AbMole小講堂丨PF-05231023：長效FGF21類似物的作用機制與科研應用PF-05231023（AbMole，M10048）是一種長效成纖維細胞生長因子21（FGF21）的類似物，它的分子結(jié)構(gòu)是由兩個經(jīng)過修飾的FGF21單體分子連接到IgG1κ抗體骨架上形成的。FGF21是一種分子量為19kDa的內(nèi)分泌激素，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)。FGF21的N末端可與幾種成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結(jié)合，包括FGFR1c、FGFR3c和FGFR4，而FGF21的C末端主要與膜相關(guān)輔因子β-klotho結(jié)合。盡管FGF21在代謝相關(guān)的動物疾病模型中表現(xiàn)出一定的應用前景，但是其在動物體內(nèi)的半衰期較短，僅為0.5-2小時ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Huang</Author><Year>2013</Year><RecNum>1373</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1373</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1762762111">1373</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Huang,Jie</author><author>Ishino,Tetsuya</author><author>Chen,Gang</author><author>Rolzin,Paul</author><author>Osothprarop,TrinaF</author><author>Retting,Kelsey</author><author>Li,Lingna</author><author>Jin,Ping</author><author>Matin,MarlaJ</author><author>Huyghe,Bernard%JTheJournalofpharmacology</author><author>experimentaltherapeutics</author></authors></contributors><titles><title>Developmentofanovellong-actingantidiabeticFGF21mimeticbytargetedconjugationtoascaffoldantibody</title></titles><pages>270-280</pages><volume>346</volume><number>2</number><dates><year>2013</year></dates><isbn>0022-3565</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。上述現(xiàn)象的主要原因是由于FGF21的分子量較低，雖然融合蛋白技術(shù)能直接提高分子質(zhì)量，但是會影響N段和C段的結(jié)構(gòu)，并且有研究發(fā)現(xiàn)PF-05231023的調(diào)節(jié)活性主要取決于N段和C段的氨基酸ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Yie</Author><Year>2009</Year><RecNum>1372</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>1372</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1762760213">1372</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Yie,Junming</author><author>Hecht,Randy</author><author>Patel,Jennifer</author><author>Stevens,Jennitte</author><author>Wang,Wei</author><author>Hawkins,Nessa</author><author>Steavenson,Shirley</author><author>Smith,Steve</author><author>Winters,Dwight</author><author>Fisher,Seth%JFEBSletters</author></authors></contributors><titles><title>FGF21N-andC-terminiplaydifferentrolesinreceptorinteractionandactivation</title></titles><pages>19-24</pages><volume>583</volume><number>1</number><dates><year>2009</year></dates><isbn>0014-5793</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。PF-05231023是通過基因工程技術(shù)將兩個修飾后的FGF21分子與非靶向性IgG1κ抗體支架（CVX-2000）進行位點特異性共價偶聯(lián)，形成雙價FGF21CovX-Body結(jié)構(gòu)。通過在FGF21內(nèi)部A129位引入半胱氨酸殘基作為偶聯(lián)位點，可以避免N端或C端偶聯(lián)導致的活性降低。該設(shè)計極大增強了FGF21的半衰期，在小鼠體內(nèi)半衰期較野生型FGF21延長了70倍（皮下注射半衰期達37小時），PF-05231023在非人類靈長類動物中半衰期達65小時，生物利用度高達68%ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。PF-05231023的結(jié)構(gòu)和設(shè)計機理ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Huang</Author><Year>2013</Year><RecNum>1373</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1373</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1762762111">1373</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Huang,Jie</author><author>Ishino,Tetsuya</author><author>Chen,Gang</author><author>Rolzin,Paul</author><author>Osothprarop,TrinaF</author><author>Retting,Kelsey</author><author>Li,Lingna</author><author>Jin,Ping</author><author>Matin,MarlaJ</author><author>Huyghe,Bernard%JTheJournalofpharmacology</author><author>experimentaltherapeutics</author></authors></contributors><titles><title>Developmentofanovellong-actingantidiabeticFGF21mimeticbytargetedconjugationtoascaffoldantibody</title></titles><pages>270-280</pages><volume>346</volume><number>2</number><dates><year>2013</year></dates><isbn>0022-3565</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]PF-05231023（AbMole，M10048）在動物模型中能顯著抑制肝臟脂質(zhì)積累，減少白色脂肪組織中脂肪細胞的肥大，并通過下調(diào)脂肪組織轉(zhuǎn)錄組中脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達，改善脂代謝紊亂ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。并且，PF-05231023可通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)動物模型的飲食以減輕體重。例如有研究證實PF-05231023在食蟹猴模型和飲食誘導肥胖小鼠中造成的體重減少主要是由于食物攝入水平的降低ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。PF-05231023還可用于動物非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型的研究，PF-05231023在飲食誘導的NASH小鼠模型中，顯著降低了小鼠的體重、肝臟腫大、血漿轉(zhuǎn)氨酶和血漿/肝臟脂質(zhì)水平，并改善肝臟組織纖維化的情況ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]，其機制涉及PF-05231023抑制肝臟脂滴的積累和減少白色脂肪組織中的脂肪細胞肥大。PF-05231023在動物糖尿病及其并發(fā)癥模型中同樣有著重要的應用，例如PF-05231023在胰島素缺乏的糖尿病小鼠中，通過激活AKT-Nrf2通路，減少光感受器細胞中IL-1β的表達，從而保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能，改善糖尿病引起的小鼠視網(wǎng)膜功能障礙和光感受器節(jié)段結(jié)構(gòu)紊亂ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊Nature和NatureMedicine。范例詳解JAdvRes.2025Mar;69:477-494.溫州醫(yī)科大學的科研團隊在上述論文中探討了成纖維細胞生長因子21（FGF21）在小鼠膿毒癥肝損傷模型中的作用及機制，發(fā)現(xiàn)FGF21通過自噬/HIF-1α軸抑制膿毒癥肝損傷。具體機制為：FGF21通過激活FGFR受體抑制mTOR信號通路，恢復膿毒癥中受損的巨噬細胞自噬流，促進p62介導的HIF-1α自噬降解，減少促炎因子釋放和肝臟炎癥浸潤。由AbMole提供的PF-05231023（AbMole，M10048）作為FGF21的長效類似物，被用于抑制膿毒癥小鼠模型的病理發(fā)展，并明顯提高小鼠的存活率，且PF-05231023在小鼠體內(nèi)有效抑制了促炎型巨噬細胞的活化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。PF-05231023protectsmiceagainstsepticliverinjuryADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。*本文所述產(chǎn)品僅供科研使用。參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]JieHuang,TetsuyaIshino,GangChen,etal.,Developmentofanovellong-actingantidiabeticFGF21mimeticbytargetedconjugationtoascaffoldantibody,346(2)(2013)270-280.[2]JunmingYie,RandyHecht,JenniferPatel,etal.,FGF21N-andC-terminiplaydifferentrolesinreceptorinteractionandactivation,583(1)(2009)19-24.[3]J.Huang,T.Ishino,G.Chen,etal.,Developmentofanovellong-actingantidiabeticFGF21mimeticbytargetedconjugationtoascaffoldantibody,TheJournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics346(2)(2013)270-80.[4]J.Zhao,X.Liu,J.Yue,etal.,PF-05231023reduceslipiddepositioninapolipoproteinE-deficientmicebyinhibitingtheexpressionoflipidsynthesisgenes,Frontiersinveterinaryscience11(2024)1429639.[5]W.C.Thompson,Y.Zhou,S.Talukdar,etal.,PF-05231023,along-actingFGF21analogue,decreasesbodyweightbyreductionoffoodintakeinnon-humanprimates,Journalofpharmacokineticsandpharmacodynamics43(4)(2016)411-25.[6]M.H.