2025年大學(xué)《科學(xué)史》專業(yè)題庫——生物信息學(xué)與基因組學(xué)應(yīng)用考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題5分，共20分）1.古DNA（AncientDNA）2.Sanger測序3.基因組作圖4.生物信息學(xué)范式轉(zhuǎn)換二、簡答題（每題10分，共40分）1.簡述CRISPR基因編輯技術(shù)出現(xiàn)的歷史淵源和技術(shù)突破點。2.比較Sanger測序與早期手工測序方法在科學(xué)史上的意義和區(qū)別。3.列舉并簡要說明生物信息學(xué)發(fā)展對20世紀后期生命科學(xué)研究范式的至少三個主要影響。4.簡述人類基因組計劃（HGP）實施初期所引發(fā)的關(guān)于倫理、法律和社會問題（ELSI）的主要爭論。三、論述題（每題25分，共50分）1.結(jié)合具體實例，論述計算機技術(shù)與信息科學(xué)的進步在推動基因組學(xué)發(fā)展中所扮演的關(guān)鍵歷史角色。2.從科學(xué)史的角度分析，將生物信息學(xué)方法應(yīng)用于古DNA研究帶來了哪些新的可能性和重大的歷史發(fā)現(xiàn)，并探討其中面臨的挑戰(zhàn)。試卷答案一、名詞解釋1.古DNA（AncientDNA）：指從考古學(xué)、古生物學(xué)或古人類學(xué)樣本（如骨骼、牙齒、毛發(fā)、有機殘留物）中提取和分析的、已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)千年甚至更長時間降解的DNA片段。古DNA研究的歷史始于20世紀80年代，其發(fā)展依賴于PCR技術(shù)的突破和對DNA降解規(guī)律的深入理解，它為直接研究已滅絕物種、人類進化歷史、古代人群遷徙與互動等提供了前所未有的實證依據(jù)，是連接生物科學(xué)、歷史學(xué)和考古學(xué)的重要橋梁。2.Sanger測序：由弗雷德里克·桑格（FrederickSanger）于20世紀70年代末發(fā)展的一種革命性的DNA測序方法，基于鏈終止法。該方法利用帶有不同堿基的脫氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）中的dideoxynucleotidetriphosphates（ddNTPs）作為鏈終止子，在DNA聚合酶作用下合成多聚核苷酸鏈，產(chǎn)生一系列長度不等的終止產(chǎn)物。通過電泳分離這些產(chǎn)物，可以確定DNA片段的堿基序列。Sanger測序的精確性和相對易行性使其在基因組學(xué)研究的興起中起到了關(guān)鍵作用，是“人類基因組計劃”得以實現(xiàn)的技術(shù)基石之一，并沿用數(shù)十年。3.基因組作圖：指在基因組測序之前，通過實驗手段構(gòu)建基因組圖譜，以確定染色體上基因或標(biāo)記（如DNA片段、RestrictionFragmentLengthPolymorphism,RFLP）的相對位置和順序的過程。主要分為兩種：物理作圖（如構(gòu)建遺傳圖譜、物理圖譜，如全基因組文庫）和連鎖圖譜（遺傳作圖）。物理圖譜提供基因組DNA片段在染色體上的實際物理距離和順序信息，是最終完成基因組測序和組裝的基礎(chǔ)框架。例如，早期利用限制性內(nèi)切酶識別的圖譜、YAC（酵母人工染色體）文庫構(gòu)建的物理圖譜等，都是基因組作圖的重要組成部分。4.生物信息學(xué)范式轉(zhuǎn)換：指以生物信息學(xué)方法為核心的一系列技術(shù)革新，深刻改變了生物學(xué)研究的模式和范式的過程。這一轉(zhuǎn)變始于20世紀80年代，隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展和計算機能力的提升，產(chǎn)生了海量生物數(shù)據(jù)。生物信息學(xué)通過開發(fā)算法、建立數(shù)據(jù)庫和軟件工具，實現(xiàn)了對這些數(shù)據(jù)的存儲、管理、分析和解釋。其核心特征是“計算驅(qū)動”和“數(shù)據(jù)密集”，使得大規(guī)模、系統(tǒng)性的基因組測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因表達分析等成為可能，將生物學(xué)研究從傳統(tǒng)的“實驗驅(qū)動”、“單一分子”模式，轉(zhuǎn)變?yōu)椤皵?shù)據(jù)驅(qū)動”、“系統(tǒng)整合”的模式，極大地加速了生命科學(xué)的發(fā)展。二、簡答題1.CRISPR基因編輯技術(shù)的歷史淵源可追溯至20世紀90年代對細菌和古細菌免疫系統(tǒng)的研究。最初，科學(xué)家在尋找抗病毒機制時，發(fā)現(xiàn)了存在于細菌基因組中、由重復(fù)序列和間隔序列組成的特殊DNA片段（CRISPR/Cas系統(tǒng)）。這些間隔序列如同“內(nèi)存”，記錄了先前入侵的病毒或質(zhì)粒的序列。隨后，研究揭示了其中的“向?qū)А盧NA（gRNA）能夠識別并引導(dǎo)Cas（CRISPR-associated）蛋白切割特定的靶點DNA序列。關(guān)鍵的技術(shù)突破在于，科學(xué)家（如埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶、詹妮弗·杜德納等）成功對Cas蛋白進行了改造，使其能夠在gRNA的指導(dǎo)下在體外對靶點DNA進行精確切割，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出堿基編輯和指導(dǎo)編輯等技術(shù)，實現(xiàn)了對基因功能的精準(zhǔn)調(diào)控。CRISPR/Cas系統(tǒng)因其簡單、高效、精確和可遺傳等優(yōu)點，迅速超越了其原始的免疫防御功能，成為當(dāng)前基因編輯領(lǐng)域的主流技術(shù)。2.Sanger測序與早期手工測序（如Maxam-Gilbert方法）在科學(xué)史上都曾是里程碑式的技術(shù)，但存在本質(zhì)區(qū)別。Sanger測序由FrederickSanger于1977年建立，基于鏈終止法原理，通過摻入帶有不同堿基的dideoxynucleotides（ddNTPs）終止DNA合成，產(chǎn)生一系列已知末端的寡核苷酸片段，經(jīng)電泳分離后讀取序列。其優(yōu)勢在于操作相對簡單、快速，且結(jié)果準(zhǔn)確度高，能夠快速測序長片段DNA?？茖W(xué)史意義在于，它首次實現(xiàn)了對較大DNA片段（如細菌基因）的全長測序，為分子生物學(xué)研究提供了前所未有的工具，是“人類基因組計劃”得以實現(xiàn)的關(guān)鍵技術(shù)之一。相比之下，Maxam-Gilbert方法（1977年）通過化學(xué)方法選擇性地降解DNA鏈的不同堿基，產(chǎn)生帶標(biāo)記的片段，再通過電泳分析確定序列。該方法雖然也能測序長片段，但操作復(fù)雜、耗時長、且有一定放射性危害?？茖W(xué)史意義在于它是測序技術(shù)的早期突破，證明了DNA序列測定在理論上是可行的，但效率和便捷性遠不如Sanger方法。Sanger測序的誕生是測序技術(shù)從“手工作坊”向“工業(yè)化生產(chǎn)”轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵一步。3.生物信息學(xué)的興起對20世紀后期生命科學(xué)研究范式產(chǎn)生了深遠影響，主要體現(xiàn)在以下至少三個方面：首先，推動了系統(tǒng)生物學(xué)和基因組學(xué)的興起：生物信息學(xué)提供了處理和分析海量基因組數(shù)據(jù)的工具（如序列比對、基因預(yù)測、基因組瀏覽器），使得研究從關(guān)注單個基因或蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)向研究基因網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)等復(fù)雜的生物系統(tǒng)，催生了系統(tǒng)生物學(xué)的誕生。其次，促進了計算模擬與實驗研究的緊密結(jié)合：通過發(fā)展分子動力學(xué)模擬、網(wǎng)絡(luò)分析、系統(tǒng)建模等計算工具，生物信息學(xué)能夠模擬生命現(xiàn)象、預(yù)測分子行為、解釋實驗結(jié)果，為傳統(tǒng)實驗生物學(xué)提供了強大的理論計算支撐，形成了計算生物學(xué)這一交叉學(xué)科。第三，改變了藥物研發(fā)和疾病治療的模式：藥物靶點發(fā)現(xiàn)、藥物篩選、藥物作用機制研究、個性化醫(yī)療（如基于基因型的用藥指導(dǎo)）等都越來越多地依賴生物信息學(xué)分析，加速了新藥研發(fā)進程，并為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。4.人類基因組計劃（HGP）在實施初期（1990年代初啟動）引發(fā)了廣泛的倫理、法律和社會問題（ELSI）的討論和爭論。主要爭議點包括：第一，隱私權(quán)與數(shù)據(jù)所有權(quán)：基因信息具有高度個體化和預(yù)測性，個人是否擁有對其基因數(shù)據(jù)的完全控制權(quán)？這些數(shù)據(jù)如何被收集、存儲、使用和傳播？是否存在基因歧視（如就業(yè)、保險歧視）的風(fēng)險？誰擁有基因數(shù)據(jù)的所有權(quán)（個人、研究機構(gòu)、公司）？第二，資源分配與公平性：HGP的主要資助方是政府，其成果是否應(yīng)免費向全球科學(xué)家開放？發(fā)展中國家的參與度如何？基因信息的巨大潛在價值是否會加劇全球健康不平等，使富人獲得更多健康優(yōu)勢？第三，宗教與哲學(xué)倫理：對人類基因組進行大規(guī)模測序和編輯是否符合倫理？人類是否有權(quán)“設(shè)計”嬰兒或改造人類基因組？這是否會引發(fā)“扮演上帝”的擔(dān)憂，改變?nèi)祟惖淖匀幻婷埠瓦M化路徑？第四，知情同意：對于涉及家系成員（尤其是未出生的胎兒）的基因研究，如何獲得有效的知情同意？如何向公眾解釋復(fù)雜的基因信息及其潛在風(fēng)險？這些爭論促使HGP各國管理機構(gòu)建立了專門的倫理委員會，并在項目實施過程中持續(xù)關(guān)注和應(yīng)對相關(guān)挑戰(zhàn)。三、論述題1.計算機技術(shù)與信息科學(xué)的進步在推動基因組學(xué)發(fā)展中所扮演的關(guān)鍵歷史角色是多方面的。首先，計算能力是基因組測序的基礎(chǔ)：DNA測序本質(zhì)上是對長鏈分子上堿基順序的確定，這是一個極其繁瑣和耗時的過程。早期的手動測序方法效率低下，無法應(yīng)對基因組規(guī)模的研究。隨著計算機硬件性能的指數(shù)級增長，特別是并行處理和大規(guī)模并行測序技術(shù)的出現(xiàn)（如Sanger測序的自動化、二代測序的集群化），才使得對數(shù)百萬甚至數(shù)十億堿基對的基因組進行測序在時間和成本上變得可行。其次，算法是解析生物數(shù)據(jù)的引擎：海量測序數(shù)據(jù)的產(chǎn)生對數(shù)據(jù)處理算法提出了極高要求。生物信息學(xué)算法的發(fā)展，如序列比對算法（Needleman-Wunsch,Smith-Waterman）、基因預(yù)測算法、基因組組裝算法（如Celera的whole-genomeshotgunstrategy及其后續(xù)改進）等，是解讀原始測序“噪音”、組裝碎片化序列、識別基因組功能元件的關(guān)鍵。沒有高效的算法，測序數(shù)據(jù)就只是一堆無意義的符號。第三，數(shù)據(jù)庫是知識的存儲與共享平臺：人類基因組計劃等大型項目產(chǎn)生了海量的基因組數(shù)據(jù)，需要專門的數(shù)據(jù)庫進行存儲、組織和檢索。GenBank、EBI、DDBJ等國際核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的建立，以及UCSCGenomeBrowser、Ensembl等交互式基因組瀏覽器的發(fā)展，使得全球研究人員能夠便捷地訪問、查詢和分析這些數(shù)據(jù)，極大地促進了知識的共享和科學(xué)合作。第四，網(wǎng)絡(luò)技術(shù)促進了合作與交流：互聯(lián)網(wǎng)和萬維網(wǎng)的發(fā)展，使得跨國界的科研合作成為可能，大型基因組項目往往需要全球眾多實驗室的參與和數(shù)據(jù)共享。在線論壇、協(xié)作平臺等也加速了科學(xué)思想的交流和前沿技術(shù)的傳播。總之，從測序硬件到分析軟件，從數(shù)據(jù)存儲到網(wǎng)絡(luò)共享，計算機技術(shù)與信息科學(xué)為基因組學(xué)的誕生、發(fā)展和成熟提供了不可或缺的支撐，是推動其實現(xiàn)革命性變革的核心驅(qū)動力。2.生物信息學(xué)方法應(yīng)用于古DNA研究，極大地拓展了古生物學(xué)、考古學(xué)和人類學(xué)的疆域，帶來了前所未有的可能性和重大的歷史發(fā)現(xiàn)，同時也面臨嚴峻的挑戰(zhàn)?？赡苄耘c歷史發(fā)現(xiàn)：首先，通過高通量測序技術(shù)結(jié)合生物信息學(xué)分析，可以從千年甚至萬年的考古樣本（骨骼、牙齒、毛發(fā)、古植物種子、糞便等）中成功提取和測序古DNA。生物信息學(xué)工具如去噪算法（用于處理污染的modernDNA）、古DNA特有位點的識別、種群遺傳學(xué)分析（如構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹、估計種群歷史變遷）、個體水平分析（如親緣關(guān)系、性別鑒定、疾病狀態(tài)）等，使得直接研究已滅絕物種的遺傳多樣性、進化關(guān)系、絕滅原因；追溯人類遷徙路線、人群混合歷史、古代社會的遺傳結(jié)構(gòu)；分析史前動植物馴化過程、古代人類的食譜和健康狀況等成為可能。例如，通過古DNA我們確認了尼安德特人與現(xiàn)代人類的混合；揭示了美洲原住民祖先的復(fù)雜起源；發(fā)現(xiàn)了冰河時期歐亞大陸人群的巨大遷徙和替換事件（“歐亞大遷徙假說”）。其次，通過與模式生物或近緣物種的比較基因組學(xué)分析，生物信息學(xué)有助于推斷古DNA丟失的功能基因及其在古代環(huán)境適應(yīng)中的作用。挑戰(zhàn)：主要挑戰(zhàn)在于古DNA樣本的極端稀少、高度降解和污染問題。生物信息學(xué)