血脂ppt課件脂質(zhì)的作用能量?jī)?chǔ)存能量產(chǎn)生甾體激素合成細(xì)胞膜膽酸甘油三酯膽固醇脂質(zhì)的作用LDL：血液中的膽固醇約60％是在LDL內(nèi)，LDL將膽固醇運(yùn)送到外周組織，大多數(shù)LDL是由肝細(xì)胞和肝外的LDL受體進(jìn)行分解代謝。HDL：其中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HDL將膽固醇從周圍組織(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100其他血脂檢測(cè)及臨床意義ApoA：HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分(載脂蛋白)約占50％，蛋白質(zhì)中apoAI約占65％～75％，其他脂蛋白極少，所以血清apoA可以反映HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關(guān)，其臨床意義也大體相似。apoB：正常情況下，每一個(gè)LDL、IDL、VLDL中均含有一分子apoB，因LDL顆粒占絕大多數(shù)，大約90％的apoB分布在LDL中。除特殊說明外，臨床常規(guī)測(cè)定的apoB通常指的是apoB100。血清apoB主要反映LDL水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān)，apoB水平高低的臨床意義也與LDL-C相似。膽固醇與冠心病的相關(guān)性10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%，冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010%**??§*可信限未報(bào)告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對(duì)冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率血脂異常的臨床分型血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)分層TCLDL-CHDL-CTG合適范圍邊緣升高升高降低＜5.185.18～6.19≥6.22＜3.373.37～4.12≥4.14≥l.04≥1.55

＜1.04＜1.701.70～2.25≥2.26≥5.65單位：mmol/L血脂異常危險(xiǎn)分層方案危險(xiǎn)分層TC5.18-6.19LDL-C3.37-4.12TC≥6.22LDL-C≥4.14無高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)<3高血壓或其他危險(xiǎn)因素≥3高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)≥1冠心病及其等危癥低危低危中危高危低危中危高危高危注:其他危險(xiǎn)因素包括年齡(男≥45歲，女≥55歲)、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心管病家族史代謝綜合征

血脂指標(biāo)作為其重要診斷指標(biāo)

具備以下的三項(xiàng)或更多:(1)腹部肥胖:腰圍男性＞9Ocm，女性＞85cm。

(2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。

(3)血HDL-C＜l.04mmol/L(40mg/dl)。

(4)血壓≥130/85mmHg。

(5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。血脂異常的治療血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。

血脂異?；颊哒{(diào)脂治療及其目標(biāo)值（mmol/L）危險(xiǎn)等級(jí)TLC開始藥物治療開始治療目標(biāo)值低危：10年危險(xiǎn)性＜5%TC≥6.22LDL-C≥4.14TC≥6.99LDL-C≥4.92TC＜6.22LDL-C＜4.14中危：10年危險(xiǎn)性5%～10%TC≥5.18LDL-C≥3.37TC≥6.22LDL-C≥4.14TC＜5.18LDL-C＜3.37高危：CHD或CHD等危癥或10年危險(xiǎn)性10%～15%TC≥4.14LDL-C≥2.59TC≥4.14LDL-C≥2.59TC＜4.14LDL-C＜2.59極高危：急性冠脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥3.11LDL-C≥2.07TC≥4.14LDL-C≥2.07TC＜3.11LDL-C＜2.07治療性生活方式改變(therapeuticlife-stylechange，TLC)

減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。選擇能夠降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纖維)。減輕體重。增加有規(guī)律的體力活動(dòng)。采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。TLC實(shí)施方案血脂異常TLC達(dá)標(biāo)或改善效果不佳TLC強(qiáng)化TLCTLC藥物6-8周復(fù)查6-8周復(fù)查血脂異常的藥物治療

臨床上供選用的調(diào)脂藥物可分為5類：他汀類：3羥基3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑貝特類：苯氧芳酸類藥物煙酸類。樹脂類。膽固醇吸收抑制劑。其他。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用一、調(diào)脂作用他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HGM-CoA還原酶的親和力高出HGM-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，使Ch合成受阻，使血漿Ch濃度降低。他汀類藥物除使血漿Ch濃度降低外，還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)，使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快，再加肝合成及釋放VLDL減小，也導(dǎo)致VLDL及TG相應(yīng)下降。在治療計(jì)量下，對(duì)LDL-C的降低作用最強(qiáng)，TC次之，降TG作用最弱，調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4-6周達(dá)高峰，而HDL-C略有升高。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用①改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性；②抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡；③減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮小；④降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；⑤抑制單核細(xì)胞－巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性。他汀在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定

——12年堅(jiān)持探索的循證歷程針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照

早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀受到眾多指南一致推薦NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA

StandardsofMedicalCareinDiabetes–2006AHA/ACC（2006）

AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）

PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007）立普妥?

六項(xiàng)研究推動(dòng)指南修改他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥?13416*10*6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀不斷深入的他汀療效指標(biāo)我們經(jīng)常聽到的有關(guān)他汀療效的研究結(jié)果報(bào)告：他汀使LDL-C降低了多少……他汀使斑塊阻斷/逆轉(zhuǎn)了多少……他汀使心血管事件降低了多少……替代終點(diǎn)臨床終點(diǎn)他汀降LDL-C幅度比較164項(xiàng)他汀研究薈萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他?。?1%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%LawMR,etal.BMJ.2003;326:1-7ASAP顯示：阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)了頸動(dòng)脈IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001

與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98-0.4%多項(xiàng)陽(yáng)性藥物對(duì)照研究顯示，阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測(cè)手段斑塊改變P值阿托伐他汀對(duì)照ESTABLISH1ACS20mg/d

安慰劑IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm

0.03

2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退*阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了“頭對(duì)頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC會(huì)議摘要掃描電鏡觀察證實(shí)，他汀可溶解膽固醇結(jié)晶結(jié)構(gòu)，使結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合，結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失（圖3），從而防止結(jié)晶刺破纖維膜（帽），防止斑塊破裂。各種人群的臨床終點(diǎn)研究，一致證實(shí)：

阿托伐他汀顯著降低各類人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級(jí)預(yù)防研究一級(jí)預(yù)防研究4.8年辛伐他汀20~40mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療80mg安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVEITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838)

ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對(duì)照組研究時(shí)間P<0.000122％P<0.00111％P=0.0716％P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36％P=0.000537％P=0.00151％16％P=0.005事件16％P=0.05事件80mg安慰劑4.9年SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149–1158.ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685–696.AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559AHA/ACC2007年會(huì)“給人們留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險(xiǎn)降低的幅度，使那些心血管事件高?；颊呷旱淖渲酗L(fēng)險(xiǎn)顯著降低了61％?！保瑿ARDS主要研究者、倫敦大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)JohnBetteridge教授“這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高?；颊呷褐械墨@益程度?！保湼绫竟髮W(xué)血管外科主任HenrikSillesen教授CARDS亞組分析評(píng)論：SPARCL亞組分析評(píng)論：ARMYDA-ACS結(jié)果公布：ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治療中的作用再次被證實(shí)患者人群干預(yù)措施主要終點(diǎn)結(jié)果P值A(chǔ)RMYDA-11穩(wěn)定型心絞痛（n=153）PCI術(shù)前7天開始阿托伐40mg/dvs.安慰劑心肌梗死（定義為CK-MB超過正常上限2倍）5%vs.18%0.025ARMYDA-32擇期體外循環(huán)下心臟手術(shù)（n=200）術(shù)前7天開始阿托伐40mg/dvs.安慰劑術(shù)后發(fā)生房顫↓61%（RR）0.017ARMYDA-ACS3ACS（n=171）PCI術(shù)前12-24小時(shí)阿托伐80/40mg/dvs.安慰劑，術(shù)后均阿托伐40mg/d術(shù)后1個(gè)月主要心血管不良事件↓88%（RR）0.004PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.強(qiáng)化他汀治療：時(shí)間越長(zhǎng)，獲益越大58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)：治療組n＝76,359；安慰劑組n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423他汀的肝毒與肌毒隨他汀劑量增加，對(duì)肝臟、肌肉的影響增大

0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)ALT>正常上限3倍

*(%)對(duì)肝臟的影響0.00.51.01.52.02.53.0

203040506070LDL-C的降低(%)CK>正常上限10倍的百分比(%)

西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)

辛伐他汀(40,80mg)對(duì)肌肉的影響氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)

我們需要強(qiáng)化降脂，但提高劑量可增加不良反應(yīng)BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi),一過性增高常見絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報(bào)道他汀可引起遺傳易感個(gè)體的肝臟自身免疫攻擊他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)及發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

●最常見的問題：轉(zhuǎn)氨酶異?！褡铌P(guān)鍵的問題：誘發(fā)嚴(yán)重肝損害與肝衰竭降脂治療的疑惑●最敏感的問題：肝病患者能否安全使用他汀類藥物●最關(guān)心的問題：降脂治療中是否需要監(jiān)測(cè)肝功能可能出現(xiàn)肝酶異常或肝酶波動(dòng)的人群肥胖癥糖尿病老年人同時(shí)服用多種藥物1.肝酶異常

肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損害的原因，最大可能是由于非酒精性脂肪性肝病等其他原因所致，但因患者應(yīng)用了他汀類藥物，往往就把責(zé)任推給了他汀類藥物。澄清:

孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無關(guān)AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C82%他汀治療的患者同時(shí)接受≥1種其他藥物治療82%18%(n=882)同時(shí)服用多種藥物帶來的影響立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)

引起轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高>3×ULN發(fā)生率低0.280.130.120.40.89安慰劑10mg20mg40mg80mg立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)轉(zhuǎn)氨酶升高>3×ULN的患者百分比(%)NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–6761.至今尚無他汀類藥物相關(guān)肝病導(dǎo)致死亡的報(bào)道。2.多數(shù)病例不能肯定他汀類藥物與肝衰竭有因果關(guān)系。3.廣泛使用他汀類藥物的患者中罕見有肝衰竭，一旦發(fā)生肝衰竭可能屬于特異體質(zhì)反應(yīng)。2.嚴(yán)重肝損害與肝衰竭美國(guó)FDA資料：肝衰竭發(fā)生率不到百萬分之一，1990—2002年51741例肝移植患者中，僅3例肝衰竭可能與他汀類藥物有關(guān)。3.肝病患者能否安全使用他汀類藥物—NAFLDNAFLD是一種與內(nèi)臟性肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性肝病單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝硬化1.通常NAFLD與高脂血癥合并存在。2.大量臨床試驗(yàn)未剔除肝酶正常的NAFLD患者。3.影響NAFLD遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素是心血管疾病，而不是肝硬化。他汀安全性再添新證

已有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風(fēng)險(xiǎn)

他汀治療肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時(shí)未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無需停用他汀。OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9失代償期肝硬化和急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物3.肝病患者能否安全使用他汀類藥物—不明原因ALT增高⑴降脂治療前常規(guī)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶。⑵定期檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶（治療前、治療開始、增加劑量后12周。）⑶關(guān)注病人的主訴和體征，對(duì)ALT增高者要檢查總膽紅素和凝血酶原時(shí)間。⑷一旦出現(xiàn)顯著肝損傷和肝衰竭客觀證據(jù)，應(yīng)立即停藥并請(qǐng)肝病專家協(xié)助診治。⑸無癥狀孤立性輕度肝酶增高無需中斷用藥，可酌情加用保肝藥物。⑹無癥狀孤立性明顯肝酶增高，半月內(nèi)復(fù)查仍明顯增高需減量或停藥。如果是NAFLD且無肝功不全則可繼續(xù)使用，但需加用保肝藥物和加強(qiáng)代謝紊亂的控制。⑺慢性肝炎但無肝功不全、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可以安全使用他汀類藥物，通常無需減少劑量和加強(qiáng)肝酶監(jiān)測(cè)。4.關(guān)于肝功能的監(jiān)測(cè)—專家共識(shí)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸及處理他汀相關(guān)肝酶異常肝酶明顯升高（>3倍）減量或停藥,觀察（鑒別：酒，脂肪肝，肝炎，其他藥物），多為一過性。特別是治療初期肝酶輕度升高（<3倍），無癥狀，不需調(diào)整劑量，70%可自行下降。（過度焦慮患者減量觀察？）繼續(xù)治療并監(jiān)測(cè)中肝酶持續(xù)進(jìn)行性增高(>3倍)，考慮停藥觀察，排查原因即使減量或停藥，肝酶明顯升高伴有癥狀，黃疸，膽紅素升高，停藥轉(zhuǎn)消化科處理主要經(jīng)CYP4503A4代謝的心血管藥物降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常藥胺碘酮、奎尼丁普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷阿加曲班他汀與肌毒性

臨床實(shí)踐中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為0.3%－33％。肌毒性隨著單一他汀的劑量增加發(fā)生率增高，目前尚缺乏他汀之間肌毒性比較的材料。聯(lián)合用藥仍然是他汀相關(guān)肌損害的一個(gè)重要原因，尤其表現(xiàn)在與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)。他汀與肌毒性NLA對(duì)肌病的新定義：肌病肌痛癥狀（肌肉疼痛）、無力和（或）痙攣，加血清肌酶>10倍ULA。當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的肌肉癥狀，即使肌酶并未超過正常上限10倍，也應(yīng)考慮疾病發(fā)生的可能，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。橫紋肌溶解肌酶>10000IU/L，或肌酶>10倍ULA伴血清肌酐升高。他汀與肌毒性NLA專家組提出了肌病易感性因素：

70歲以上的老年人，腎功能損害（肌酐清除率<30mg/dl），肝功能損害。與CYP3A4抑制劑或底物合用，貝特類，煙酸。并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性疾病的易感性。而下列情況不影響他汀的安全性：

糖尿病蛋白尿、基線肌酶處于2-5倍ULA，劇烈運(yùn)動(dòng)，種族，樹脂類藥物，ω-3-脂肪酸、植物固醇、膽固醇吸收抑制劑。西立伐他汀退市事件引發(fā)對(duì)他汀安全性的關(guān)注2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.他汀與腎功能

嚴(yán)重腎功能是他汀性疾病的易感因素，反過來，他汀是否能引起腎損害他汀與腎功能

NLA結(jié)果在目前FDA批準(zhǔn)使用的劑量?jī)?nèi)，并沒有發(fā)現(xiàn)他汀可引起腎損害。另有一些研究發(fā)現(xiàn)他汀具有腎臟保護(hù)性效果。大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組發(fā)生腎功能衰竭和其他腎病的比例相近。06241218363001052015302535P=0.12（％）患者安慰劑瑞舒伐他汀月2007年CORONA研究曾以失敗告終：瑞舒伐他汀未能顯著減少患者主要終點(diǎn)事件NEnglJMed2007;3578%主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中NEnglJMedonline

同期發(fā)表評(píng)論討論CORONA研究血脂水平顯著改善LDL-C↓44%HDL-C↑2mg/dL（變化百分比）終點(diǎn)事件無顯著獲益X可能原因：入選人群老年高危這些患者得到了充分治療他汀對(duì)心衰的影響可能有更復(fù)雜的機(jī)制FrederickA.etal.nengljmed10.1056/NEJMe07072212010年……

他汀調(diào)脂治療風(fēng)起涌時(shí)云KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm強(qiáng)效降脂以犧牲安全性為代價(jià)多項(xiàng)循證證據(jù)挑戰(zhàn)他汀治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn)2010年4月1月VOYAGER薈萃分析1瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性數(shù)據(jù)2-4阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響5基于SEARCH研究6，F(xiàn)DA就辛伐他汀80mg增加肌病發(fā)出警告7NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.VOYAGER介紹一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系入組患者n=32258高?；颊遪=21656糖尿病（n=8859）致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常（n=6061）動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╪=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治療瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：患者基線特征參數(shù)患者(n=32258)年齡(y)均數(shù)(SD)60.0±11.1男性(%)56.7種族(%)

白種人

黑人

東亞人

79.9

5.1

5.6高?；颊?%)?

糖尿病

致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常

動(dòng)脈粥樣硬化疾病67.1

27.5

18.8

48.0血脂水平(mg/dL)均數(shù)(SD)

LDL-C

HDL-C

非-HDL-C

ApoB

170.9±38.7

48.7±12.7

205.2±41.8

159.3±37.2TG(mg/dL)中位數(shù)(IQR)161.2(120.4–215.0)C-反應(yīng)蛋白(mg/L)中位數(shù)(IQR)0.38(0.15–0.93)?定義為確診的動(dòng)脈粥樣硬化疾病，糖尿病，致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常(TG≥150mg/dL或HDL-C<40mg/dL)ApoB=載脂蛋白B;IQR=四分位數(shù)范圍;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;SD=標(biāo)準(zhǔn)差NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：

隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治療劑量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55?

(n=2983)-50?

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效傾向于瑞舒伐他汀傾向于阿托伐他汀劑量與RSV5mg比較:與RSV10mg比較與RSV20mg比較:與RSV40mg比較治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77?ATV80mg79???ATV80mg406???***p<0.001與阿托伐他汀相比；?p<0.05與瑞舒伐他汀相比；???p<0.001與瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效與RSV5mg比較與RSV10mg比較與RSV20mg比較與RSV40mg比較SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)劑量n05-510-10-15-20-25152025傾向于瑞舒伐他汀傾向于辛伐他汀***p<0.001與辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER的啟示他汀劑量加倍可進(jìn)一步降低5%~6%的LDL-C在三種他汀類藥物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的療效顯著優(yōu)于同等劑量或加倍劑量的阿托伐他汀和辛伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d與阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.瑞舒伐他汀20mg/d的安全性在不同人群中得到驗(yàn)證瑞舒伐他汀20mg/d不增加不良事件發(fā)生率老年人1女性2伴CKD人群3GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中

對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響：研究設(shè)計(jì)探究在高膽固醇血癥的患者中，與安慰劑相比，阿托伐他汀不同劑量組是否提高血糖及降低胰島素敏感性主要終點(diǎn)：治療兩個(gè)月后觀測(cè)LDL-C、載脂蛋白B、空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平等N=43N=44N=40阿托伐他汀組

安慰劑組N=4410mg組20mg組40mg組80mg組N=42高膽固醇血癥患者（LDL-C≥100mg/dL）N=213例KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性阿托伐他汀劑量（mg）-4-246安慰劑10204080胰島素敏感性校對(duì)指數(shù)的變化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高空腹血漿胰島素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰劑10204080HbA1c的變化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA劑量（mg）阿托伐他汀02080100安慰劑10204080血漿胰島素水平的變化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060劑量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響的啟示：阿托伐他汀降低LDL-C的療效具有劑量依賴性當(dāng)阿托伐他汀劑量大于20mg，可顯著降低高膽固醇血癥患者的胰島素敏感性，導(dǎo)致空腹胰島素水平和HbA1c水平提高提高阿托伐他汀劑量雖然可提高降低LDL-C的療效，但降低胰島素敏感性，影響血糖代謝KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)14mg/dlRoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d與20mg/d治療后患者的主要心血管事件無顯著差異辛伐他汀風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）事件20mg80mg有利于80mg有利于20mg(n=6033)(n=6031)非致死性心梗I397(6.6%)463(7.7%)冠脈血運(yùn)重建571(9.5%)610(10.1%)CHD死亡447(7.4%)438(7.3%)主要冠脈事件1189(19.7%)1225(20.3%)降低3.6%致死性卒中57(0.9%)67(1.1%)非致死性卒中210(3.5%)230(3.8%)全部卒中255(4.2%)279(4.6%)降低8.6%非冠脈血運(yùn)重建144(2.4%)187(3.1%)降低23.1%主要血管事件1477(24.5%)1553(25.7%)降低5.8%0.60.81.01.21.4RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d增加肌病發(fā)生率肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+CK>10xULNRoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.SEARCH研究的啟示辛伐他汀80mg/dvs.辛伐他汀20mg/d進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)14mg/dl無額外的心血管保護(hù)作用提高肌病風(fēng)險(xiǎn)17倍提高辛伐他汀劑量雖然可提高降低LDL-C的療效，但無額外心血管獲益且提高肌病風(fēng)險(xiǎn)RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.基于SEARCH研究結(jié)果……FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm最新循證醫(yī)學(xué)帶來他汀治療觀