蛋白質(zhì)的降解XX有限公司匯報(bào)人：XX目錄蛋白質(zhì)降解概述01蛋白質(zhì)降解的調(diào)控03蛋白質(zhì)降解研究的挑戰(zhàn)05細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解02蛋白質(zhì)降解技術(shù)應(yīng)用04蛋白質(zhì)降解的未來方向06蛋白質(zhì)降解概述01定義與重要性蛋白質(zhì)降解重要性維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，清除異常蛋白，提供氨基酸原料。蛋白質(zhì)降解定義蛋白質(zhì)在酶作用下分解為多肽、氨基酸的過程。0102降解過程的基本原理真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解分溶酶體（非選擇性）和蛋白酶體（依賴ATP，選擇性）途徑。降解途徑差異蛋白質(zhì)降解主要通過酶解作用，由蛋白酶催化肽鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)不可逆變化。酶解作用主導(dǎo)降解途徑分類主要降解細(xì)胞內(nèi)異常或短壽命蛋白，依賴泛素標(biāo)記與蛋白酶體識(shí)別。泛素-蛋白酶體途徑通過自噬體包裹細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，與溶酶體融合后降解，處理長(zhǎng)壽命蛋白及受損細(xì)胞器。自噬-溶酶體途徑細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解02泛素-蛋白酶體途徑泛素標(biāo)記靶蛋白，蛋白酶體識(shí)別并降解，占細(xì)胞內(nèi)降解總量80%以上。降解機(jī)制E1激活泛素，E2傳遞泛素，E3特異性識(shí)別底物并啟動(dòng)泛素化鏈標(biāo)記。關(guān)鍵酶類調(diào)控細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)、應(yīng)激反應(yīng)，與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。生理作用自噬-溶酶體途徑自噬體包裹細(xì)胞質(zhì)成分，與溶酶體融合后降解內(nèi)容物。自噬過程溶酶體含多種水解酶，降解蛋白質(zhì)等大分子。溶酶體功能非泛素依賴途徑Midnolin通過Catch結(jié)構(gòu)域與目標(biāo)蛋白結(jié)合，依賴α螺旋與蛋白酶體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)非泛素化降解。Midnolin-蛋白酶體途徑LYTAC分子結(jié)合溶酶體靶向受體和胞外蛋白，通過內(nèi)吞作用誘導(dǎo)蛋白質(zhì)內(nèi)化與降解。溶酶體靶向嵌合體途徑ATTEC分子結(jié)合靶蛋白和LC3，將靶標(biāo)導(dǎo)向自噬體降解，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解。自噬栓系化合物途徑蛋白質(zhì)降解的調(diào)控03調(diào)節(jié)因子的作用調(diào)節(jié)因子通過受體調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及生長(zhǎng)調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)調(diào)節(jié)因子異常與免疫病、腫瘤及炎癥密切相關(guān)影響疾病進(jìn)程信號(hào)傳導(dǎo)與降解信號(hào)分子激活可誘導(dǎo)靶蛋白泛素化降解，維持信號(hào)通路負(fù)反饋。信號(hào)調(diào)控降解蛋白質(zhì)降解過程可反向調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)，如細(xì)胞周期蛋白降解影響細(xì)胞分裂。降解調(diào)節(jié)信號(hào)疾病中的調(diào)控異常UPS失調(diào)致異常蛋白積聚，引發(fā)阿爾茨海默病、帕金森病等。神經(jīng)退行性疾病蛋白質(zhì)降解異常影響免疫細(xì)胞功能，導(dǎo)致自身免疫性疾病。免疫性疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常，UPS功能異常導(dǎo)致癌細(xì)胞無限增殖。腫瘤發(fā)生010203蛋白質(zhì)降解技術(shù)應(yīng)用04蛋白質(zhì)組學(xué)研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)，揭示疾病發(fā)生中蛋白質(zhì)變化，闡明病理機(jī)制。疾病機(jī)制解析利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，篩選疾病特異性蛋白質(zhì)，助力早期診斷。生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)中的應(yīng)用靶向蛋白降解PROTAC技術(shù)通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白，攻克“不可成藥”靶點(diǎn)。溶酶體途徑應(yīng)用LYTAC系統(tǒng)利用溶酶體靶向受體，介導(dǎo)蛋白質(zhì)向溶酶體運(yùn)輸并降解。生物技術(shù)中的應(yīng)用靶向降解致病蛋白，治療腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等疾病治療突破PROTAC等技術(shù)突破不可成藥靶點(diǎn)，加速新藥開發(fā)藥物研發(fā)革新蛋白質(zhì)降解研究的挑戰(zhàn)05研究方法的局限性實(shí)驗(yàn)室環(huán)境難以完全模擬體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境，影響結(jié)果準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)條件限制01現(xiàn)有技術(shù)難以精確追蹤蛋白質(zhì)降解全過程及中間產(chǎn)物。技術(shù)手段局限02降解機(jī)制的復(fù)雜性01多因素影響蛋白質(zhì)降解受酶、pH值、溫度等多因素影響，機(jī)制復(fù)雜。02動(dòng)態(tài)變化過程蛋白質(zhì)降解是動(dòng)態(tài)過程，涉及多步驟和中間產(chǎn)物，研究難度大。臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞通過多種途徑產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果耐藥性問題01如血腦屏障穿透問題，限制藥物在特定組織的應(yīng)用組織特異性遞送02蛋白質(zhì)降解的未來方向06新技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)以更大時(shí)空精度擴(kuò)展TPD平臺(tái)，探索新型降解機(jī)制擴(kuò)展降解平臺(tái)優(yōu)化降解劑合成策略，提升降解劑研發(fā)效率提高合成通量?jī)?yōu)化化學(xué)誘導(dǎo)蛋白復(fù)合物協(xié)同性，增強(qiáng)降解效能優(yōu)化協(xié)同機(jī)制治療策略的創(chuàng)新探索新E3連接酶與POI配體，提升靶向性與安全性。配體多樣化利用DAC、納米技術(shù)等，提高藥物特異性與效力。遞送精準(zhǔn)化通過光控、低氧響應(yīng)等策略，實(shí)現(xiàn)時(shí)空精準(zhǔn)降解。激活可控化生