胎盤病因不明絨毛炎的研究進(jìn)展完整版胎盤在維持正常妊娠過程中起著關(guān)鍵作用，其健康狀況直接關(guān)系到胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育以及母體的健康。胎盤病因不明絨毛炎（villitisofunknownetiology，VUE）作為一種相對(duì)常見的發(fā)生于妊娠晚期胎盤中的破壞性炎癥病變，近年來受到越來越多的關(guān)注。其特征是母體T淋巴細(xì)胞進(jìn)入絨毛間質(zhì)，導(dǎo)致胎兒絨毛壞死、硬化和纖維化等一系列病理改變［1］。VUE與多種妊娠并發(fā)癥和新生兒不良事件密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前廣泛認(rèn)可的機(jī)制是同種異體樣免疫排斥反應(yīng)。本文系統(tǒng)回顧了國(guó)內(nèi)外關(guān)于VUE的研究報(bào)道，深入探究其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床意義、病理診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略等內(nèi)容，以提高臨床對(duì)VUE的認(rèn)識(shí)。一、流行病學(xué)1.發(fā)生率：VUE的發(fā)生率在不同研究人群中存在顯著差異（0.5%～86%）［2］。多數(shù)研究顯示，在所有妊娠晚期胎盤中，VUE的發(fā)生率為5%～15%，占所有胎盤慢性絨毛炎的95%以上［3］。報(bào)道發(fā)生率的差異可能與研究人群的種族構(gòu)成、醫(yī)療水平、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及樣本量等多種因素有關(guān)。2.影響因素：VUE的發(fā)生與孕周增加呈正相關(guān)，妊娠晚期胎盤發(fā)生VUE的可能性是妊娠早、中期的5倍［4］。隨著孕周的增加，胎盤的免疫微環(huán)境和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可能使得其對(duì)VUE的易感性增加。孕婦年齡同樣與VUE的發(fā)生率呈正相關(guān)，每增加1歲，基底型和彌漫型VUE的發(fā)生率平均增加約3%［5］。年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致母體免疫系統(tǒng)功能改變，影響對(duì)胎兒胎盤組織的免疫耐受，從而增加VUE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。VUE在早產(chǎn)胎盤中更常見，與胎盤大小呈負(fù)相關(guān)，而與胎盤重量無關(guān)［6］。VUE的發(fā)生還可能與季節(jié)有關(guān)。一項(xiàng)研究分析了來自芝加哥的2873個(gè)VUE胎盤，發(fā)現(xiàn)低級(jí)別VUE在秋季和冬季的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較夏季高16%～17%［7］，然而針對(duì)澳大利亞人胎盤的研究卻未得到相似的結(jié)論［5］。結(jié)果差異可能源于種族、環(huán)境因素以及對(duì)VUE的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。VUE的發(fā)生也與受精方式有關(guān)，體外受精妊娠的胎盤VUE發(fā)生率明顯增加［8］。體外受精過程中，胚胎的著床環(huán)境和母體的內(nèi)分泌狀態(tài)與自然受孕存在差異，可能影響胎盤的免疫微環(huán)境，進(jìn)而增加VUE的發(fā)生率。在診斷方面，胎盤石蠟組織的檢測(cè)數(shù)量會(huì)影響VUE的診斷率。病理研究顯示，檢測(cè)同一個(gè)胎盤中的6塊石蠟組織可以診斷出85%～95%的VUE病例，而臨床常規(guī)檢測(cè)1個(gè)胎盤中的4塊石蠟組織可能導(dǎo)致超過30%的VUE病例被漏診［9］。另外，病理醫(yī)師對(duì)VUE診斷的經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致即使胎盤取樣充分也很容易漏診［10］。二、發(fā)病機(jī)制正如VUE的命名，盡管經(jīng)過多年研究，其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。目前主要存在2種理論，一種觀點(diǎn)認(rèn)為與同種異體樣免疫排斥反應(yīng)有關(guān)，另一種則認(rèn)為可能是由未確定的微生物感染所致［1］。免疫反應(yīng)：VUE的組織學(xué)關(guān)鍵特征是CD8+母體T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)胎盤絨毛，形成慢性炎癥性的病灶區(qū)和絨毛膜絨毛中的纖維蛋白樣壞死區(qū)。目前廣泛認(rèn)為，母體炎癥細(xì)胞直接針對(duì)胎兒父本異體抗原，從而產(chǎn)生類似于移植物抗宿主反應(yīng)［2］。研究發(fā)現(xiàn)，在供體卵母細(xì)胞來源妊娠（即通過輔助生殖技術(shù)，使用第三方供體卵母細(xì)胞與精子受精形成胚胎后，移植入受術(shù)方子宮內(nèi)實(shí)現(xiàn)的妊娠）中，胎兒與母體宿主的基因組完全不同，與受體自身卵母細(xì)胞來源妊娠相比，其VUE發(fā)生率明顯增加，這一現(xiàn)象支持了免疫反應(yīng)參與VUE發(fā)生的觀點(diǎn)［11］。首次報(bào)道VUE的胎盤轉(zhuǎn)錄組的研究發(fā)現(xiàn)，VUE胎盤與移植物抗宿主反應(yīng)背景下其他器官中報(bào)道的基因表達(dá)譜高度相似，都富含參與抗原提呈、白細(xì)胞遷移、T淋巴細(xì)胞激活和γ-干擾素誘導(dǎo)的基因，且VUE區(qū)域內(nèi)及周圍的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原表達(dá)增加，母體和胎兒血漿中的T淋巴細(xì)胞趨化因子（C-X-C基序）配體1、9、10、13，趨化因子（C-C基序）配體4、5，趨化因子（C-X-C基序）受體3和趨化因子（C-C基序）受體5的濃度也明顯升高［12］。這些因子可能刺激巨噬細(xì)胞（胎兒和母體）的有絲分裂和母體T淋巴細(xì)胞向胎盤絨毛區(qū)遷移［13］。M1亞型巨噬細(xì)胞在VUE的發(fā)病中發(fā)揮重要作用［14］。VUE中的差異表達(dá)基因與組織排斥有關(guān)，其中人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類分子mRNA的表達(dá)水平明顯增高，這與移植排斥反應(yīng)有關(guān)［15］。VUE胎盤的合體滋養(yǎng)層中補(bǔ)體成分4d沉積增加，補(bǔ)體成分4d是移植活檢中抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的標(biāo)記物［16］。研究發(fā)現(xiàn)VUE導(dǎo)致浸潤(rùn)細(xì)胞的程序性死亡配體1下調(diào)，程序性死亡受體1和淋巴細(xì)胞活化基因3上調(diào)，因此通過檢查點(diǎn)受體信號(hào)傳導(dǎo)破壞母胎耐受性可能是VUE發(fā)展的重要機(jī)制［17］。空間蛋白質(zhì)組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，在診斷為VUE的胎盤中，霍夫鮑爾細(xì)胞可以通過上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ，將同種異體抗原直接呈遞給VUE胎盤絨毛組織中的T淋巴細(xì)胞［18］。這些研究均從不同角度支持了VUE是一種類似于同種異體移植排斥反應(yīng)的免疫疾病的假設(shè)。未確定的微生物感染：VUE發(fā)病機(jī)制的另一種假設(shè)認(rèn)為，胎盤中的慢性炎癥是由未檢測(cè)到的感染性抗原引起，該抗原誘發(fā)了同種移植物排斥反應(yīng)［1］。在沒有任何臨床明確傳染源的情況下，使用16SRNA引物對(duì)通用細(xì)菌進(jìn)行廣泛篩查，發(fā)現(xiàn)VUE與細(xì)菌感染無明顯關(guān)聯(lián)［19］。但是，通過病毒測(cè)序進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VUE中檢測(cè)到皰疹病毒的概率比對(duì)照胎盤組織中高；通過基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，VUE病例中的炎癥通路（包括顯著的抗病毒通路）上調(diào)，因此提出了病毒感染可能與VUE的發(fā)生相關(guān)的理論［20］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母體感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型后，胎盤發(fā)生VUE的風(fēng)險(xiǎn)更高，且嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型相關(guān)絨毛炎的蛋白質(zhì)表達(dá)變化也與VUE高度相似［21］。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)VUE與腸道病毒和人乳頭瘤病毒無關(guān)［22］。這些不同的結(jié)論提示，VUE的發(fā)生可能與目前尚不能確定的病毒感染相關(guān)。未來的研究仍需要繼續(xù)確認(rèn)病毒感染在VUE發(fā)病機(jī)制中的作用。三、臨床意義1.VUE的復(fù)發(fā)性：VUE在后續(xù)妊娠中具有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，總體復(fù)發(fā)率約為10%～15%，且與多種妊娠并發(fā)癥和新生兒不良預(yù)后有關(guān)［3］。高級(jí)別VUE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，達(dá)到25%～50%［2］。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，7/19例的VUE患者會(huì)復(fù)發(fā)，其中3/7例為高級(jí)別VUE［23］。另有研究分析29124例胎盤病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)VUE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為30%［24］。此外，一項(xiàng)納入883例接受2次胎盤病理檢查患者的慢性絨毛炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，初次妊娠確診慢性絨毛炎（含VUE）的190例患者中，102例在二次妊娠復(fù)發(fā)；且復(fù)發(fā)患者中，二次妊娠時(shí)高級(jí)別VUE及胎兒血管灌注不良發(fā)生率均高于首次妊娠［25］。2.VUE與妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性：VUE與多種妊娠并發(fā)癥密切相關(guān)，如妊娠丟失和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，并且二次復(fù)發(fā)的VUE患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率更高，以小于胎齡兒和死產(chǎn)為特征，尤其是高級(jí)別VUE與不良妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性更為顯著［23，26］。作為晚期自發(fā)性早產(chǎn)常見的胎盤病變之一，VUE所致的胎盤炎癥反應(yīng)及血管病變可直接引發(fā)胎盤功能障礙，亦可通過激活母體免疫系統(tǒng)誘發(fā)早產(chǎn)［27-28］。此外，VUE患者妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓和子癇前期的發(fā)生率升高，其胎盤組織中母體血管灌注不良、絨毛膜血管增生等血管異常病變發(fā)生率亦明顯增加。值得注意的是，在32周前分娩的子癇前期患者中，VUE的發(fā)生率明顯更高［3，25，29］，提示VUE可能通過損害胎盤血管功能，參與多種妊娠并發(fā)癥的病理進(jìn)程。3.VUE對(duì)胎兒/新生兒的影響：VUE與多種胎兒/新生兒不良結(jié)局相關(guān)。胎兒生長(zhǎng)受限是其引發(fā)的主要胎兒不良事件，可出現(xiàn)在高達(dá)2/3的VUE病例中［2，30］。VUE引起的炎癥和胎盤血管閉塞，可以影響胎兒的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生，且在高級(jí)別VUE中更為明顯［31-32］。VUE患者新生兒低出生體重發(fā)生率也顯著升高［4］。另有研究提示，VUE與胎兒生長(zhǎng)受限、小于胎齡兒及胎兒死亡的相關(guān)性可能與胎盤寬度減少的間接作用相關(guān)［6］。神經(jīng)系統(tǒng)損傷也是VUE的重要危害，可導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒腦病及腦性癱瘓等［33-34］。研究顯示，新生兒腦病患兒孕母VUE發(fā)生率為18%，比正?；町a(chǎn)嬰兒高3%［35］。納入180例新生兒的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，VUE是嬰兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［36］。一項(xiàng)納入胎兒死亡病例的隊(duì)列研究顯示，在完成胎盤病理檢查的38例中6例存在VUE［37］。VUE病變分布及嚴(yán)重程度與新生兒生后復(fù)蘇需求顯著相關(guān)，但校正新生兒預(yù)后不良影響因素后，生后5minApger評(píng)分<7分及臍帶血酸中毒與VUE嚴(yán)重程度或分布無關(guān)聯(lián)［38］，因此仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證上述相關(guān)性。此外，VUE常伴隨其他胎盤病變，進(jìn)一步加劇胎兒健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，胎盤組織病理評(píng)估不僅是預(yù)測(cè)新生兒不良結(jié)局的有效手段，亦有助于為患者提供再妊娠復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)咨詢［32］。四、病理診斷及鑒別診斷1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：VUE病變主要表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞亞群浸潤(rùn)到胎盤絨毛間質(zhì)［13］。可根據(jù)病變的嚴(yán)重程度、分布和位置對(duì)VUE進(jìn)行分類［39］。VUE病灶的分布應(yīng)報(bào)告為位于底板、胎盤隔、胎盤實(shí)質(zhì)或絨毛膜板下區(qū)域。VUE的組織病理學(xué)分級(jí)很重要，級(jí)別越高，導(dǎo)致各種不良妊娠和新生兒結(jié)局以及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大［18］。因此準(zhǔn)確記錄VUE的分布和級(jí)別（表1和圖1），對(duì)于理解其病變特征和臨床相關(guān)性至關(guān)重要。2.診斷方法與鑒別診斷：目前，尚無分娩前診斷VUE的有效方法，只能通過胎盤組織病理學(xué)檢查進(jìn)行確診，這給臨床管理和預(yù)防帶來了挑戰(zhàn)［40］。VUE是一種排除性診斷，不包括病因已確定的病例（如病毒或急性感染），只有在沒有已知感染原因的情況下才能診斷VUE。臨床上，VUE主要與感染性慢性絨毛炎、慢性組織細(xì)胞性絨毛間隙炎進(jìn)行鑒別。雖然胎盤組織存在漿細(xì)胞浸潤(rùn)不能排除VUE，但以漿細(xì)胞為主的絨毛炎需先系統(tǒng)評(píng)估巨細(xì)胞病毒等感染性病因，排除感染后方能診斷VUE［39］。VUE常伴絨毛間隙炎，而慢性組織細(xì)胞性絨毛間隙炎是單一的組織細(xì)胞浸潤(rùn)間隙，絨毛間質(zhì)內(nèi)并不存在大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在診斷困難時(shí)，可以通過免疫組織化學(xué)染色等輔助手段幫助鑒別診斷。五、治療與展望:由于VUE診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、臨床管理策略及預(yù)防措施等方面仍存在諸多亟待解決的挑戰(zhàn)，因此至今仍缺乏統(tǒng)一的預(yù)防復(fù)發(fā)及針對(duì)性干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)方案。鑒于VUE與同種異體移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)在病理生理學(xué)機(jī)制上的相似性，免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑已被提出作為預(yù)防VUE復(fù)發(fā)的潛在選擇。有研究利用免疫組織化學(xué)方法，對(duì)比了VUE及正常妊娠胎盤組織中T淋巴細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VUE胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞中程序性死亡配體1的表達(dá)顯著降低，而浸潤(rùn)至絨毛中的程序性死亡受體1陽性細(xì)胞（>100個(gè)細(xì)胞/圖像）和淋巴細(xì)胞活化基因3陽性細(xì)胞（0～120個(gè)細(xì)胞/圖像）數(shù)量顯著增多，表明免疫檢查點(diǎn)信號(hào)耐受機(jī)制失調(diào)會(huì)引發(fā)T淋巴細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致VUE發(fā)生時(shí)母體免疫細(xì)胞異常激活并向胎兒絨毛遷移［17］。因此，針對(duì)T淋巴細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的抑制劑或可通過調(diào)控這一過程，有效遏制過度免疫反應(yīng)。盡管免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑能調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)，但長(zhǎng)期使用此類藥物可能增加機(jī)會(huì)性感染及惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［41］，因此在VUE復(fù)發(fā)預(yù)防中需謹(jǐn)慎權(quán)衡潛在獲益與風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化方案并密切監(jiān)測(cè)相關(guān)并發(fā)癥。也有研究建議采用阿司匹林、靜脈注射免疫球蛋白和類固醇等抗炎策略，用于VUE復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群的產(chǎn)前預(yù)防，以減輕潛在的絨毛慢性炎癥損傷［24，26］。其中，阿司匹林憑借其抗血小板及抗炎特性被嘗試用于VUE復(fù)發(fā)預(yù)防。小樣本回顧性研究顯示，5年間7例VUE復(fù)發(fā)病例中，3例服用了低劑量阿司匹林的婦女（妊娠間隔分別為31、35和20個(gè)月）在后續(xù)妊娠時(shí)VUE病理評(píng)分降低，另外4例未接受治療者（妊娠間隔分別為33、18、38和16個(gè)月）病理評(píng)分保持不變［5］。該結(jié)果提示阿司匹林或可改善VUE復(fù)發(fā)相關(guān)病理改變，但結(jié)論僅來自單中心回顧性研究，缺乏大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其在VUE復(fù)發(fā)預(yù)防中的有效性及安全性。羥氯喹作為潛在調(diào)節(jié)胎盤炎癥的藥物，其預(yù)防自身免疫性疾病孕母不良妊娠結(jié)局的安全性已得到驗(yàn)證，且獲益遠(yuǎn)超對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可作為預(yù)防VUE復(fù)發(fā)的潛在選擇［13］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，治療濃度的羥氯喹（1.5μg/ml）對(duì)人足月胎盤絨毛外植體的細(xì)胞更新（凋亡、增殖）、營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸（?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)體活性）及主要內(nèi)分泌功能（人絨毛膜促性腺激素、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、胎盤生長(zhǎng)因子）無不良影響，同時(shí)可增加抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10的分泌，促進(jìn)合體滋養(yǎng)層再生并減少基質(zhì)空泡化，為其調(diào)節(jié)胎盤炎癥提供了理論支持［42］。強(qiáng)的松作為經(jīng)典的抗炎藥物，基于其抑制過度免疫反應(yīng)的作用機(jī)制，被推測(cè)可減輕絨毛慢性炎癥損傷。有研究提出，對(duì)VUE

復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，再次妊娠時(shí)聯(lián)用強(qiáng)的松（20mg/d，早中孕期開始）與阿司匹林進(jìn)行預(yù)防性治療，5例患者中4例獲得活嬰，唯一失敗病例因重度慢性絨毛間隙炎于孕16周發(fā)生宮內(nèi)胎兒死亡，但該預(yù)防方案的有效性仍需更多研究證實(shí)［43］。在缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的情況下，臨床拓展這些藥物用于VUE復(fù)發(fā)預(yù)防需謹(jǐn)慎，建議通過前瞻性臨床研究明確其療效、適宜劑量及安全性邊界［44］。生物制劑在妊娠期間調(diào)控炎癥免疫反應(yīng)的潛力為VUE復(fù)發(fā)預(yù)防提供了新方向［2］。細(xì)胞間黏附分子1是一種表面糖蛋白，其在細(xì)胞因子刺激時(shí)上調(diào)，促進(jìn)免疫細(xì)胞向組織遷移，在慢性絨毛炎的滋養(yǎng)層細(xì)胞和白細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)［45］。小鼠模型研究證明，細(xì)胞間黏附分子1高表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞能增強(qiáng)向次級(jí)淋巴器官的遷移能力，更有效抑制樹突狀細(xì)胞成熟和T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少輔助性T淋巴細(xì)胞1，增加調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，降低促炎細(xì)胞因子水平，提高抗炎細(xì)胞因子水平，顯著延長(zhǎng)急性移植物抗宿主病小鼠模型的存活時(shí)間并減輕癥狀［46］。雖然VUE患者胎盤組織中細(xì)胞間黏附分子1呈現(xiàn)高水平表達(dá)，但細(xì)胞間黏附分子

1單克隆抗體用于VUE復(fù)發(fā)預(yù)防的具體療效和機(jī)制仍有待深入研究［13］。腫瘤壞死因子-α拮抗劑在控制自身免疫性疾病方面效果顯著，也許可用于預(yù)防VUE復(fù)發(fā)。然而，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤壞死因子-α生物制劑暴露組（n=89）中接受胎盤病理評(píng)估的43例患者中，確診VUE者4例（發(fā)生率9.3%）；非生物制劑暴露組（n=53）中接受胎盤病理評(píng)估的23例患者中無VUE病例；2組VUE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.32）；盡管該類藥物未增加不良