苯丙酮即和(-)-DBTA或其類似物結(jié)合成復(fù)鹽，形成一對非對映體S,R,R和R,R,R復(fù)合物。[0048]由于化合物(1)在溶劑體系中溶解度遠(yuǎn)小于化合物(8),當(dāng)冷卻到5-10℃以結(jié)晶形態(tài)沉降析出。析出收率在45-50%,光學(xué)純度是98%。[0049]作為優(yōu)選，所述溶劑為25-75%的甲醇水溶液、25-75%的乙醇水溶液、25-75%的丙酮水溶液、25-75%的乙腈水溶液、25-75%的DMF的水溶液，或者是上述各項(xiàng)溶液的混合溶液。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述溶劑為25-75%的甲醇水溶液或25-75%的乙醇水溶液，此8[0050]作為優(yōu)選，所述麻黃堿異構(gòu)體混合物(四種物質(zhì)的總量計(jì))與(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物的摩爾比為1:1-3。[0051]作為優(yōu)選，所述麻黃堿異構(gòu)體混合物與氧化劑的摩爾比為1:2-5。[0052]當(dāng)過氧碳酸鈉和過氧硼酸鈉直接和底物的四個異構(gòu)體反應(yīng)時，氧化反應(yīng)并不發(fā)生。經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)考察發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液在堿性環(huán)境下，即pH在10.0-10.5(25℃),這兩個氧化劑的氧化能力十分微弱。當(dāng)在反應(yīng)體系中加入(-)-DBTA或其類似物等拆分試劑時，反應(yīng)液pH值下降到2.0-3.0,可以提升兩個氧化劑的氧化能力，因此，這些拆分試劑一方面起到拆分的作用，另一方面還發(fā)揮著調(diào)節(jié)氧化劑氧化能力的作用。作為優(yōu)選，所述的拆分試劑為(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸、(2R,3R)-雙異丙?；剖?、(2R,3R)-雙對甲基苯甲酰酒石酸或(2R,3R)-雙對硝基苯甲酰酒石酸。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的拆分試劑為(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸，此時，產(chǎn)品(I)的結(jié)構(gòu)如式(1),產(chǎn)品(II)的結(jié)構(gòu)如式(2):[0054]作為優(yōu)選，所述的過氧碳酸鈉和過氧硼酸鈉為無水物或者水合物。[0055]作為優(yōu)選，所述反應(yīng)包括氧化反應(yīng)和拆分反應(yīng)，在同一個反應(yīng)器中完成。[0056]作為優(yōu)選，L-(+)-(2R,3R)-雙苯甲酰酒石酸或其類似物和氧化劑的加入溫度為5-[0057]作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為30-90℃,反應(yīng)時間為1-5小時。[0058]在中等酸度的環(huán)境下進(jìn)行，反應(yīng)溫度逐步增加，保持在30-60℃范圍之內(nèi)，不會發(fā)生碳碳鍵的斷裂；當(dāng)反應(yīng)液溫度提升到50-60℃時，氧化反應(yīng)可以正常進(jìn)行，同時不會深入氧化而斷裂碳碳鍵和碳氮鍵。[0059]作為優(yōu)選，所述的溶劑為25-75%的甲醇水溶液或25-75%的乙醇水溶液；[0060]所述的拆分試劑為(2R,3R)-(-)-雙苯甲酰酒石酸；[0063](1)本發(fā)明的回收利用方法不使用激烈的反應(yīng)條件，不使用對環(huán)境造成嚴(yán)重污染[0064](2)本發(fā)明的回收利用方法，氧化反應(yīng)和拆分反應(yīng)在同一個反應(yīng)器中進(jìn)行，操作簡具體實(shí)施方式[0066]麻黃堿母液回收混合物(含化合物3、4、5和6)(17.0g,純度95.8%,0.1mol)在室溫下溶解于50%的甲醇水溶液(385mL),(-)-DBTA(53.7g,0.15mol)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入上述溶9液。過氧硼酸鈉四水結(jié)晶物(53.9g,0.35mol)分成五批投入反應(yīng)混合物。[0067]加畢后攪拌30分鐘即緩慢升溫到50-60℃,保持此溫度5小時。然后緩慢降溫到0-5化合物(1)26.5g,收率78.5%,de=98.3%。產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)如下：[0068]M.P:140-142℃,[[0069]'HNMR(DMSO-d?,400MHz)δ:7.92-7.99(m,8H,Ar-H),7.54-7.63(m,6H,Ar-H),7.46-7.50(m,4H,Ar-H),5.64(s,2H),4.65-4.70((br,4H),2