MRSA流行現(xiàn)狀和治療對(duì)策

AlexanderFleming

(1881-1955)AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.

金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素1942青霉素耐藥金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬(wàn)古霉素200620021990s萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)1997萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌(VRSA)萬(wàn)古霉素creep(MBC/MIC)萬(wàn)古霉素中介金葡菌(VISA)

金葡菌主要耐藥類型（1）

（1）青霉素耐藥金葡菌出現(xiàn)：于1954年，僅在青霉素使用后數(shù)年。耐藥機(jī)制：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解青霉素中有效基團(tuán)—β-內(nèi)酰胺環(huán)。（2）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA)出現(xiàn)：1959年研制出甲氧西林應(yīng)用后2年（英國(guó)）定義：指對(duì)惡唑類青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金葡菌。MRSA對(duì)現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的所有β-類內(nèi)酰胺類抗生素交叉耐藥。

金葡菌主要耐藥類型（2）

金葡菌主要耐藥類型（2）耐藥機(jī)理：獲得mecA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能執(zhí)行PBPs的生理功能，但與β-內(nèi)酰胺類親和力低，使細(xì)菌能正常生長(zhǎng)而產(chǎn)生耐藥性。

mecA基因是一個(gè)外來(lái)的大小約21-67kbDNA片段，該片段被命名為SCCmec,是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

在金葡菌中已鑒定出有5種SCCmec基因盒,所含基因大小、組成及抗菌藥物耐藥性的表達(dá)均不相同。

SCCmectypeSize(kb)FeaturesⅠ34.3LacksantibioticresistancegenesⅡ53.0AssociatedwithmultipledrugresistanceⅢ66.9AssociatedwithmultipledrugresistanceⅣ20.9-24.3Resistanttoβ-lactamantibioticsⅤ28.0LacksantibioticresistancegenesotherthanmecA5種mec基因復(fù)合體

金葡菌主要耐藥類型（3）（3）萬(wàn)古霉素耐藥的金葡菌—種類VRSA：萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌，MIC≥32mg/l，2001年4月美國(guó)首次報(bào)道（密西根居民,40歲，糖尿病，足潰瘍）。目前全世界僅3例。VISA：萬(wàn)古霉素中度耐藥金葡菌，MIC為8～16mg/l，1997年日本發(fā)現(xiàn)(MIC=8mg/l)。hVISA：萬(wàn)古霉素異質(zhì)性耐藥金葡菌，指在萬(wàn)古霉素培養(yǎng)基上生長(zhǎng)出的對(duì)萬(wàn)古MIC≥8mg/l的細(xì)胞亞群，其原代菌株對(duì)萬(wàn)古敏感（MIC為1～4mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分對(duì)較高濃度萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌亞群，這些耐藥亞群可以通過(guò)一定方法從原代菌株中選擇出來(lái)，對(duì)選擇出的耐藥亞群做MIC，濃度可以增加2～8倍。1996日本首次報(bào)道（MIC=3mg/l)。hVISA檢測(cè)的是耐藥亞群的MIC，而非原代菌的MIC。

金葡菌主要耐藥類型（3）萬(wàn)古霉素的敏感性下降——hVISA我國(guó)也出現(xiàn)了VISA?hVISA檢出率呈年增長(zhǎng)趨勢(shì)hVISA檢出率在總數(shù)中占13%

(3)萬(wàn)古霉素耐藥的金葡菌—

機(jī)理

①耐藥質(zhì)粒傳遞：獲得腸球菌vanA基因

②染色體突變：附屬基因調(diào)節(jié)子II族(agrII)

點(diǎn)突變，是在抗生素持續(xù)選擇壓力下發(fā)生。

③細(xì)胞壁增厚:

④

糖肽鏈間交聯(lián)減少:

⑤

青霉素結(jié)合蛋白PBP2產(chǎn)生增多，可能與萬(wàn)古競(jìng)爭(zhēng)肽聚糖前體上的靶位，阻礙萬(wàn)古與靶位結(jié)合。

金葡菌主要耐藥類型（3）以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生。最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在世界各國(guó)越來(lái)越受到關(guān)注。MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化社區(qū)獲得性MRSA

CA-MRSA（community-associatedMRSA）：①自患者在門診或入院48h以內(nèi)分離的菌株。②該患者1年內(nèi)無(wú)住院或與護(hù)理院、收容所等機(jī)構(gòu)接觸史。

③無(wú)留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置。

醫(yī)院獲得性MRSAHA-MRSA（healthcare-associatedMRSA）：指在接觸醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)人員之間傳播和循環(huán)的MRSA菌株。這些感染出現(xiàn)在醫(yī)院或醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)（醫(yī)院發(fā)病）或出院后的社區(qū)內(nèi)（社區(qū)發(fā)?。?。

帶有SCCmecⅣ型,部分?jǐn)y帶SCCmecⅤ。因SCCmecIV和Ⅴ分子較小,易通過(guò)質(zhì)粒等在人群中傳播和定植。均帶有PVL毒力基因，PVL是一種殺白細(xì)胞的外毒素,可致壞死性皮膚損害和壞死性肺炎等。藥敏試驗(yàn)：僅對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，甚至僅對(duì)青霉素類耐藥，對(duì)頭孢類也表現(xiàn)為敏感。由于不帶有其他耐藥基因,可對(duì)多種非β內(nèi)酰胺類敏感。

CA-MRSA表型與基因特點(diǎn)受PVL-MRSA感染死亡的英國(guó)士兵坎貝爾

HA-MRSA表型與基因特點(diǎn)主要攜帶SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ型，少數(shù)攜帶SCCmecⅣ型。該菌種中mecA復(fù)合體的下游帶有多個(gè)質(zhì)粒及轉(zhuǎn)座子。藥敏試驗(yàn)：顯示廣譜耐藥性，對(duì)多種β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并可對(duì)多種非β內(nèi)酰胺類耐藥。

CA-MRSA與HA-MRSA差異

CA-MRSA缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素。CA-MRSA通常僅對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。CA-MRSA基因類型與HA-MRSA菌株不同意大利:50%希臘:34%英國(guó):27%法國(guó):21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺(tái)灣:61%澳大利亞:24%南非:42%美國(guó):34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%

MRSA在全球廣泛流行

MRSA感染主要涉及皮膚/軟組織感染、骨感染、肺炎和血流感染我國(guó)？MRSA比例（CHINET數(shù)據(jù)）呼吸科中MRSA的分離率高M(jìn)RSA分離率(%)2006年國(guó)際、國(guó)內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞

MRSA正在全世界快速蔓延,成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題

(Lancet2006,368:874)超級(jí)病菌（superbug）蔓延美國(guó)致死人數(shù)超艾滋病

選擇美國(guó)9個(gè)代表性地區(qū)在2005年的MRSA感染監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，嚴(yán)重感染MRSA5287人。按此比例推算，美國(guó)當(dāng)年感染人數(shù)為9.4萬(wàn)多人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬(wàn)分之6.3，推算全國(guó)則為1.865萬(wàn)人。艾滋病致死人數(shù)在2005年的數(shù)據(jù)為1.7萬(wàn)左右。紙片擴(kuò)散法(K-B法)：抑菌圈:

苯唑西林（1μg/片）≤10mm為MRSA

頭孢西?。–LSI2004）≤19mm為MRSA瓊脂稀釋法：測(cè)定苯唑西林在4%的NaCl瓊脂培養(yǎng)基上對(duì)細(xì)菌的最低濃度，MIC值≥4ug/ml為MRSA。MRSA的耐藥表型檢測(cè)

MRSA的分子生物學(xué)檢測(cè)PCR技術(shù)：檢測(cè)SCCmec，是目前最常用方法。DNA探針雜交：用特異性的mecADNA片段經(jīng)地高辛標(biāo)記，與可疑菌株進(jìn)行雜交，DNA探針僅與MRSADNA雜交，與MSSADNA無(wú)雜交帶，但探針較貴，保存期較短。01020304050607080菌血癥社區(qū)獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病死率(患者%)正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委烶<.001P<.05P=.02P=.02不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當(dāng)治療是病死率高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素不恰當(dāng)初始治療定義為：分離到的病原菌對(duì)所使用的藥物不敏感1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率(患者的%)早期治療延誤治療P=.05P<.01金葡菌

延誤抗菌治療導(dǎo)致病死率上升優(yōu)化初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療需要覆蓋所有常見(jiàn)病原菌應(yīng)選擇對(duì)病原菌有效的藥物對(duì)抗菌藥耐藥的危險(xiǎn)因素和當(dāng)?shù)乜咕V的了解可改進(jìn)治療方案常推薦廣譜抗菌治療或聯(lián)合用藥應(yīng)進(jìn)行早期、充分的經(jīng)驗(yàn)治療經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類病原菌感染的危險(xiǎn)因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料指南推薦分布頻率：PathogensAssociatedWithHAP(n=194)Pathogensn%ofPneumonias%ofAllIsolatesSaureus443823Acinetobacterbaumannii292515Pseudomonasaeruginosa221911Hemophilusinfluenzae16148Serratiamarcescens13117Enterobactercloacae12106Klebsiellapneumoniae11106Enterobacteraerogenes1095Klebsiellaoxytoca874Streptococcuspneumoniae764Escherichiacoli543Citrobacterfreundii221Proteusmirabilis221Pseudomonasfluorescens221Stenotrophomonasmaltophilia221Streptococcusβ-hemolytic221Otherbacteria*764

危險(xiǎn)因素：MRSA感染CA-MRSA

當(dāng)?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸

群聚/不健康的生活方式監(jiān)獄軍營(yíng)某些體育運(yùn)動(dòng)共用器械/毛巾吸毒免疫功能低下HA-MRSA

當(dāng)?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸長(zhǎng)期住院生活在護(hù)理院侵襲性治療透析插管腸道營(yíng)養(yǎng)近期使用抗菌藥物當(dāng)?shù)厮幟簦喊不帐?009年金葡菌藥敏經(jīng)驗(yàn)性治療:晚發(fā)或存在MDR病原菌感染

----ATS/IDSA治療指南（2005）可能的病原菌聯(lián)合抗菌治療MDR病原菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽(yáng)性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動(dòng)桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-三唑巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋MRSA利奈唑胺或萬(wàn)古霉素**萬(wàn)古霉素的谷濃度必須達(dá)到：15-20μg/mL部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如,肺部)副作用/毒性萬(wàn)古霉素利奈唑胺夫西地酸替考拉林TMP-SMZ克林霉素具有抗MRSA活性的藥物

全球萬(wàn)古霉素使用量逐年增加美國(guó)每百萬(wàn)張病床萬(wàn)古霉素使用量為8.0噸35%用于預(yù)防32%用于經(jīng)驗(yàn)治療33%用于感染癥治療我國(guó)臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有萬(wàn)古霉素替考拉寧美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)等國(guó)家使用萬(wàn)古霉素的現(xiàn)狀萬(wàn)古霉素治療MRSA有無(wú)過(guò)時(shí)？正方觀點(diǎn)：萬(wàn)古霉素治療MRSA感染未過(guò)時(shí)反方觀點(diǎn)：萬(wàn)古霉素治療金黃色葡萄球菌——抗生素過(guò)時(shí)了不過(guò)時(shí)大部分仍有效耐藥罕見(jiàn)過(guò)時(shí)組織濃度需要高的谷濃度MIC漂移MIC>1治療失敗率高VISA和hVISA毒性殺菌相對(duì)較慢組織濃度低是萬(wàn)古霉素有效率較低的原因之一萬(wàn)古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎失敗率高達(dá)40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005

萬(wàn)古霉素在肺組織藥物濃度遠(yuǎn)低于血清濃度給藥6h后，肺組織藥物濃度為2.44mg/kg，血清中濃度為6.87mg/L肺組織濃度血清濃度僅為0.36=萬(wàn)古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系

萬(wàn)古霉素谷濃度——

5～10mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染如皮膚軟組織感染、無(wú)并發(fā)癥的菌血癥

10～15mg/L：適用于依賴藥物的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi)無(wú)血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎

15～20mg/L：適用于HAP（在肺組織中的濃度為血藥濃度的20～40％）萬(wàn)古霉素的目標(biāo)AUC/MIC對(duì)象劑量AUC/MICMIC=1MIC=2對(duì)70Kg的成年人靜脈滴注

萬(wàn)古霉素1gq12h，谷濃度5-10mg/L250125

萬(wàn)古霉素2gq12h/1gq8h，谷濃度15-20mg/L400－MIC時(shí)間(h)濃度(μg/mL)0AUC/MIC敏感范圍上界臨床治療成功率低1.0≤MIC≤2μg/mL，萬(wàn)古霉素治療MRSA菌血癥成功率差別極為懸殊MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0金葡菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度＜10mg/L時(shí)，可產(chǎn)生具有萬(wàn)古霉素中介金葡菌樣特點(diǎn)的菌株（hVISA）推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在＞10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。劑量與耐藥劑量與腎毒性

IDSA指南將萬(wàn)古霉素的腎毒性定義為：應(yīng)用萬(wàn)古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少連續(xù)2次或以上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高0.5mg/dl或＞50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒(méi)有其他解釋原因，則可認(rèn)定為萬(wàn)古霉素腎毒性。萬(wàn)古霉素易導(dǎo)致腎毒副反應(yīng)大劑量使用萬(wàn)古霉素可明顯增加腎毒副反應(yīng)

萬(wàn)古霉素谷濃度≥15μg/mL治療醫(yī)院獲得性MRSA感染療程超過(guò)14天

萬(wàn)古霉素的MIC漂移現(xiàn)象近年來(lái)萬(wàn)古霉素對(duì)70%金葡菌的MIC值≥1μg/mL2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)CLSI：萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的折點(diǎn)

2005≤48-16

322006≤24-8

16MIC(μg/ml)

修訂依據(jù)：資料顯示當(dāng)病人感染S.aureusvancomycinMICs

4μg/ml時(shí)用萬(wàn)古霉素治療失敗CDC建議臨床實(shí)驗(yàn)室把vancomycinMICs

4μg/ml的金黃色葡萄球菌作為潛在的VISAorVRSA來(lái)研究

利奈唑胺（斯沃）是一種全新類別

的噁唑烷酮類合成抗菌藥物

是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥被認(rèn)為是解決多重耐藥G+菌的新方向和新希望分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35

突破性的抗菌作用機(jī)制

與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，是唯一阻止70S起始復(fù)合物形成的抗菌藥物，影響細(xì)菌蛋白合成起始階段強(qiáng)大的體液和組織穿透性，

保證足量藥物到達(dá)感染部位組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細(xì)胞襯液600mgq12hPO(6劑)13.425.1200炎性水泡液600mgq12hPO(5劑)18.316.4104骨600mgq12hIV(2劑)15.88.660肌肉600mgq12hIV(2劑)15.813.494腦脊液10mg/kg(

600mg)IV(4-5劑)10.37.571腹膜透析液600mgPO(1劑)11.26.961斯沃---特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)老年患者無(wú)須調(diào)整劑量?jī)和颊哂盟幒蟮寞熜Ш桶踩砸训玫奖姸嘌芯孔C實(shí)

11歲患兒給藥劑量為10mg/kgq8h腎功能不全和中度肝功能不全患者無(wú)須調(diào)整劑量有較良好安全性，有致血小板減少的報(bào)道。病例患者，女，48歲，2009年8月1日入院主訴：外耳道及鼻流液1周余，頭痛發(fā)熱5天。現(xiàn)病史：患者1周余前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙側(cè)外耳道流液，呈黃色膿液，量較多，伴有耳鳴耳痛，聽(tīng)力較前未明顯下降，后又出現(xiàn)雙側(cè)鼻孔流水樣液體，量多，無(wú)法控制，當(dāng)時(shí)未測(cè)體溫，自服藥物后（具體不詳）流液停止。5天前患者出現(xiàn)頭痛，以枕顳部為主，呈持續(xù)性脹痛，站立時(shí)較明顯，伴有發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.2°C，伴有惡心，感乏力，無(wú)嘔吐，無(wú)意識(shí)不清，無(wú)頭暈及視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)視物模糊，無(wú)肢體麻木無(wú)力，無(wú)四肢抽搐，無(wú)大小便失禁。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予以左克、頭孢呋辛等抗炎補(bǔ)液治療，癥狀未明顯好轉(zhuǎn)，反而有加重趨勢(shì)。為求進(jìn)一步診治收住入院。自病以來(lái)，神清精神稍軟，胃納較差，睡眠一般，二便無(wú)殊，體重?zé)o明顯減輕。既往史：鼻咽癌放療后31年，惡性淋巴瘤手術(shù)及化療后14年，左耳長(zhǎng)期流液10余年，股骨頭置換術(shù)后8年，髖骨外傷骨折半年。查體：頸抵抗（+），克氏征及布氏征（-），余無(wú)明顯異常。病例腰椎穿刺檢查（2009.8.1）：腦脊液壓力220mmH2O，白細(xì)胞1570/ul，N%62%，蛋白1573.3mg/L，葡萄糖42mg/dl，氯化物112.45mmol/l。頭顱CT(2009.8.1)：顱腦CT平掃顱內(nèi)未見(jiàn)異常。診斷：化膿性腦膜炎病例治療過(guò)程入院第一周