認(rèn)知障礙疾病基因診斷策略01CONTENTS020304概述常見遺傳相關(guān)認(rèn)知障礙疾病的基因診斷思路推薦意見共識形成過程概述010203認(rèn)知障礙疾病概述遺傳相關(guān)的認(rèn)知障礙疾病分類遺傳因素在不同認(rèn)知障礙疾病中的貢獻(xiàn)度認(rèn)知障礙疾病涉及記憶、語言、注意、執(zhí)行功能和視空間功能等一個或多個認(rèn)知域受損，導(dǎo)致日常生活和工作能力減退及精神行為異常。根據(jù)遺傳方式不同，遺傳相關(guān)的認(rèn)知障礙疾病可分為染色體病、單基因遺傳病、多基因遺傳病和線粒體遺傳病等類型。遺傳因素在不同認(rèn)知障礙疾病中的貢獻(xiàn)度不同，其中染色體病、單基因遺傳病和線粒體遺傳病主要由遺傳因素所致，而多基因遺傳病可由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起。認(rèn)知障礙定義010203遺傳方式分類包括21三體綜合征等，由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起。染色體病分為常染色體顯性、隱性和X連鎖遺傳，如亨廷頓病、法布里病等。單基因遺傳病涉及多個基因或線粒體DNA突變，如阿爾茨海默病、MELAS。多基因與線粒體遺傳病01.02.03.基因檢測技術(shù)包括一代測序、二代測序、三代測序、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)和重復(fù)引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等。基因突變的類型包括單核苷酸變異、小片段插入或缺失突變、剪切突變、拷貝數(shù)變異、串聯(lián)重復(fù)突變和染色體異常等?；驒z測不僅有助于遺傳相關(guān)認(rèn)知障礙疾病患者的精準(zhǔn)診斷，而且可為臨床用藥選擇和未來的基因治療提供指導(dǎo)?；驒z測技術(shù)概述基因突變的類型基因檢測的應(yīng)用基因檢測技術(shù)常見遺傳相關(guān)認(rèn)知障礙疾病的基因診斷思路010203AD作為最常見的癡呆類型，早期診斷可通過基因檢測實(shí)現(xiàn)。常染色體顯性遺傳AD主要由PSEN1、PSEN2和APP基因的致病突變引起。APOEε4/ε4被認(rèn)為是AD的重要風(fēng)險(xiǎn)基因，與疾病外顯率和發(fā)病年齡相關(guān)。AD的基因檢測重要性致病基因與突變類型APOE基因在AD中的作用AD的基因診斷FTLD主要遺傳模式為常染色體顯性遺傳。C9ORF72、MAPT和GRN是最常見的致病基因，其他包括TBK1、VCP等。bvFTD亞型可見于多個致病基因突變，PPA暫無明顯的家族聚集傾向；FTLD-ALS亞型中C9ORF72動態(tài)突變和TBK1突變較常見。FTLD的遺傳模式FTLD的主要致病基因FTLD的臨床表型與致病基因突變位點(diǎn)關(guān)系FTLD的基因診斷PRNP基因突變類型遺傳性朊蛋白病的診斷方法129位氨基酸位點(diǎn)的重要性包括錯義突變、八肽重復(fù)序列插入和缺失突變等，這些突變導(dǎo)致朊蛋白病的不同表型和臨床表現(xiàn)。通過Sanger測序或靶向測序篩查PRNP基因，若無陽性發(fā)現(xiàn)則進(jìn)一步采用巢式PCR鑒定OPRI或OPRD突變。129位氨基酸序列對sCJD患者表型有顯著影響，不同基因型攜帶者發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)存在差異。朊蛋白病的基因診斷推薦意見01有家族史患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測具有明確家族史的FTLD患者推薦基因檢測。家族史對認(rèn)知障礙的影響02有明確家族史、早發(fā)AD及合并特殊臨床表型的AD患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測。早發(fā)性AD及特殊臨床表型03散發(fā)性bvFTD患者重點(diǎn)關(guān)注MAPT、GRN和C9ORF72基因突變。散發(fā)性bvFTD患者的關(guān)注點(diǎn)APOEε4增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)，ε2可降低風(fēng)險(xiǎn)。APOEε4攜帶者發(fā)病年齡約為65.6歲。APOEε4攜帶者使用Aβ單抗需謹(jǐn)慎，易出現(xiàn)ARIA。APOE基因型與AD風(fēng)險(xiǎn)APOE基因型的發(fā)病年齡預(yù)測APOE基因型與治療反應(yīng)APOE基因型檢測的重要性010203C9ORF72基因突變是遺傳性FTLD的常見原因，其重復(fù)次數(shù)大于30次可致病。當(dāng)二代測序無陽性發(fā)現(xiàn)時，應(yīng)通過RP-PCR完成C9ORF72重復(fù)次數(shù)檢測。C9ORF72動態(tài)突變在亞洲人群中占5.2%，與FTLD表型和發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。FTLD中C9ORF72重復(fù)次數(shù)檢測的重要性C9ORF72重復(fù)次數(shù)檢測方法C9ORF72重復(fù)次數(shù)與疾病表型的關(guān)系C9ORF72重復(fù)次數(shù)檢測共識形成過程撰寫專家組由31名長期從事認(rèn)知障礙疾病診治工作的臨床專家組成，涵蓋神經(jīng)內(nèi)科、老年醫(yī)學(xué)科、精神科等領(lǐng)域。共識的形成經(jīng)過多輪審核和修訂，最終在2024年11月獲得全體編寫委員會專家的審核通過，確保了內(nèi)容的科學(xué)性和實(shí)用性。撰寫人員對國內(nèi)外多個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行廣泛檢索，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，為共識提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。專家組成員背景共識形成過程文獻(xiàn)檢索與分析撰寫專家組構(gòu)成010203文獻(xiàn)檢索范圍關(guān)鍵詞選擇文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等英文數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索的關(guān)鍵詞為"cognitiveimpairment""dementia""genetics""geneticdiagnosis""genetictesting""genetictherapy""Alzheimer'sdisease"等；中文檢索的關(guān)鍵詞包括"認(rèn)知障礙""癡呆""遺傳學(xué)""基因診斷""基因檢測""基因治療"等。標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照研究、非隨機(jī)觀察性研究、臨床病例或隊(duì)列研究、薈萃分析、診治指南、專家共識等。文獻(xiàn)檢索與分析010203共識版本更新共識審核過程共識應(yīng)用范圍共