2023膿腫分枝桿菌的治療（全文）

膿腫分枝桿菌是第二常見的非結核分枝桿菌肺病病原體，包括三個亞種：

膿腫、馬賽和博萊。亞種的鑒定對疾病治療至關重要，因為膿腫和博萊亞

種誘導大環(huán)內酯耐藥基因［erm⑷）］,導致臨床大環(huán)內酯耐藥。與此相反，

馬賽亞種沒有活性e「m（41）基因,因此在體外和臨床上對大環(huán)內酯類方案

敏感。膿腫分枝桿菌也容易發(fā)生獲得性大環(huán)內酯類耐藥性突變。大環(huán)內酯

類耐藥對大環(huán)內酯類治療效果產(chǎn)生負面影響，因此，使用大環(huán)內酯類合適

聯(lián)合藥物以保留其敏感特性是最重要的治療重點。在大環(huán)內酯類藥物之后,

阿米卡星被認為是嬲中分枝桿菌治療的第二大最重要的藥物，盡管缺乏證

實這一結論的數(shù)據(jù)?？紤]預防獲得性大環(huán)內酯耐藥也適用于阿米卡星。最

近的指南建議，治療應該以體外藥敏試驗為指導，但除了大環(huán)內酯類和阿

米卡星以外，其他抗生素沒有經(jīng)驗證的對膿腫分枝桿菌的最低抑制濃度。

目前，推薦膿腫分枝桿菌治療為強化期和維持期。這種方法對于大環(huán)內酯

類敏感的膿腫分枝桿菌治療較為成功，但對大環(huán)內酯類耐藥的膿腫分枝桿

菌治療則不成功，甚至對其更積極的治療也無法預測其治療的成功性。新

的藥物已經(jīng)問世，體外對膿腫分枝桿菌的抗菌活性鼓舞人心，但體內尚未

驗證到目前藥物的優(yōu)越性。在缺乏明確有效方案的情況下，我們?yōu)檫@種難

治性微生物的管理提供建議。

關鍵詞：阿米卡星;em基因;大環(huán)內酯類；膿腫分支桿菌;馬賽分枝桿菌

在美國，膿腫分枝桿菌是導致非結核分枝桿菌（NTM）肺部感染的原因，

僅次于鳥分枝桿菌復合群（MAC）［1,2］。利用基因組測序將膿腫分枝桿菌

分為三個亞種：膿腫、博萊和馬賽［3,4］。膿月口亞種是美國快速生長分枝桿

菌肺部感染的最常見原因，但在世界其他地區(qū)，馬賽亞種至少也同樣常見

膿腫分枝桿菌肺病典型地類似于結節(jié)性/支氣管擴張性的病

［5］oMAC,

癥狀逐漸發(fā)作，包括咳嗽和疲勞，高分辨率CT異常，包括多個小結節(jié)的

柱狀支氣管擴張，以及緩慢性疾病進展［5,6］（圖11影像學顯示的空洞變

化可能與疾病較重和快速進展相關（圖2）［5,6］?；谥改系脑\斷標準適

用于膿腫分枝桿菌肺??；然而，在某些情況下，確診并不簡單，例如在膿

腫分枝桿菌亞種與MAC同時存在情況下［7］。

膿腫分枝桿菌耐藥

膿腫分枝桿菌膿腫亞種和博萊亞種具有兩種導致大環(huán)內酯耐藥的機制，一

種是紅霉素核糖體甲基化酶或erm（41）基因，其導致誘導耐藥,這是最

常見的大環(huán)內內酯耐藥機制；另一種則是23S核糖體RNA（rRNA）基因

的獲得性突變耐藥，這也與馬賽亞種相關（表1）膿腫亞種和博

萊亞種都含有一個功能性erm（41）基因，而馬賽亞種具有該基因的非功

能性拷貝，從而保持了大環(huán)內酯的敏感性。未經(jīng)處理的馬賽分離亞種的鑒

定將可靠地預測大環(huán)內酯的敏感性［10］。由于一些膿腫亞種分離物具有

erm（41）T28C突變，導致基因無功能，因此在這些分離物中保留了大

環(huán)內酯敏感性［11］。因此，鑒定膿腫亞種或博萊亞種通常（但并非必然）

預測可誘導的大環(huán)內酯耐藥，因此表型（大環(huán)內內酯孵育14天后大環(huán)內

環(huán)內酯敏感性的測定)或基因型(線探針檢測)分析對于確認大環(huán)內酰胺

耐藥很有必要。

功能性elm(41)基因對膿腫分枝桿菌治療反應具有極度的負面影響(表

2)［12-15］eKoh等［12］比較了64例膿腫亞種患者和81例馬賽亞種肺病

患者的治療結果。對24例膿腫亞種患者和33例馬賽亞種患者給予含克拉

霉素方案聯(lián)合初始4周療程的頭抱西丁和阿米卡星，總療程》12個月。馬

賽亞種痰菌轉陰和痰培養(yǎng)持續(xù)陰性的患者比例為88%而膿腫亞種為25%。

在所有檢測的膿腫亞種分離株中均可發(fā)現(xiàn)對克拉霉素的可誘導耐藥性，但

在馬賽亞種分離株中未發(fā)現(xiàn)這種耐藥性。

Choi等［16］報道了15例因獲得性突變耐藥而出現(xiàn)大環(huán)內酯類耐藥的馬賽

亞種肺病患者：93%的臨床分離株在23SrRNA基因的2058或2059位點

存在點突變。其中3例患者接受了大環(huán)內酯單藥治療，4例患者接受了

MAC疑似感染治療,8例患者接受了針對馬賽亞種的抗生素聯(lián)合治療。僅

有1例(7%)患者在抗生素治療的基礎上接受了手術，從而獲得了良好的治

療結果。

在大約15%至20%的膿腫亞種分離株中，膿腫分枝桿菌膿腫亞種治療成

功率顯著升高,這些分離株具有滅活大環(huán)內酯類［11］的erm(41)基因突變,

從而使分離株對大環(huán)內酯類藥物敏感。Choi等口7］報道了14例大環(huán)內酯

類敏感的膿腫分枝桿菌病患者的治療效果，患者存在非功能性血清(41)基

先性。非口服注射阿米卡星可能是與大環(huán)內酯類聯(lián)合的唯一藥物，可以可

靠地防御大環(huán)內酯類的耐藥性，反之亦然。尚不清楚在此情況下吸入型阿

米卡星是否有相似的保護作用。我們建議，使用大環(huán)內酯類和吸入型阿米

卡星時，最好不要用其他藥物來治療大環(huán)內酯類/阿米卡星敏感的膿腫分枝

桿菌。

膿腫分枝桿菌的治療

兩項最新的多學會NTM指南為膿腫分枝桿菌肺病的管理提供了令人清醒

的觀點。2007NTM指南認為，〃目前，即使基于體外藥敏試驗和包括非口

服的藥物，也沒有可靠和可信賴的抗生素治療方案能治愈膿腫分枝桿菌肺

病2020NTM指南認為，膿腫分枝桿菌肺病的〃最佳藥物、治療方

案和治療持續(xù)時間尚未明確〃[22]。正是在這樣的背景下，我們研討了目前

膿腫分枝桿菌治療的可行方法。

對指南的悲觀評估不能反映大環(huán)內酯類耐藥與大環(huán)內酯類敏感的膿腫分

枝桿菌之間的治療效果差異。使用包含大環(huán)內酯類方案研究的兩篇系統(tǒng)綜

述明確顯示大環(huán)內酯類治療對大環(huán)內酯類敏感的膿腫分枝桿菌肺病的重

要性含有大環(huán)內酯類的治療方案在膿腫亞種和馬賽亞種組的痰

[23,24]o

培養(yǎng)轉陰率分別為和四項研究比較了膿腫亞種或馬賽亞

34%54%[23]O

種患者的治療結果，在膿腫亞種和馬賽亞種患者中，培養(yǎng)轉陰率分別為

和這些研究明確表明，大環(huán)內酯

25%-42%50%-96%[12-15,23,24]o

類對大環(huán)內酯類敏感的膿腫分枝桿菌治療獲益匪淺。

大環(huán)內酯類敏感的胸中分枝桿菌似乎對階段性治療迅速產(chǎn)生療效，包括使

用口服抗生素的初始相對較短的強化期，隨后的較長鞏固期，口服和吸入

抗生素［25,26］。一項早期研究中Jeon等［27］報道了65例膿腫桿菌肺病

患者的抗生素治療(未確定亞種)?；颊咦畛踅邮転槠?周的阿米卡星和頭

抱西丁靜脈給藥聯(lián)合口服藥，包括克拉霉素、環(huán)丙沙星和多西環(huán)素?；颊?/p>

對頭抱西丁的平均耐受時間僅為22天，大多數(shù)患者最終轉為亞胺培南治

療。58%的患者痰培養(yǎng)轉陰維持超過12個月。治療成功與克拉霉素的體

外敏感性相關，但與任何其他抗生素無關。

隨后隊列研究的證據(jù)也描述了大環(huán)內酯類敏感的膿腫分枝桿菌治療期(PT)

的成功［23,24］。所報道的治療成功來自于一個重要的提示，即大環(huán)內酯

類藥物與其他藥物的合適聯(lián)合應包含在治療方案中，尤其在鞏固期，以避

免出現(xiàn)獲得性大環(huán)內酯類藥物耐藥口6-20］。

與大環(huán)內酯類敏感的膿腫分枝桿菌所提供的相對清晰的指南比較，對于大

環(huán)內酯類耐藥的膿腫亞種治療，存在著分歧。問題在于患者是否應該接受

持續(xù)或無限制的經(jīng)靜脈治療PT［6,25,26］O不幸的是,與大環(huán)內酯類敏

感的膿腫分枝桿菌相比，大環(huán)內酯類耐藥的膿腫分枝桿菌PT結果并不能

可靠地證明對大環(huán)內酯類耐藥的膿腫分枝桿菌有效［23,24］。這種情況下,

PT失敗是由于缺乏足效的口服抗生素以能誘導或維持對大環(huán)內酯類耐藥

性膿腫分枝桿菌微生物學改善。

如果PT不能回答大環(huán)內酯類耐藥性膿腫分枝桿菌的問題，長期或無間斷

的靜脈治療是否更好？不幸的是，很少有研究直接針對這一重要問題。

Jarand等［28］采用改良的PT方法，其中包括對107例膿腫分枝桿菌肺病

患者進行長期或間斷性非口服治療。42種不同的聯(lián)合用藥中，使用16種

不同的抗生素，平均每個患者在治療過程中使用4.6種藥物，平均靜脈注

射抗生素6個月。在大多數(shù)患者中，至少有一種藥物由于副作用或毒性而

停藥，最常見的是阿米卡星或頭泡西丁。49例(46%)患者痰培養(yǎng)轉為陰性，

但16例復發(fā)。

也許由于膿腫分枝桿菌長期治療結果較差，研究者似乎在很大程度上放棄

了持續(xù)的非口服治療，這可以從研究的缺乏中得以證明。因此，PT似乎從

治療耗竭以及需要避免非口服藥物毒性演變而來，與持續(xù)非口服治療比較,

而不是PT手段能夠帶來更好結果的任何證據(jù)。所有治療這些患者的臨床

醫(yī)師都知道長期非口服治療沒有微生物學改善或臨床效果，并且經(jīng)常伴有

嚴重的藥物毒性。不難理解，所有受累者都想尋找替代方法，PT對大環(huán)內

酯類敏感的膿腫分枝桿菌有效，但顯然對耐大環(huán)內酯類的膿腫分枝桿菌無

效。同樣阻礙PT(缺乏有效藥物)的弱點也阻礙了持續(xù)非口服治療的良好效

果。

近期多學會NTM一般指南推薦膿腫分枝桿菌的治療見表3［22］。不管大

環(huán)內酯類的敏感性如何，指南都采用了膿腫分枝桿菌PT方法。臨床醫(yī)師

所面臨的挑戰(zhàn)是選擇特異性抗生素、選擇所聯(lián)用的合適抗生素、確定每種

抗生素的給藥時間。

指南建議，抗生素的選擇應該以體外敏感試驗結果為指導，但堅持這一指

南選擇治療方案常常會產(chǎn)生令人失望的結果(表一般來說,表

4[29])O4

的推薦針對生長迅速的分支桿菌，而不是針對膿腫分枝桿菌。最低抑菌濃

度(MIC)的敏感性和耐藥性臨界值僅與大環(huán)內酯類建立臨床相關性。其它

藥物試驗的MIC沒有驗證預測體內敏感性和臨床反應的MIC臨界點。盡

管大環(huán)內酯類藥物MIC對臨床預后影響很大，但不幸的是，沒有足夠或令

人信服的證據(jù)說明其他藥物存在相似的相關性。在缺乏外部驗證的情況下,

在MIC敏感或耐藥折點分布方面參考實驗室之間可能存在差異?？紤]到這

些不確定性對體外MIC的解讀及其對抗生素選擇的影響往往會對臨床經(jīng)

驗和專家意見產(chǎn)生誤判。

這里的推薦適用于所有快速生長的分枝桿菌，而不專門針對膿腫分枝桿菌。

MIC的敏感性和耐藥性臨界值已確立僅與大環(huán)內酯類的臨床相關性。對所

有其它藥物檢測的MIC沒有驗證預測體內敏感性和治療反應的MIC臨界

點。臨床和實驗室標準研究所。(來源于

CLSI=Brown-ElliottMoods[29])o

a針對膿腫分枝桿菌的阿米卡星MIC>64mg/mLJ6S核糖體RNA基因

突變可能與相關,其升高數(shù)倍，大于

(rrs)MICMICs64mg/mLo

b針對無誘導耐藥的膿腫分枝桿菌分離株的克拉霉素MIC折點。多數(shù)野生

型（未處理）膿腫分枝桿菌分離株無誘導耐藥性，其克拉霉素MIC值W

2mg/mLo在這種情況下MIC為4mg/mL或8mg/mL不常見，并且沒

有確定其臨床意義（RJWallace，k，MD,個人交流）。

阿米卡星似乎符合一種藥物的標準,其MIC折點有客觀證據(jù)支持（例如，

與〃耐藥〃MICs相關的16srRNA基因存在rrs位點突變），其可應用于體

外藥物敏感性試驗［30,31］。盡管我們依賴阿米卡星，但沒有實質性證據(jù)

表明阿米卡星和大班內酯類能證實這些假設。一項對8項研究進行的

meta-分析發(fā)現(xiàn)，含有阿米卡星的膿腫性分枝桿菌膿腫亞種的治療方案中

與治療成功相關［32］。然而,在116例接受阿米卡星治療的患者中,僅有

45例（39%）治療成功。顯而易見，阿米卡星對治療反應的影響與大環(huán)內酯

類有所不同?；隗w外藥敏試驗結果，我們仍推薦阿米卡星用于治療膿腫

分枝桿菌肺病。MIC>64mg/mL可能與16SrRNA基因的rrs突變和丁

胺卡星MICs極高水平相關［33］。

引進阿米卡星脂質體吸入懸浮劑，使人們對使用相對有效的吸入劑取代阿

米卡星靜脈制劑帶來了希望［33-35］。如前所述，我們擔心，對于大環(huán)內

酰胺敏感性膿腫分枝桿菌使用這種昂貴藥物替代阿米卡星靜脈制劑，同時

聯(lián)合弱效藥物會引起以后對大環(huán)內酯類和阿米卡星的潛在獲得性突變耐

藥。使用PT方法的臨床醫(yī)師必須嚴格檢查所有藥物在鞏固期的療效，以

免影響大環(huán)內酯類或阿米卡星。

氯法齊明是另外一種藥物，其體外活性均高，但缺乏證實的臨床獲益效果。

在一項回顧性分析中，Martinian。等［36］評估了氯法齊明作為膿腫分枝桿

菌感染患者的多藥方案。36例膿腫分枝桿菌肺病患者服用氯法齊明至少6

個月,隨后開始氯法齊明治療12個月內，其18例(50%)抗酸桿菌(AFB)

培養(yǎng)轉為陰性。Yang等［37］回顧了42例膿膽分枝桿菌病患者使用含有氯

法齊明的治療方案。大多數(shù)患者(88%)有癥狀改善，但僅有31%有影像學

改善，24%患者痰AFB培養(yǎng)轉為陰性。氯法齊明是評估NTM多藥治療方

案中單一藥物作用的難以克服的障礙。

在MAC肺病中，將氯法齊明納入含有乙胺丁醇方案的方案中，氯法齊明

在防御大環(huán)內酯類耐藥MAC分離株出現(xiàn)方面似乎與利福平一樣有效［38］。

假設氯法齊明作為單一的聯(lián)合藥物足以防止出現(xiàn)大環(huán)內酯類耐藥的膿腫

膿腫分枝桿菌，就需要一種高度的信念。同樣，也沒有數(shù)據(jù)支持其他任何

口服藥物與大環(huán)內酯類聯(lián)合來預防大環(huán)內酯類耐藥。

顯而易見的是，無論對大多數(shù)可獲得的抗生素體外敏感試驗結果如何，膿

腫分枝桿菌的治療效果均不可預測，并且一般較差。在過去，大多數(shù)PT

研究在治療鞏固期使用口服藥物如甲氧節(jié)咤/磺胺甲基異嗯嚶、莫西沙星、

阿奇霉素、利奈嚶胺或多西環(huán)素在治療，通常聯(lián)合氯法齊明或吸入阿米卡

星［23,24］。無論MIC值如何，膿腫分枝桿菌治療口服藥物的療效都極

差。在此背景下，值得注意的是所報道的大環(huán)內酯類敏感的膿腫分枝桿菌

PT結果顯不狄&to

一些膿腫分枝桿菌治療藥物MICs非常低，如替加環(huán)素和貝達嗟琳，但在

體內的效果遠遠低于預期［39-42］。一些膿腫分枝桿菌治療藥物的MICs

相對較低，如頭泡西丁、亞胺培南和利奈嚶胺，雖然有限的數(shù)據(jù)提示亞股

培南可能提供一些優(yōu)勢［23,24,32］,但其臨床療效不可預測。對于膿腫

分枝桿菌治療的低MICs新型口服藥物，如特地嚶胺(tedizolid)和甲苯

磺酸奧瑪環(huán)素(omadacycline)尚無確定性結論,如果它們在體外的顯

著活性轉化為同樣的顯著體內反應，那么這些藥物可能非常重要［43,44］。

奇特的是，已報到這些藥物在臨床上取得成功，在膿腫分枝桿菌PT期間，

人們希望將其包括在治療方案內。然而，現(xiàn)在還不知道這些新的藥物是否

比目前的治療方案能帶來更好的結果還為時尚早。

最近，有人建議使用雙重小內酰胺制劑(亞胺培南聯(lián)合頭抱洛林酯或頭泡他

咤)攜帶/不攜帶氏內酰胺酶抑制劑(阿維巴坦、利貝巴坦)治療膿腫分枝桿菌

體外試驗數(shù)據(jù)充滿前景，但需要進行臨床試驗以確定最佳的聯(lián)

［45,46］o

合藥物。迄今為止，僅有關于這一方法臨床療效的無對照報道。我們對該

方案的經(jīng)驗有限，其方案包括不一致的結果。

其他研究方法包括吸入性一氧化氮，吸入性粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，

工程設計的噬菌體和利福霉素類藥物［47-50］。到目前為止，還沒有足夠

的結果數(shù)據(jù)來推薦這些治療方法。

治療不確定性和混亂的背后是難以評估針對膿腫分枝桿菌的任何特異性

抗生素治療反應。目前，在前瞻性試驗中還沒有經(jīng)確認的體外抗生素活性

或動物模型可預測人類抗生素治療反應。研究目前可用藥物的作用很困難,

在如何設計最佳療效研究的專家之間沒有達成共識。

表5和表6概括了我們對膿腫分枝桿菌肺病治療的推薦。我們堅持治療成

功的指南定義（在治療期間12個月的痰培養(yǎng)陰性）[22],但承認實現(xiàn)這一目

標存在困難。我們還承認許多專家的處理特點是間斷性治療，而不是持續(xù)

性治療。

對于對大環(huán)內酯類敏感的分離株而言，大環(huán)內酯類顯然是任何方案的基礎。

挑戰(zhàn)在于在整個治療過程中保護大環(huán)內酯類免于出現(xiàn)獲得性突變耐藥。我

們不鼓勵使用單一的藥物，并且強烈鼓勵至少使用三種藥物方案。我們同

意近期指南推薦的在初始強化期至少用一種經(jīng)靜脈應用的抗生素（表4）。

在就診于膿腫分枝桿菌治療的專家后應選擇強化期的治療時間。從強化期

到鞏固期方案轉變的先決條件包括對強化期方案的良好臨床和微生物學

反應，口服和/或吸入藥物的可用性，可以期望保持良好的治療反應。治療

這些感染有雙重、同樣重要的目標:消滅微生物和避免獲得性突變性大環(huán)內

酯類耐藥。

除非特別指出，否則推薦抗生素劑量與2020年非結核性分枝桿菌指南[22]

一致。

a阿米卡星敏感性膿腫分枝桿菌治療靜脈制劑藥物首選序列:阿米卡星、亞

胺培南、頭泡西丁和替加環(huán)素。

b目前尚未確定阿米卡星的最佳劑量。詳見2020年指南［22］。我們推薦

對阿米卡星劑量指導進行專家咨詢。

c大環(huán)內酯類敏感性膿腫分枝桿菌的口服藥物首選順序:阿奇霉素、氯法齊

明、甲苯磺酸奧瑪環(huán)素、特地嚶胺、利奈嚶胺和貝達瞳琳。

d阿奇霉素有效，可作為治療方案中的一種有效藥物。

e阿奇霉素不太可能有效，不能算作治療方案中的一種有效藥物，但可作

為免疫調節(jié)劑使用。

此處給藥劑量符合2020年非結核性分枝桿菌指南［21］。BID=每日2

次;PO二口服;TID二每日3次;TIW二每周3次。

a阿米卡星的最佳劑量尚未確定。詳見2020年非結核分枝桿菌指南［22］。

Werecommend我們推薦對阿米卡星劑量指導進行專家咨詢。

對于大環(huán)內酯類耐藥的分離株，我們同意初始強化期包括24種藥物，記

住在這一條件下，阿奇霉素是免疫調節(jié)劑，不〃計數(shù)〃四種藥物治療膿腫分

枝桿菌。持續(xù)鞏固期問題更大，尤其推薦22種藥物。如前所述，其中一

種藥物可能是吸入性阿米卡星，如果聯(lián)合的藥物不恰當，阿米卡星易產(chǎn)生

獲得性突變耐藥，這是繼發(fā)于大環(huán)內酯丟失的不良結果。目前尚不清楚兩

種相對較弱的口服藥是否足以防御丁胺卡霉素耐藥，但推測其預防機會要

比一種藥物好。

很明顯，鞏固期最佳聯(lián)合藥物尚不清楚?；隗w外活性和有限的臨床資料,

我們推薦吸入阿米卡星（或靜脈用藥）、氯法齊明和甲苯磺酸奧瑪環(huán)素

（omadacycline）,并考慮使用惡嚶烷酮（特地嚶胺或利奈嚶胺）。值得注

意的是特地嚶胺對于膿腫分枝桿菌MICs通常比利奈嚶胺低2-3倍［41

甲苯磺酸奧瑪環(huán)素和惡嚶烷酮類的成本極其高昂以及藥物相關毒性反應

的頻率較高是阻礙這一用藥的一大障礙。迄今為止，很少有數(shù)據(jù)支持這種

新聯(lián)合藥物比以前的聯(lián)合藥物更有效。

臨床醫(yī)師在使用經(jīng)靜脈用藥