2025年大學(xué)《生物科學(xué)》專業(yè)題庫——遺傳疾病的治療研究考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題3分，共15分）1.基因治療2.CRISPR-Cas9系統(tǒng)3.酶替代療法4.基因遞送載體5.脫靶效應(yīng)二、簡答題（每題5分，共25分）1.簡述單基因遺傳病的常見遺傳模式及其特點(diǎn)。2.簡述病毒載體（以腺病毒為例）作為基因遞送載體的基本過程及其主要優(yōu)點(diǎn)。3.簡述基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）的核心原理及其在治療遺傳病中的潛在優(yōu)勢(shì)。4.簡述反義寡核苷酸（ASO）療法的作用機(jī)制及其在治療某些遺傳病中的應(yīng)用。5.提出目前基因治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一，并簡述應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn)的潛在策略。三、論述題（每題15分，共30分）1.比較干細(xì)胞治療和傳統(tǒng)藥物治療在治療遺傳性疾病方面的原理、應(yīng)用范圍、優(yōu)勢(shì)與局限性。2.以一種具體的遺傳?。ㄈ缒倚岳w維化或鐮狀細(xì)胞貧血）為例，討論當(dāng)前可供選擇或正在研究中的不同治療方法，并分析選擇或評(píng)價(jià)這些方法時(shí)需要考慮的關(guān)鍵因素。---試卷答案一、名詞解釋1.基因治療：指將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷基因的功能，從而達(dá)到治療疾病目的的一種生物醫(yī)學(xué)技術(shù)。**解析思路：*定義需包含核心要素：目的（治療疾?。?、手段（導(dǎo)入外源基因）、對(duì)象（靶細(xì)胞）、效果（糾正/補(bǔ)償缺陷基因功能）。2.CRISPR-Cas9系統(tǒng)：一種源自細(xì)菌的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，利用向?qū)NA（gRNA）引導(dǎo)Cas9核酸酶識(shí)別并結(jié)合特定的DNA序列，進(jìn)行切割或修飾，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)基因編輯的技術(shù)體系。**解析思路：*定義需點(diǎn)明來源（細(xì)菌免疫系統(tǒng)）、組成（gRNA,Cas9）、功能（識(shí)別DNA、切割或修飾）、特點(diǎn)（精準(zhǔn)）。3.酶替代療法：針對(duì)因特定酶缺乏而導(dǎo)致的遺傳代謝病，通過靜脈輸注外源性、功能正常的酶制劑，以補(bǔ)充體內(nèi)缺失或不足的酶活性，從而改善癥狀的治療方法。**解析思路：*定義需明確適用病種（酶缺乏遺傳病）、手段（輸注外源性酶）、目的（補(bǔ)充酶活性、改善癥狀）。4.基因遞送載體：用于攜帶和將治療性基因有效遞送到靶細(xì)胞或組織內(nèi)的媒介分子，可以是病毒載體（如腺病毒、慢病毒）或非病毒載體（如脂質(zhì)體、裸DNA）。**解析思路：*定義需包含載體核心功能（攜帶基因、遞送到靶細(xì)胞/組織）和載體類型（病毒/非病毒）。5.脫靶效應(yīng)：基因編輯或遞送過程中，基因編輯工具（如Cas9）錯(cuò)誤地切割了基因組中非目標(biāo)位點(diǎn)，或治療性基因被遞送到非預(yù)期的細(xì)胞/組織中，導(dǎo)致unintendedgeneticmodifications的現(xiàn)象。**解析思路：*定義需點(diǎn)明現(xiàn)象（錯(cuò)誤切割非目標(biāo)位點(diǎn)/遞送到非預(yù)期部位）、后果（unintendedgeneticmodifications）、涵蓋范圍（基因編輯和遞送過程）。二、簡答題1.簡述單基因遺傳病的常見遺傳模式及其特點(diǎn)。*常見遺傳模式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳（顯性和隱性）。*常染色體顯性遺傳：只需一個(gè)致病基因拷貝即可發(fā)病，通常表現(xiàn)為家族中多代連續(xù)遺傳，但存在性狀分離現(xiàn)象。*常染色體隱性遺傳：需要兩個(gè)致病基因拷貝（純合子）才會(huì)發(fā)病，患者雙親通常為攜帶者且無臨床癥狀，遺傳上呈隱性隔代遺傳或代代相傳但發(fā)病率高。*X連鎖顯性遺傳：致病基因位于X染色體上，女性患者多于男性，男性患者癥狀通常較重，男性患者的女兒一定患病，兒子一定攜帶。*X連鎖隱性遺傳：致病基因位于X染色體上，男性患者遠(yuǎn)多于女性，女性患者通常是攜帶者，男性患者的女兒一定為攜帶者，兒子一定正常。**解析思路：*首先列出三種主要模式，然后分別闡述每種模式的核心遺傳特點(diǎn)（遺傳方式、發(fā)病條件、家族遺傳特征、性別差異等）。2.簡述病毒載體（以腺病毒為例）作為基因遞送載體的基本過程及其主要優(yōu)點(diǎn)。*基本過程：腺病毒載體通過其天然的細(xì)胞識(shí)別能力（如通過與細(xì)胞表面的纖維蛋白結(jié)合）附著于靶細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)吞作用或膜融合等機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，釋放包裹的治療性基因（通常是經(jīng)過改造的病毒基因組），該基因在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄翻譯表達(dá)外源蛋白。*主要優(yōu)點(diǎn)：轉(zhuǎn)染效率高，能有效地將基因?qū)攵喾N類型的細(xì)胞，包括分裂期和非分裂期細(xì)胞；基因容量較大，可承載較大的基因片段；技術(shù)相對(duì)成熟，生產(chǎn)流程較標(biāo)準(zhǔn)化。**解析思路：*先描述載體進(jìn)入細(xì)胞的生物學(xué)過程，再列舉其技術(shù)上的主要優(yōu)勢(shì)（效率、容量、成熟度）。3.簡述基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）的核心原理及其在治療遺傳病中的潛在優(yōu)勢(shì)。*核心原理：利用向?qū)NA（gRNA）作為分子剪刀，識(shí)別并結(jié)合目標(biāo)DNA序列，引導(dǎo)Cas9核酸酶在該位點(diǎn)進(jìn)行切割，產(chǎn)生雙鏈斷裂（DSB）。細(xì)胞自身的DNA修復(fù)機(jī)制（主要通過NHEJ或HDR）會(huì)修復(fù)該斷裂，NHEJ常導(dǎo)致插入或刪除（indels）從而可能破壞基因功能，HDR則可用于精確插入修復(fù)或修正突變。*潛在優(yōu)勢(shì)：精準(zhǔn)性高，可特異性靶向幾乎任何基因位點(diǎn)；相對(duì)容易設(shè)計(jì)和構(gòu)建，成本效益較高；技術(shù)靈活，可實(shí)現(xiàn)多種編輯效果（敲除、插入、修正等）；可應(yīng)用于多種細(xì)胞類型和組織，包括生殖細(xì)胞系，為根治遺傳病提供可能。**解析思路：*先解釋其分子作用機(jī)制（gRNA引導(dǎo)、Cas9切割、DNA修復(fù)），再闡述其作為治療手段的吸引力（精準(zhǔn)、易用、靈活、根治潛力）。4.簡述反義寡核苷酸（ASO）療法的作用機(jī)制及其在治療某些遺傳病中的應(yīng)用。*作用機(jī)制：ASO是短的合成核酸鏈，能與靶信使RNA（mRNA）特異性結(jié)合。根據(jù)其與mRNA結(jié)合后產(chǎn)生的效果，可分為兩種主要類型：①錯(cuò)義剪接ASO：誘導(dǎo)錯(cuò)誤的RNA剪接，產(chǎn)生功能異?；驘o功能的蛋白質(zhì)，用于治療某些遺傳病蛋白功能異常（如杜氏肌營養(yǎng)不良的某些亞型）；②剪接修正ASO：糾正異常的剪接位點(diǎn)，恢復(fù)正常的mRNA剪接，產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性?。╤ATTR）等。*應(yīng)用：主要用于治療由特定mRNA剪接異常引起的遺傳病，如杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD，部分亞型）、遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性?。╤ATTR）、spinalmuscularatrophy(SMA，部分類型）等。**解析思路：*先說明ASO的作用對(duì)象（mRNA）和基本原理（結(jié)合），再區(qū)分并解釋兩種主要類型的作用效果（錯(cuò)義剪接、剪接修正），最后列舉其主要應(yīng)用的疾病類型。5.提出目前基因治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一，并簡述應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn)的潛在策略。*主要挑戰(zhàn)：高效的、安全的、靶向性好的基因遞送系統(tǒng)。目前載體（尤其是病毒載體）存在免疫原性、潛在毒性、遞送效率有限（尤其對(duì)特定組織和器官）、靶向性不足、載體容量限制等問題。*潛在策略：①開發(fā)新型、更安全的非病毒載體，如脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）、蛋白質(zhì)載體等，以提高遞送效率和生物相容性。②優(yōu)化病毒載體，如使用自滅活病毒、改造病毒衣殼蛋白以增強(qiáng)靶向性、降低免疫原性。③利用基因編輯技術(shù)（如CRISPR）直接在體內(nèi)進(jìn)行基因修正或調(diào)控，避免外源基因?qū)?。④開發(fā)更有效的細(xì)胞內(nèi)靶向遞送方法，如利用細(xì)胞外囊泡等天然載體。⑤精準(zhǔn)調(diào)控遞送時(shí)間窗口和劑量，減少副作用。**解析思路：*首先準(zhǔn)確識(shí)別一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)（基因遞送），并概括其主要方面（效率、安全、靶向）。然后針對(duì)每個(gè)方面提出具體的、有前景的應(yīng)對(duì)策略或研究方向。三、論述題1.比較干細(xì)胞治療和傳統(tǒng)藥物治療在治療遺傳性疾病方面的原理、應(yīng)用范圍、優(yōu)勢(shì)與局限性。*原理：干細(xì)胞治療旨在利用具有自我更新和多向分化潛能的干細(xì)胞，替換或修復(fù)受損的細(xì)胞和組織。對(duì)于遺傳性疾病，可通過移植健康的干細(xì)胞（自體或異體）來替代攜帶致病基因的細(xì)胞，或利用干細(xì)胞作為“工廠”生產(chǎn)功能正常的細(xì)胞/酶（如利用iPSC產(chǎn)生健康神經(jīng)元治療SMA），或通過基因修飾干細(xì)胞后再移植，使其能分泌治療性因子或直接糾正基因缺陷。傳統(tǒng)藥物治療主要是針對(duì)疾病的癥狀或下游效應(yīng)，通過口服、注射等方式給予小分子藥物或酶制劑，以期補(bǔ)充缺失的酶活性（ERT）、抑制有害通路或改善癥狀，通常無法根治病因。*應(yīng)用范圍：干細(xì)胞治療潛力巨大，理論上可治療幾乎所有因細(xì)胞死亡或功能障礙導(dǎo)致的遺傳病，尤其適用于細(xì)胞替代療法（如SMA、帕金森?。┖驮偕t(yī)學(xué)領(lǐng)域。傳統(tǒng)藥物治療的應(yīng)用范圍相對(duì)較窄，主要集中在有明確生化缺陷且可通過藥物補(bǔ)充或調(diào)節(jié)的遺傳病（如苯丙酮尿癥、囊性纖維化CFTR蛋白功能異常的部分治療、Gaucher病、Tay-Sachs病等的酶替代療法）。*優(yōu)勢(shì)：干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)在于其潛在的根治性（替換或修復(fù)受損細(xì)胞）、可針對(duì)多種細(xì)胞類型和組織、可能克服傳統(tǒng)藥物難以到達(dá)的部位或無法直接補(bǔ)充酶活性的限制。傳統(tǒng)藥物的優(yōu)勢(shì)在于技術(shù)成熟、應(yīng)用廣泛、成本相對(duì)較低（相比前沿療法）、起效機(jī)制明確（針對(duì)已知靶點(diǎn)）。*局限性：干細(xì)胞治療的主要局限性包括：獲取和制備高質(zhì)量、無免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)的干細(xì)胞（尤其異體干細(xì)胞）的難度和成本；細(xì)胞移植后可能存在的免疫排斥或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于許多遺傳病，有效的干細(xì)胞治療策略仍在研究中；倫理問題（尤其是涉及生殖細(xì)胞系的干細(xì)胞治療）。傳統(tǒng)藥物治療的主要局限性是通常只能緩解癥狀、控制病情進(jìn)展，無法治愈病因；可能存在嚴(yán)重的副作用；對(duì)于缺乏明確生化靶點(diǎn)的遺傳病效果有限；部分藥物（如ERT）價(jià)格昂貴。**解析思路：*從原理、應(yīng)用范圍、優(yōu)勢(shì)、局限性四個(gè)維度進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)比。強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞治療的潛力（根治性、多能性）與面臨的挑戰(zhàn)（技術(shù)、安全、倫理），以及傳統(tǒng)藥物治療的成熟性與局限性（癥狀控制、無法根治）。結(jié)合具體疾病例子能增強(qiáng)說服力。2.以一種具體的遺傳病（如囊性纖維化或鐮狀細(xì)胞貧血）為例，討論當(dāng)前可供選擇或正在研究中的不同治療方法，并分析選擇或評(píng)價(jià)這些方法時(shí)需要考慮的關(guān)鍵因素。*舉例：囊性纖維化（CF）。CF是由CFTR基因突變導(dǎo)致CFTR蛋白功能缺陷，引起全身（尤其是呼吸和消化系統(tǒng)）分泌物異常粘稠的遺傳病。*當(dāng)前及研究中的治療方法：*傳統(tǒng)藥物（癥狀管理和酶替代）：如使用粘液溶解劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素、胰腺酶補(bǔ)充劑等緩解癥狀，效果有限，無法根治。*糾正CFTR功能的小分子藥物（CFTRmodulators）：如Ivacaftor（Kalydeco）針對(duì)特定G551D突變，通過促進(jìn)CFTR蛋白的成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)來恢復(fù)其功能。多種modulators已獲批用于治療不同突變類型的CF，顯著改善了患者生存率和生活質(zhì)量，但價(jià)格昂貴且對(duì)某些突變無效。*基因治療/基因編輯：正在研究中的方向。如使用病毒載體將功能性CFTR基因?qū)牖颊叻尾康纳掀ぜ?xì)胞；利用CRISPR-Cas9技術(shù)直接在體內(nèi)修復(fù)CFTR基因突變；或利用干細(xì)胞技術(shù)修飾后移植到肺部。*RNA療法：如使用ASO技術(shù)修正CFTRmRNA的異常剪接，產(chǎn)生功能性CFTR蛋白。*選擇或評(píng)價(jià)方法時(shí)需要考慮的關(guān)鍵因素：*針對(duì)性與療效：方法是否能有效針對(duì)患者的特定基因突變？臨床療效如何（是否改善癥狀、肺功能、生活質(zhì)量、生存率）？*安全性：方法是否安全？有無短期或長期的副作用？是否存在免疫原性、細(xì)胞毒性、基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)等？*遞送效率與途徑：治療方法能否有效遞送到靶器官/細(xì)胞？遞送途徑是否便捷、可重復(fù)？有無免疫排斥問題？*成本效益：治療成本是否高昂？患者的支付能力和社會(huì)能否承受？*適用人群：方法