阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制

一、本文概述

阿托伐他汀鈣片劑作為一種廣泛使用的藥物，其在心血管疾病的

治療中發(fā)揮著重要作用。本文旨在全面介紹阿托伐他汀鈣片劑的制劑

工藝以及質(zhì)量控制方法，以期為藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提

供有益參考。文章首先簡(jiǎn)要概述阿托伐他汀鈣片劑的基本情況，包括

其藥理作用、適應(yīng)癥、臨床應(yīng)用等方面的內(nèi)容。隨后，重點(diǎn)介紹阿托

伐他汀鈣片劑的制劑工藝，包括原料藥的性質(zhì)與選擇、輔料的種類(lèi)與

配比、制劑工藝的流程和關(guān)鍵控制點(diǎn)等。在質(zhì)量控制方面，文章將詳

細(xì)闡述阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及質(zhì)量控制策略，

以確保產(chǎn)品的安全性和有效性。文章還將對(duì)阿托伐他汀鈣片劑的生產(chǎn)

和質(zhì)量控制過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)的解決方案，以

期為提高阿托伐他汀鈣片劑的生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性提供有益借鑒。

二、阿托伐他汀鈣片劑的制劑技術(shù)

阿托伐他汀鈣片劑作為一種常用的調(diào)血脂藥物，其制劑技術(shù)的選

擇對(duì)于藥物的穩(wěn)定性和生物利用度具有重要影響。在制劑過(guò)程中，需

要綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、生物相容性以及患者的順應(yīng)性

等因素。

阿托伐他汀鈣是一種脂溶性藥物，具有良好的生物利用度。在選

擇原料藥時(shí)，應(yīng)確保其純度、結(jié)晶度和粒度分布符合制劑要求。原料

藥的水分、灰分和重金屬等雜質(zhì)含量也應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，以保證

制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

輔料在阿托伐他汀鈣片劑的制劑中起到關(guān)鍵作用，主要包括填充

劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑等。填充劑如微晶纖維素、乳糖等能夠

提供片劑的結(jié)構(gòu)支持；崩解劑如交聯(lián)聚維酮、竣甲基淀粉鈉等能夠促

進(jìn)片劑在體內(nèi)的快速崩解和藥物釋放；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉等

能夠改善片劑的脫模性和抗粘性；粘合劑如聚維酮、明膠等則能夠增

加片劑的機(jī)械強(qiáng)度。

在輔料的選擇上，應(yīng)遵循“安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適用”的原則，

并根據(jù)藥物的性質(zhì)、釋放要求和患者需求進(jìn)行優(yōu)化配比,

制粒是將原料藥與輔料混合后，通過(guò)濕法制粒或干法制粒的方式

制成顆粒。制粒過(guò)程中需要控制顆粒的粒度、均勻性和流動(dòng)性，以確

保后續(xù)壓片工藝的順利進(jìn)行。干燥技術(shù)則用于去除顆粒中的水分，提

高片劑的穩(wěn)定性和硬度。常用的十燥方法包括熱風(fēng)十燥、真空十燥和

冷凍干燥等。

壓片是將干燥后的顆粒通過(guò)壓片機(jī)壓制成片劑的過(guò)程。在壓片過(guò)

程中，需要控制壓力、速度和溫度等參數(shù)，以獲得符合要求的片劑。

包衣技術(shù)則用于改善片劑的外觀、口感和穩(wěn)定性。常用的包衣材料包

括胃溶型、腸溶型和緩釋型等，根據(jù)藥物性質(zhì)和臨床需求進(jìn)行選擇。

在阿托伐他汀鈣片劑的制劑過(guò)程中，質(zhì)量控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量和

安全性的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)制定嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，對(duì)原料、

輔料、中間體和成品進(jìn)行全面檢測(cè)和控制。進(jìn)行穩(wěn)定性研究以評(píng)估產(chǎn)

品在不同條件下的穩(wěn)定性表現(xiàn)，為產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸提供科學(xué)依據(jù)。

阿托伐他汀鈣片劑的制劑技術(shù)涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和因素，需要綜合考

慮原料藥性質(zhì)、輔料選擇、制粒與干燥技術(shù)、壓片與包衣技術(shù)以及質(zhì)

量控制與穩(wěn)定性研究等方面。通過(guò)不斷優(yōu)化制劑工藝和提高產(chǎn)品質(zhì)量

控制水平，可以為患者提供更加安全、有效和便捷的藥物制劑。

三、阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制

阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制是確保藥品安全有效的重要環(huán)節(jié)。

質(zhì)量控制包括原輔料的篩選、生產(chǎn)工藝的監(jiān)控、成品的檢驗(yàn)和儲(chǔ)存條

件的控制等多個(gè)方面。

對(duì)于原輔料的篩選，必須選擇符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的高品質(zhì)阿托伐他汀

鈣原料和適宜的輔料。這些原料和輔料必須具有良好的穩(wěn)定性和相容

性，以保證片劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中不會(huì)發(fā)生質(zhì)變。

生產(chǎn)工藝的監(jiān)控也是質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。必須嚴(yán)格控制生產(chǎn)工

藝參數(shù)，如溫度、濕度、壓力、時(shí)間等，以確保藥品的均勻性和穩(wěn)定

在安全性評(píng)價(jià)方面，阿托伐他汀鈣片劑在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出良

好的耐受性。然而，部分患者在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng),

如胃腸道不適、肌肉疼痛、頭痛等。阿托伐他汀鈣片劑還可能引起肝

功能異常和橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此在使用過(guò)程中需要密切

監(jiān)測(cè)肝功能和肌酸激酶等指標(biāo)。

為確保阿托伐他汀鈣片劑的安全使用，臨床醫(yī)生和患者需遵循以

下建議：醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況仔細(xì)評(píng)估使用阿托伐他汀鈣片劑

的利弊，確?；颊叱浞至私庵委煼桨负涂赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)；患者應(yīng)按照醫(yī)生

的建議規(guī)范用藥，避免自行調(diào)整劑量或停藥；在使用過(guò)程中，患者應(yīng)

定期接受醫(yī)生的檢查和評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

阿托伐他汀鈣片劑在心血管疾病治療中發(fā)揮著重要作用，但在使

用過(guò)程中也需要注意安全性問(wèn)題。通過(guò)合理的臨床應(yīng)用和嚴(yán)格的安全

性評(píng)價(jià)，可以確保阿托伐他汀鈣片劑在心血管疾病治療中的有效性和

安全性。

五、阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的降脂藥物，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)

得到了廣泛的應(yīng)用。隨著人們生活水平的提高和人口老齡化趨勢(shì)的加

劇，心血管疾病、高血壓、高血脂等慢性疾病的發(fā)病率不斷上升，使

得阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)。

目前，阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)相當(dāng)可觀，并且在未來(lái)

幾年內(nèi)仍有望持續(xù)增長(zhǎng)。隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，阿托伐他

汀鈣片劑的劑型和規(guī)格也將更加多樣化，滿足不同患者的個(gè)性化需求。

同時(shí)，隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)加劇，阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量

控制也成為了企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。制藥企業(yè)需要不斷提高生產(chǎn)技術(shù)的水

平，加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。隨著人們對(duì)

藥品安全和有效性的要求不斷提高，制藥企業(yè)還需要加強(qiáng)藥品研發(fā)和

創(chuàng)新，提高阿托伐他汀鈣片劑的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，以

滿足患者的需求。

未來(lái)，阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)將呈現(xiàn)以下幾個(gè)特點(diǎn)：

一是市場(chǎng)規(guī)模將繼續(xù)擴(kuò)大，隨著慢性疾病的發(fā)病率不斷上升，阿托伐

他汀鈣片劑的市場(chǎng)需求將持續(xù)增長(zhǎng)；二是藥品質(zhì)量和安全性將成為競(jìng)

爭(zhēng)的關(guān)鍵，制藥企業(yè)需要加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，提高產(chǎn)品的質(zhì)量

和安全；三是藥品研發(fā)和創(chuàng)新將成為企業(yè)發(fā)展的重要支撐，制藥企業(yè)

需要加強(qiáng)藥品研發(fā)和創(chuàng)新，提高阿托伐他汀鈣片劑的治療效果，降低

不良反應(yīng)發(fā)生率，以滿足患者的需求。

阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的降脂藥物，未來(lái)的市場(chǎng)前景廣

闊。制藥企業(yè)需要加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，

同時(shí)加強(qiáng)藥品研發(fā)和創(chuàng)新，以滿足市場(chǎng)的需求和患者的需求。

六、結(jié)論

經(jīng)過(guò)上述對(duì)阿托伐他汀鈣片劑制劑的詳細(xì)研究和質(zhì)量控制分析，

可以得出以下結(jié)論。阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的調(diào)脂藥物，其

制劑工藝的優(yōu)化對(duì)于提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度至關(guān)重要。通過(guò)

對(duì)原輔料的篩選、處方設(shè)計(jì)、制備工藝的優(yōu)化以及制劑的質(zhì)量控制研

究，我們成功制備出了質(zhì)量穩(wěn)定、符合要求的阿托伐他汀鈣片劑。

制劑工藝的優(yōu)化顯著提高了阿托伐他汀鈣的溶解度和生物利用

度，為臨床用藥提供了更加安全、有效的藥物劑型。通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量

控制措施，確保了每一批阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，為患者

提供了更加可靠的治療選擇。

本研究不僅為阿托伐他汀鈣片劑的制備提供了理論依據(jù)和技術(shù)

支持，也為其他類(lèi)似藥物的制劑研究和質(zhì)量控制提供了參考。未來(lái)，

我們將繼續(xù)關(guān)注阿托伐他汀鈣片劑在臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)，進(jìn)一步優(yōu)化

制劑工藝和質(zhì)量控制方法，為患者提供更加優(yōu)質(zhì)、高效的治療方案。

參考資料：

阿托伐他汀，也被稱(chēng)為立普妥，是一種用于降低血液中膽固醇水

平的藥物，特別是降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇。它是一種非常

有效的藥物，被廣泛用于預(yù)防和治療心血管疾病。本文將詳細(xì)介紹阿

托伐他汀的合成過(guò)程。

起始原料的準(zhǔn)備：合成阿托伐他汀的起始原料是二醇類(lèi)物質(zhì)和一

些有機(jī)酸。這些物質(zhì)可以從自然界中提取，也可以通過(guò)化學(xué)合成獲得。

縮合反應(yīng)：在起始原料中，二醇和有機(jī)酸會(huì)在催化劑的作用下發(fā)

生縮合反應(yīng)，生成一個(gè)中間體。這個(gè)中間體是阿托伐他汀的基本結(jié)構(gòu)，

但還需要經(jīng)過(guò)一些后續(xù)的修飾和轉(zhuǎn)化。

脫水和酯化反應(yīng)：在縮合反應(yīng)后，中間體需要經(jīng)過(guò)一系列的脫水

和酯化反應(yīng)，以獲得最終的阿托伐他汀分子。這些反應(yīng)需要精確控制

反應(yīng)條件，以確保生成的阿托伐他汀分子具有正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

純化和結(jié)晶：在完成所有的反應(yīng)后，生成的阿托伐他汀分子需要

經(jīng)過(guò)純化和結(jié)晶過(guò)程，以去除雜質(zhì)和未反應(yīng)的原料。這個(gè)過(guò)程對(duì)于確

保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性非常重要。

質(zhì)量檢測(cè)和包裝：經(jīng)過(guò)純化和結(jié)晶的阿托伐他汀需要進(jìn)行質(zhì)量檢

測(cè)，以確保其符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。質(zhì)量合格的阿托伐他汀將被包裝

成一定規(guī)格的藥物，以便用于臨床治療。

阿托伐他汀的合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要經(jīng)過(guò)多個(gè)化學(xué)反應(yīng)和

純化過(guò)程。逋過(guò)不斷的研究和技術(shù)創(chuàng)新，科學(xué)家們已經(jīng)成功地開(kāi)發(fā)出

了高效、安全的合成方法，為患者提供了更好的治療選擇。

阿托伐他汀鈣片，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患

者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)

于Fredrickson分類(lèi)法的Ila和11b型）患者，如果飲食治療和其他

非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低

密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B（ApoB）升高和甘油三

酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與

其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療

手段時(shí)），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危癥（如：

糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血

脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致

死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性

心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。

化學(xué)名稱(chēng)：-2-（4-氟苯基）-8,5-二羥基-5-（1-甲基乙基）-3-

苯基-4—1氫-毗咯-1-庚酸鈣三水合物0

原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）

或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的Ila和11b型）患

者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其

總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋

白B（ApoB）升高和甘油三酯（TG）升高。

在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療

法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療手段時(shí)），

以降低TC和LDL-Co

冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病

等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低

非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低

血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞

痛的風(fēng)險(xiǎn)。

(1)10mg,(2)20mg.以阿托伐他汀(C33H35以205)計(jì)。

病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整

個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、

治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。

常用的起始劑量為10mg,每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4

周或更長(zhǎng)°本品最大劑量為每天一次80mg0可在一天內(nèi)的任何時(shí)間

服用，并不受進(jìn)餐影響。

對(duì)于心血管事件的低?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜14mmol/L(或

＜160nig/dL)和總膽固醇＜62mmol/L(或＜240ing/dL)。中?；颊咧委熌繕?biāo)

是LDL-C＜37mmol/L(或＜130mg/dL)和總膽固醇＜18mmol/L(或

＜220mg/dL)o高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜59mmol/L(或＜100mg/dL)和

總膽固醇＜14mmol/L(或＜160哨/山)。極度高危患者治療目標(biāo)是

LDL-C〈07mmol/L(或＜80mg/dL)和總膽固醇〈llmmol/L(或＜120mg/dL)。

摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390-431頁(yè)“中國(guó)

成人血脂異常防治指南”。

大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可

得到控制。治療2周內(nèi)可見(jiàn)明顯療效，治療4周內(nèi)可見(jiàn)顯著療效。長(zhǎng)

期治療可維持療效。

患者初始劑量為每口10mg。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周

為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至每日40毫克。如果仍然未達(dá)到滿意療效,

可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸

鰲合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)由64例患者參加

的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46

例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。

在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有

確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21吼本品的

劑量可增至80mg/日。

對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日

10-80毫克。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透

析法）的輔助治療?；虍?dāng)無(wú)這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。

腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效

果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。

臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床

研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接法行比較，同時(shí)可能不能反

映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。

阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者(立普妥

n=8755,安慰劑n二7311,年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為

高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)，中位治療

期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組

分別有7%和5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生

率高于安慰劑組最常見(jiàn)的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛(7%),腹瀉

(5%),惡心(4%),ALT升高(4%)和肝酶升高(4%)。

在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)

中最常見(jiàn)(>2%)且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎

(3%),關(guān)節(jié)痛(9%),腹瀉(8%),四肢痛(0%)和泌尿道感染

(7%)o表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受立普妥治療

的患者發(fā)生率22%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系)。

營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶

升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究

(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)

ASCOT研究（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）中包括10305名參與者（年齡范

圍40-80歲，19%女性；6%高加索白人,6%非洲人,5%南亞人,3%

混合人種或其他人種），分別給予阿托伐他汀每日10mg（N=5168）或

者安慰劑（N=5137）治療。在中位值隨訪3年期間，阿托伐他汀治療組

的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹?/p>

在CARDS研究中（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）,共入選了2838名患有2型

糖尿病的受試者（年齡范圍39-77歲，32%女性；3%高加索白人，4%

南亞人，3%加勒比黑人，0%其他人種），他們均接受阿托伐他汀每

天10mg（n=1428）或安慰劑（n二1410）治療，在中位值為9年的隨訪期

間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無(wú)差異，也

沒(méi)有橫紋肌溶解的報(bào)告。

TNT研究（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病

患者（年齡范圍29-78歲，19%女性；1%高加索白人，996黑人，0%

亞洲人，0%其他人種），每日接受立普妥10mg（n=5006）或80

mg（n=4995）治療，在隨訪中位值年限為9年期間，與低劑量組相比，

高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組

分別為92,8%;497,9%,低劑量組分別為69,4%;404,1%）。阿托伐他

汀80mg治療組有62例（3%）發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次

超過(guò)正常上限3倍以上），而阿托伐他汀10mg組有9例（2%）。肌酸

激酶升高(超過(guò)正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他

汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,1%和13,3隊(duì)

IDEAL研究(見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)涉及了8888名患者(年齡范圍26-80

歲，19%女性；3%高加索白人，4%亞洲人，3%黑人，04%其他人種)，

每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)

治療，在隨訪中位值年限為8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不

良事件的總發(fā)生率沒(méi)有差異。

SPARCL研究共納入4731名無(wú)冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒

中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者(年齡21-92歲，40%女

性；3%高加索白人，0%黑人，6%亞洲人，1%其他人種)，接受立普

妥80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪中位值年限為9

年°阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常

上限3倍以上)發(fā)生率(9%)高于安慰劑組(1%)o肌酸激酶升高

(超過(guò)正常值上限10倍以上)很罕見(jiàn)，但阿托伐他汀組發(fā)生率(1%)

高于安慰劑組(0%)o糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑

組各有144名(1%)和89名(8%)例報(bào)告(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】),

事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血

性卒中發(fā)生率降低(218/2365vs.274/2366),出血性卒中發(fā)生率升

高(55/2365Vs.33/2366)。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性

卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血

性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有

出血性卒中病史的患者可能在研究過(guò)程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

增加(阿托伐他汀組7人vs.安慰劑組2人)。全因死亡率兩組間

無(wú)顯著差異：阿托伐他汀每日80nig組216人(1%),安慰劑組211

人(996)。立普妥80111g組心血管死亡患者比例(3%)數(shù)值上低于安

慰劑組(1%)o立普妥80mg組非心血管死亡患者比例(0%)數(shù)值上

高于安慰劑組(0%)O

以下不良反應(yīng)來(lái)自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜?/p>

后不良反應(yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告、并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，

因此無(wú)法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥

物之間的因果關(guān)系也無(wú)法確定。

在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)

不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅

斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解,

疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神

經(jīng)病變。兒童患者(年齡10-17歲)

在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀

10mg-20mg/S(n=140,31%為女孩;92%高加索白人,6%黑人,6%

亞洲人，8%其他人種）的安全性和耐受性與安慰劑相似（見(jiàn)【藥理毒

理】，【臨床試驗(yàn)】，【注意事項(xiàng)】，和【兒童用藥】）o

本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能

對(duì)胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平

升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣

硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用

降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足

夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究；但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)

暴露于他汀類(lèi)藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未

觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不

可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥?；颊哂盟幤?/p>

間受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害（見(jiàn)【孕婦

及哺乳期婦女用藥】）。

阿托伐他汀能否從人類(lèi)乳汁中分泌尚未可知；但該類(lèi)其它藥物可

少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆?lèi)藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒具有

潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳（見(jiàn)【孕婦及

哺乳期婦女用藥】）。

阿托伐他汀和其它他汀類(lèi)藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅

蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫

紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類(lèi)患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影

響。

與其它他汀類(lèi)藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定義為

肌肉疼痛或肌肉無(wú)力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過(guò)正常值上限

10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)抱霉素或

CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、伊曲康理和HIV蛋白酶抑制劑）聯(lián)

合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無(wú)力，和/或顯著的肌酸磷酸

激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌

肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)。如果出

現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀

治療。

在這類(lèi)藥物治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)?包霉素A、纖維酸衍生物（貝

特類(lèi)藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加

利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唾類(lèi)抗真菌藥則噌加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在

考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他'〃和纖維酸衍生物（貝特類(lèi)為物）、紅霉素、

克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫

抑制藥、咪唾類(lèi)抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛

在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌

肉無(wú)力的體征和癥狀，尤其是在治療開(kāi)始的數(shù)月及任何一種藥物劑量

上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物（見(jiàn)【藥物相互作用】）

同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這

種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酉庫(kù)的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)不能

確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。

推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見(jiàn)表2所示（詳見(jiàn)【用法用量】、

【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。

任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素（如，嚴(yán)重

急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電

解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作）易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰

竭，應(yīng)暫?；蛑袛嗔⑵胀字委?。

同其它降脂治療一樣，他汀類(lèi)藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立普妥治療的患者有7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)

升高（2次或2次以上超過(guò)正常值上限3倍）。用藥劑量為40和80mg

的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為296、2%、696和3%0臨床試驗(yàn)中服

用立普妥的患者觀察到以卜結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功

能檢查（LFT）指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無(wú)關(guān)。降低

用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療

前水平而無(wú)后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降

低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。

治療前、治療開(kāi)始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此

后應(yīng)定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發(fā)生在立普妥治療前3

個(gè)月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。如果ALT或AST

持續(xù)升高超過(guò)正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用

藥。立普妥應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝

病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品（詳見(jiàn)【禁忌】）。

他汀類(lèi)藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說(shuō)可抑制腎上腺和（或）

性腺類(lèi)固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮

質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類(lèi)藥物對(duì)男性生育能力的影響尚

無(wú)足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。

當(dāng)他汀類(lèi)藥物與能夠降低內(nèi)源性類(lèi)固醉激素水平或活性的藥物如酮

康嗖，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦

出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/011周

后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體

重120mg的劑量如按人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴

露約為人血漿曲線下面積（AUC0-24小時(shí)）的16倍。在一項(xiàng)為期2

年的研究中，觀察到2只雄性犬（一只給藥為10mg/kg/日，另一只

為120mg/kg/日）各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最

大達(dá)400mg/kg/H的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，這

些給藥量是人體曲線下面積（0-24）的6-11倍（小鼠）和8-16倍（大鼠）。

在給予其它他汀類(lèi)藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為

血管周?chē)某鲅?，水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中,

化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類(lèi)藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑

量30倍時(shí)，以劑量依賴(lài)性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維

Wallerian變性）。

SPARCL研究（強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究）共納入4731名

近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒(méi)有冠心病的患者，接

受立普妥80mg或安慰劑治療°該研究事后分析顯示，立普妥80mg

組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組（分別為55人和33人；HR=68；

95%CI：09-59；p=0168）,兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似（阿

托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人），阿托伐他汀組非致死

性出血性卒中發(fā)生率（38人，6%）高于安慰劑組（16人，7%）o阿

托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開(kāi)始時(shí)患者的某些基線特

征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關(guān)（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

立普妥禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟轉(zhuǎn)氨酶

水平持續(xù)升高。

妊娠分類(lèi)正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，

而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢

性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物

治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。

目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見(jiàn)因?qū)m內(nèi)暴露

于他汀類(lèi)藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他

汀類(lèi)藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡

/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過(guò)一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異

?；A(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89%的息者懷孕前即開(kāi)始用藥，但

獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。

阿托伐他汀通過(guò)大鼠的胎盤(pán)在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同

的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300n】g/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/

日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積（mg/m2）

計(jì)算，這些劑量約為人類(lèi)暴露用量的30倍（大鼠）或20倍（兔

子）（見(jiàn)【禁忌】，妊娠）。

在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20,10（）,或225mg/kg/日，

從妊娠第7天至哺乳期第21天（斷奶），母親的給藥劑量為225mg/kg/

日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量

為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為

225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)

育延遲（劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出

現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂）。這些劑

量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍（100mg/kg/日）

和22倍（225mg/kg/'口）。

他汀類(lèi)藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷

孕可能性極小和己被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服

用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷

孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。

阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類(lèi)藥物能夠

少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度

分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不

能準(zhǔn)確反映人類(lèi)乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類(lèi)藥物可通過(guò)人

類(lèi)乳汁分泌，同時(shí)他汀類(lèi)藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良

反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳（見(jiàn)【禁忌】）。

本品應(yīng)只由專(zhuān)科醫(yī)生在兒童中使用。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限

于少數(shù)（4到17歲）患有嚴(yán)重脂質(zhì)素亂如純合子家族性高膽固醇血癥

的患者。

本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無(wú)本品對(duì)該

人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。

臨床研究中39828名服用立普妥的患者,15813名（40%）265歲,

2800名（7%）275歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效

性無(wú)差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒(méi)有差

異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡（265歲）是

肌病的一個(gè)易感因素，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。

在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的

危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)抱霉素或CYP3A4

強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康哇）（見(jiàn)【注意事

項(xiàng)】，“骨骼肌”和【藥理毒理】）。

CYP3A4強(qiáng)抑制劑：立普妥通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝°立普妥

與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物

相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度。

克拉霉素：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉素

（500mg,每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他'7JAUC顯著增加（見(jiàn)【約埋毒

理因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用

（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】）。

與蛋白酶抑制劑合用：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥40鳴與

利托那韋+沙奎那韋（400mg,每日二次）聯(lián)合用藥或立普妥20nig與洛

匹那韋+利托那韋（400mg+100mg,每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀

AUC顯著增加（見(jiàn)【藥理毒理】）。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者,

立普妥用量］20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”

和【用法用量】）o

伊|小康哇：立普妥40mg與伊曲康哇200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他

汀AUC顯著增加（見(jiàn)【藥理毒理】）。因此應(yīng)用伊曲康理的患者，立普

妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用

法用量】）o

葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增

加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)（每天飲用超過(guò)

2升）0

環(huán)抱霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是0ATP1B1載體的底物。

0ATP1B1抑制齊IJ（如環(huán)抱霉素）能增加阿托伐他汀的生物利用度。與

阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，立普妥10mg與環(huán)抱霉素2mg/kg/日聯(lián)合

應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加（見(jiàn)【匆埋毒埋】）。在立普妥與環(huán)

抱菌素必須合用的情況下立普妥的劑量不應(yīng)該超過(guò)10mg（見(jiàn)【注意事

項(xiàng)】，“骨骼肌”）。

利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素

P4503A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血

漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利

福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，

因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。

地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃

度增加約20%,患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。

口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時(shí).，分別增加快諾酮和乙

快雌二醇(見(jiàn)【藥理毒理】)的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)

服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。

10華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原

時(shí)間無(wú)臨床顯著影響。

本品過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，患者應(yīng)根據(jù)需

要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛

結(jié)合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA

的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇

在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固

醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平

升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高

密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。

在動(dòng)物模型中，阿托伐他汀通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽

固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表

面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;立普妥也降

低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純

合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通

常其它降脂類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者很少有臨床療效。

阿托伐他汀降低純合子型和雜合予型家族性高膽固醇血癥、非家

族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白

膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固

醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平

有所升高°阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固酹，低

密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B,甘油三酯,

和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐

他汀可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。

阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是

膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑

量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給

藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見(jiàn)【用法用量】)o

在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30,和

100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見(jiàn)的腫瘤：一

個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面

積(0-24)值約為口服最大劑量80mg后人類(lèi)平均血漿藥物暴露的16

倍。

在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或

400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝

癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積(0-24)值約為人體暴

露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。

在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無(wú)代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無(wú)致

突變或致畸：用鼠傷寒沙門(mén)氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn),

在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺

細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)

中是陰性的。

在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)

的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10

只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面

積的16倍)，共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無(wú)精；30

和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，lOOmg劑量組的附睪重

量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，

精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,

或120nlg/kg/日阿托伐他汀兩年，對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理

學(xué)未產(chǎn)生不良影響。

吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。

吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐

他汀片的生物利用度為95%-99%。絕對(duì)生物利用度約為12%。HMG-CoA

還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于

進(jìn)入人體循環(huán)前胃粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。與早餐給藥相比，

晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30%）。然而，無(wú)論一天中何

時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見(jiàn)【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381198%以上的阿托伐

他汀與血漿蛋白結(jié)合。血液/血漿比約為25提示僅有少量藥物滲透入

紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁

忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】和【注意事項(xiàng)】，“哺乳期婦女”）o

代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P4503A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基

衍生物及其它B氧化產(chǎn)物。體外試驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝產(chǎn)物

對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶

抑制活性約70%是由活性代謝性產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P450

3A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅

霉素與人體內(nèi)阿托伐他汀的血漿濃度增加相一致（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，

【藥物相互作用】）在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的葡

萄醛酸化過(guò)程。

排泄：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但

是阿托伐他汀似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半

衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA

還原酶的半衰期約20-30小時(shí)。阿托伐他汀口服給藥后，尿回收率不

到給藥量的2%o

老年人：在健康老年人群（年齡265歲）中，阿托伐他汀的血

液濃度較青年人的高（Cmax約為40船AUC約為30%）。臨床數(shù)據(jù)顯

示，給予任意劑量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度

要明顯高于青年人（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】、“老年用藥”）

性別：阿托伐他汀的血藥濃度存在性別差異（就Cmax而言女性

比男性高約20%,就AUC而言,女性較男性低10%）。然而臨床應(yīng)用

中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有