目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化ARB治療高血壓的作用機(jī)制血管緊張素II(AngII)已知的作用最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體分布在人體血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺皮質(zhì)介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細(xì)胞增殖肥大等分布在人體胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官其生理效應(yīng)與AT1相反，有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管擴(kuò)張、生長(zhǎng)抑制作用血管緊張素原（肝臟產(chǎn)生）血管緊張素I腎素ACE血管緊張素II緩激肽無(wú)活性片斷AT1AT2血管收縮血管平滑肌肥厚促進(jìn)醛固酮分泌導(dǎo)致水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)與程序性細(xì)胞死亡組織蛋白酶G、胰蛋白酶激肽釋放酶ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）糜蛋白酶組織蛋白酶G目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化ARB的分類ARB可分為三類：二苯四咪唑類：以氯沙坦(losartan)為代表

還有厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)等非二苯四咪唑類：以Arbesartan為代表，還有B1AR-2771等非雜環(huán)類：以纈沙坦(vasartan)為代表ARB的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物纈沙坦氯沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦奧美沙坦絕對(duì)生物利用度23％33％60－80％50％15％26％血漿半衰期9小時(shí)6－9小時(shí)11－15小時(shí)24小時(shí)9小時(shí)13小時(shí)血漿蛋白結(jié)合率94-97%≥99％約為96%>99.5％>99.5％99%是否經(jīng)肝臟代謝否原型排泄代謝代謝否結(jié)合葡萄糖醛酸排泄否原型排泄否原型排泄排泄糞便70％尿液30％糞便58％尿液35％糞便80％尿液20％幾乎完全隨糞便排泄糞便67％尿液33％糞便50-65％尿液35-50％不同的ARB對(duì)AT1受體的選擇性不同目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化ARB對(duì)心血管肥厚的作用RAS是涉及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，調(diào)控機(jī)體血壓，影響原發(fā)性高血壓病理生理學(xué)改變的重要心血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)當(dāng)AngII水平升高時(shí)，一方面，它與AT1受體結(jié)合，促進(jìn)動(dòng)脈血管的收縮及血管平滑肌的增殖，使血管張力增加，血壓升高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，促發(fā)轉(zhuǎn)錄和合成新的收縮蛋白，促使心肌肥厚AngII有促生長(zhǎng)因子作用，能使心血管細(xì)胞增生，組織重塑，導(dǎo)致靶器官功能障礙ARBs選擇性阻滯了AngII與AT1受體的結(jié)合，可阻斷上述的病理生理過(guò)程，抑制心血管細(xì)胞增生，防止血管和心室肥厚ARB逆轉(zhuǎn)左室肥厚纈沙坦治療時(shí)間：8個(gè)月提高射血分?jǐn)?shù)P=0.0005LVMI(g/m2)左心室心肌重量指數(shù)治療前治療后127127106117纈沙坦阿替洛爾逆轉(zhuǎn)左室肥厚Ref：JNuclMed.2003Jun44(6):884-90Ref：Cardiology,1999,91(suppl1):3-7ARB對(duì)血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ARBs可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈的內(nèi)皮功能障礙、改善冠脈血流并防止粥樣硬化斑塊形成。AngII與AT1受體結(jié)合后，引起血管收縮，這一過(guò)程被ARBs阻斷后，AngII與AT2受體結(jié)合，引起內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，而NO的釋放可抗粥樣硬化此外，AngII與AT2受體結(jié)合還可刺激超氧化離子產(chǎn)生而起保護(hù)作用ARB對(duì)內(nèi)源性纖溶活性和凝血系統(tǒng)的影響內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)活性主要反映循環(huán)中的組織性纖溶酶原激活因子(t-PA)和纖溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。t-PA和PAI-1主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞高血壓是損害動(dòng)脈內(nèi)皮功能的重要因素之一。有研究表明，t-PA和PAI-1的血漿水平與收縮壓和舒張壓的程度相關(guān)，隨血壓升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。說(shuō)明原發(fā)性高血壓患者存在內(nèi)源性纖溶活性降低，增加了血栓形成的危險(xiǎn)性ARB可以改善內(nèi)源性纖溶活性*與治療前對(duì)比P<0.05+與治療前對(duì)比P<0.01Ref：臨床心血管病雜志2002，18（5）211-212*+AU/ml纈沙坦治療ARB對(duì)高血壓患者胰島素抵抗的影響胰島素抵抗是冠心病、原發(fā)高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，是構(gòu)成心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，高胰島素血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓等心血管并發(fā)癥的重要因子研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療后胰島素水平下降，胰島素敏感指數(shù)升高，外周胰島素敏感性升高，其機(jī)制可能是擴(kuò)張微血管和使新血管床開放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰島素介導(dǎo)骨骼肌葡萄糖攝取和利用增加，胰島素水平降低ARB可以提高高血壓患者胰島素敏感性543210HOMA-IR空腹血漿胰島素水平（

IU/ml）高血壓患者組（N=20）治療前*治療后*對(duì)照組（N=20）血壓正常*治療前后對(duì)比P<0.001HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）=空腹胰島素（

IU/ml

）×空腹血糖（mmol/l）/22.5Ref:JIntMedRes.2002Jan-Feb;3(1):15-20纈沙坦治療目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用強(qiáng)效平穩(wěn)長(zhǎng)效安全ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化ARB強(qiáng)效降壓反映降壓強(qiáng)效的指標(biāo)為血壓降低的幅度有研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦80mg的降壓幅度在治療8周時(shí)相當(dāng)于依那普利4倍劑量(20mg)的降壓幅度替米沙坦80mg和纈沙坦80mg，24小時(shí)平均的血壓下降幅度不論是收縮壓還是舒張壓，均達(dá)到氨氯地平5-10mg的治療效果纈沙坦vs.ACEI從基線至第8周坐位血壓的平均變化值(mmHg)-12.4-13.1-5.7-9.5-9.4-4.5P=NS活性藥物治療與安慰劑相比P<0.01,纈沙坦n=137依那普利n=69安慰劑n=142一項(xiàng)在348例輕中度高血壓患者中開展的為期8周的研究結(jié)果第4周纈沙坦或依那普利治療有效的患者中，90%在第8周時(shí)仍有效纈沙坦80mg與依那普利20mg降壓療效相當(dāng)Holwerdaetal.JHypertens1996;14(9):1147-1151纈沙坦vs.ACEI以纈沙坦為主的治療方案*以賴諾普利為主的治療方案*1年BP治療反應(yīng)率**81%87%-20.3-14.4-20.2-15.4501例老年原發(fā)性高血壓患者(年齡≥65)為期1年的研究結(jié)果纈沙坦遠(yuǎn)期降壓療效與賴諾普利相當(dāng)P=NSP=NS*纈沙坦40mg或賴諾普利2.5mg，1次/d,依據(jù)治療反應(yīng)情況，劑量可上調(diào)至纈沙坦80mg，賴諾普利10、20mg，1次/d。**坐位DBP≤90mmHg或與基線相比下降≥10mmHgSBPSBPDBPDBPBremneretal.ClinExpHypertens1997;19(8):1263-1285纈沙坦vs.CCBSBPDBPSBPDBP以纈沙坦為主的降壓方案控制血壓的療效與以氨氯地平為主的方案相當(dāng)-19.5-20.2-26.4-26.4-10.1-10.3-14.3-13.8纈沙坦80mg（n=342）氨氯地平5mg（n=348）纈沙坦/氫氯噻嗪80/12.5mg*氨氯地平5-10mg*342例接受纈沙坦治療的患者中，42.6%(纈沙坦治療無(wú)效者)接受了纈沙坦/氫氯噻嗪的治療，348例接受氨氯地平5mg治療的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治療無(wú)效者)接受了氨氯地平10mg治療，治療組間P=NSPalatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696纈沙坦vs.其他ARB：優(yōu)于氯沙坦、替米沙坦與基線相比血壓的變化值（mmHg）-10.1*+-8.1*-7.5*-7.5*-7.5*-9.3*+數(shù)值為與安慰劑組的差值，*與安慰劑組相比，所有ARB的P值均<0.001+和替米沙坦和氯沙坦比P<0.0530例輕中度高血壓患者為期26周的交叉研究結(jié)果Fogarietal.CurrTherapeutRes2002;63(1);1-14ARB平穩(wěn)降壓反映降壓平穩(wěn)的指標(biāo)是平滑指數(shù)(SI)纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦及坎地沙坦均有較高的平滑指數(shù)說(shuō)明ARBs平穩(wěn)降壓，長(zhǎng)期應(yīng)用避免了血壓過(guò)度波動(dòng)及過(guò)度變異造成的器官損害降壓藥物改善血壓變異性的指標(biāo):平滑指數(shù)血壓測(cè)量方法進(jìn)行2次24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，計(jì)算平均每小時(shí)的血壓治療前治療中，末次給藥時(shí)計(jì)算方法計(jì)算每小時(shí)血壓較基線的改變值計(jì)算上述每小時(shí)變化值的均值(△H)及其標(biāo)準(zhǔn)差(SD)平滑指數(shù)越大(>1)，降壓越平穩(wěn)SI=平均△H平均△H的SDJournalofHypertension2005,23(suppl1):S19–S2504812162023-15-10-50△H=8.5SD=4.8△BP(mmHg)1.方差s2=[(x1-x)2+(x2-x)2+......(xn-x)2]/n2.標(biāo)準(zhǔn)差SD=方差的算術(shù)平方根平滑指數(shù)平滑指數(shù)是評(píng)價(jià)藥物平穩(wěn)性最具臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)

直接反應(yīng)臨床血壓變化，不需推算各種藥代動(dòng)力學(xué)間接影響平滑指數(shù)越高藥物作用平穩(wěn)性越好

24小時(shí)血壓變化的均值和變化幅度(標(biāo)準(zhǔn)差)的比值；幅度越小，平穩(wěn)性越好高平穩(wěn)性是高品質(zhì)降壓的必須

平穩(wěn)降壓是保護(hù)血管及心、腦、腎等靶器官的必須要求不同ARB平滑指數(shù)比較SBPDBP*P<0.001VS氯沙坦和替米沙坦**P<0.01VS氯沙坦和替米沙坦ARB長(zhǎng)效降壓反映長(zhǎng)效降壓的指標(biāo)是谷/峰比(T/P)從目前上市的ARB看來(lái)，反映降壓長(zhǎng)效指標(biāo)的谷/峰比(T/P)均>50%谷峰比值高，藥物有效時(shí)間長(zhǎng)

FDA規(guī)定谷峰比值>0.5才可Qd

ARB與其他降壓藥物T/P比較ARB安全——不良反應(yīng)發(fā)生率低發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例與安慰劑相當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例纈沙坦(n=2316)安慰劑(n=888)ARB安全——不良反應(yīng)發(fā)生率低纈沙坦組(n=553)賴諾普利組(n=547)P<0.001纈沙坦咳嗽發(fā)生率顯著低于ACEI隨機(jī)、雙盲、平行組研究，1100例原發(fā)性高血壓患者，接受纈沙坦或賴諾普利治療，隨訪16周ARB安全——不良反應(yīng)發(fā)生率低纈沙坦組n=208氨氯地平組n=213P<0.001隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、平行組研究，421例原發(fā)高血壓患者分別接受纈沙坦或氨氯地平治療24周纈沙坦外周水腫發(fā)生率顯著低于氨氯地平小結(jié)ARBs

已被公認(rèn)為有效的一線或初始降壓藥物ARBs

具有長(zhǎng)效、平穩(wěn)、強(qiáng)效的特征ARBs

有更好的安全性和治療的順從性目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)循環(huán)及代謝的影響

ARB在高血壓治療中的臨床應(yīng)用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化ARBs降壓之外的臨床獲益逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)延緩腎功能惡化減少心衰的住院率和死亡率減少心梗的住院率和死亡率減少新發(fā)房顫減少新發(fā)糖尿病ARBs逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)JournalofMilitarySurgeoninSouthwestChinaMar.2009;11(2):172—174*****

P<0.01mmg/m2一項(xiàng)纈沙坦逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的研究顯示：ARBs延緩腎功能惡化已有大量證據(jù)表明，ARBs對(duì)糖尿病腎病的進(jìn)展具有明顯的延緩作用這種有益于腎臟保護(hù)的作用，不論是在采取強(qiáng)化的積極控制血壓治療或一般降壓治療的基礎(chǔ)上，以及在其他藥物治療基礎(chǔ)上加用ARBs，均顯示出其對(duì)糖尿病腎病強(qiáng)大的臨床獲益MALVAL試驗(yàn)的主要結(jié)果與基線相比24周平均BP變化mmHg平均血壓降低SBPDBP兩組降壓效果相同纈沙坦顯著降低尿白蛋白排泄率（UAER）-50-40-30-20-1001020048121824纈沙坦氨氯地平時(shí)間(周)UAER變化百分比(%)P<0.001纈沙坦氨氯地平MALVAL試驗(yàn)主要結(jié)果纈沙坦組有更多患者恢復(fù)至正常尿白蛋白水平（UAER<20ug/min）29.9%14.5%MALVAL試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)劑量的纈沙坦在降壓同時(shí)擁有降低白蛋白尿的作用纈沙坦降低白蛋白尿的作用獨(dú)立于降壓作用之外ARBs減少心衰的住院率和死亡率VALUE研究證實(shí)：纈沙坦顯著降低充血性心衰發(fā)生率37%JIKEIHEART研究證實(shí)：纈沙坦組顯著降低心衰所致入院46%Val-HeFT證實(shí)：纈沙坦可降低病死率/發(fā)病率聯(lián)合終點(diǎn)，降低心衰住院VALUE研究：纈沙坦顯著降低充血性心衰發(fā)生率37%JIKEIHEART研究：纈沙坦組顯著降低心衰所致入院46%Val-HeFT證實(shí)纈沙坦可

降低病死率/發(fā)病率聯(lián)合終點(diǎn)，降低心衰住院Val-HeFT:5010例患者

18歲;EF<40%;NYHAII–IV;接受基礎(chǔ)治療（利尿劑，地高辛，-阻滯劑，ACEI）Val-HeFT試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用纈沙坦治療對(duì)心衰所致病殘率和病死率均有益處纈沙坦在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，與安慰劑組相比各種原因死亡率及病殘率的聯(lián)合終點(diǎn)下降13.2％，具有顯著性意義，降低心力衰竭患者首次住院率27.5％，明顯延緩心力衰竭進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量ARBs減少心梗的住院率和死亡率VALIANT--迄今最大規(guī)模的心肌梗死生存研究歐洲:

5163澳大利亞/新西蘭:

443巴西和

阿根廷:848南非:

58俄國(guó):

3135加拿大:

1092美國(guó):

396424個(gè)國(guó)家,931個(gè)中心,14,703位患者非劣效性成立纈沙坦優(yōu)于卡托普利卡托普利優(yōu)于纈沙坦非劣效性不成立VALIANT研究：纈沙坦降低心血管死亡和主要心血管事

件危險(xiǎn)與ACEI相當(dāng)0.811.2危險(xiǎn)比(97.5%可信區(qū)間)1.13P值(非劣效性)非劣效性檢驗(yàn)界值心血管死亡(1657例事件)0.001心血管死亡或心衰

(2661例事件)0.0001心血管死亡或心梗復(fù)發(fā)

(2234例事件)0.00001心血管死亡、心梗復(fù)發(fā)或心衰

(3096例事件)0.000001心血管死亡率和并發(fā)癥率VALIANT研究：纈沙坦可降低心肌梗死高?；颊咚劳雎蔬_(dá)25%死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益VALIANT研究提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)纈沙坦可以和卡托普利等ACE抑制劑一樣，作為一線藥物，應(yīng)用于急性心肌梗死后合并心衰或左室功能不全的高危患者，具有同等的降低死亡率和心血管事件的效益。VALIANT研究為所有心功能不全的患者帶來(lái)了福音VALIANT研究意義就在于對(duì)心梗后治療，纈沙坦和ACEI取得了同樣的地位ARBs減少新發(fā)房顫VALUE研究證實(shí)：纈沙坦降低房顫發(fā)生率Val-HeFt研究證實(shí)：纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫的發(fā)生率37%VALUE研究：纈沙坦降低房顫發(fā)生率10%5%0%基線期新發(fā)房顫持續(xù)性房顫2.60%2.60%4.34%3.67%1.97%1.35%發(fā)生率P=0.044P=0.005以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療方案我們可看到在治療期所有新發(fā)房顫和新發(fā)持續(xù)性房顫的發(fā)生率都顯著低于氨氯地平，纈沙坦組新發(fā)房顫降低16%，持續(xù)性房顫降低32%。16%32%Val-HeFt研究：纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫的發(fā)生率37%ARBs減少新發(fā)糖尿病VALUE研究：纈沙坦較氨氯地平新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低23%NAVIGATOR研究：纈沙坦顯著降低新發(fā)糖尿病14%VALUE研究：纈沙坦較氨氯地平新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低23%13.1%16.4%新發(fā)糖尿?。ㄖ委熃M中病人比例）纈沙坦為基礎(chǔ)治療組n=7649氨氯地平為基礎(chǔ)治療組n=7596風(fēng)險(xiǎn)降低23%P<0.0001NAVIGATOR研究:迄今規(guī)模最大的糖尿病預(yù)防研究歷時(shí)8年5大洲，718個(gè)中心，9,306例患者參加早期干預(yù)，從治到防的里程碑驗(yàn)證單藥干預(yù)兩種疾病的突破性研究試驗(yàn)?zāi)康腘AVIGATOR研究將在IGT合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病人群中驗(yàn)證纈沙坦或那格列奈是否能減少或延緩2型糖尿病的發(fā)生和降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。此研究結(jié)果將為早期全面干預(yù)策略提供證據(jù)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果NAVIGATOR試驗(yàn)第一次在大規(guī)模的雙盲隨機(jī)對(duì)照糖尿病預(yù)防研究中降壓藥物得到陽(yáng)性結(jié)果在IGT合并CV風(fēng)險(xiǎn)的病人中證明降壓藥物纈沙坦與安慰劑相比顯著降低空腹和餐后血糖水平。結(jié)果解讀它首次證實(shí)IGT患者采用RAS抑制劑纈沙坦能有效預(yù)防新發(fā)糖尿病。這一結(jié)果為2型糖尿病的預(yù)防提供了全新的途徑和手段。一舉兩得

為高血壓伴IGT患者的管理策略提供優(yōu)選方案糖尿病預(yù)防領(lǐng)域的突破性進(jìn)展

ARBs的其他臨床益處ARBs可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展具有抑制作用Val-PREST研究表明：纈沙坦能顯著降低冠脈介入治療后6月內(nèi)的再狹窄發(fā)生率50%，并大大減少再次冠脈介入治療的需要目錄ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB的分類及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ARB對(duì)