倫理審查在多中心試驗試驗設計中的職責演講人01倫理審查在多中心試驗試驗設計中的職責02引言：多中心試驗的倫理挑戰(zhàn)與倫理審查的核心定位03設計階段：倫理審查的“前瞻性構建”職責04實施階段：倫理審查的“動態(tài)監(jiān)督”職責05數據管理與成果轉化階段：倫理審查的“后置性保障”職責06總結：倫理審查在多中心試驗中的“倫理治理”核心價值目錄01倫理審查在多中心試驗試驗設計中的職責02引言：多中心試驗的倫理挑戰(zhàn)與倫理審查的核心定位引言：多中心試驗的倫理挑戰(zhàn)與倫理審查的核心定位作為長期從事臨床試驗倫理審查實踐的工作者，我深刻體會到多中心試驗在推動醫(yī)學進步中的不可替代性——其通過多機構協作、大樣本入組、廣泛人群覆蓋，能有效提升試驗結果的普適性與統計學效力，加速新藥、新技術的臨床轉化。然而，多中心試驗的“多中心”特性，也天然伴隨著倫理審查的復雜性：中心間倫理標準差異、受試者權益保障的統一性難題、跨中心數據管理的隱私風險、研究者執(zhí)行力的參差不齊……這些問題若在設計階段未納入倫理審查的考量框架，極易導致試驗“先天不足”，甚至引發(fā)受試者傷害、數據失真等嚴重后果。因此，倫理審查在多中心試驗設計中的職責，絕非簡單的“方案合規(guī)性簽字”，而是貫穿試驗全周期的“前瞻性倫理治理”。其核心定位在于：以受試者權益保護為根本出發(fā)點，以科學性與倫理性的動態(tài)平衡為原則，通過制度設計、標準統一、風險預判，引言：多中心試驗的倫理挑戰(zhàn)與倫理審查的核心定位構建“主-分中心協同審查、風險全程可控、權益全域保障”的倫理治理體系，確保多中心試驗在“科學求真”與“人文求善”的軌道上穩(wěn)健運行。本文將從設計階段、實施階段到數據管理與成果轉化階段，系統闡述倫理審查的具體職責，并結合實踐案例剖析其實現路徑。03設計階段：倫理審查的“前瞻性構建”職責設計階段：倫理審查的“前瞻性構建”職責多中心試驗的“設計藍圖”直接決定試驗的倫理合規(guī)性與可行性。倫理審查在此階段的職責，是通過對方案的科學性、風險可控性、權益保障機制的深度介入，從源頭上規(guī)避倫理風險，為試驗的順利實施奠定“倫理地基”。這一階段的職責可細分為四個核心模塊：科學性與倫理性的平衡審查：確保試驗“立得住、行得穩(wěn)”多中心試驗的科學性是倫理性的基礎——若試驗本身缺乏科學價值或設計存在重大缺陷，不僅浪費醫(yī)療資源，更可能讓受試者承受不必要的風險。倫理委員會需從“科學倫理雙維度”對試驗設計進行審查：科學性與倫理性的平衡審查：確保試驗“立得住、行得穩(wěn)”科學性的倫理基礎驗證審查需首先明確試驗的科學價值：是否針對未被滿足的臨床需求（如罕見病、難治性疾病）？研究假設是否有充分的文獻支持或前期數據支撐？例如，我曾審查一項“某中藥復方聯合化療治療晚期非小細胞肺癌”的多中心試驗，方案中僅提及“臨床觀察顯示有效”，卻未提供作用機制研究數據或預試驗結果。倫理委員會要求補充藥效學實驗數據，并明確“主要終點指標（如無進展生存期）的統計學依據”，避免“為了試驗而試驗”的科學資源浪費。科學性與倫理性的平衡審查：確保試驗“立得住、行得穩(wěn)”風險-獲益比的整體評估多中心試驗的受試者樣本量大、覆蓋人群廣（可能包含不同年齡、性別、種族、疾病分期），需系統評估“潛在風險”與“預期獲益”的平衡性：01-風險識別：不僅包括藥物/干預的已知風險（如化療的骨髓抑制），還需預判多中心操作可能引入的額外風險（如不同中心檢查設備差異導致的診斷誤差、研究者經驗不足導致的操作不當）；01-獲益驗證：預期獲益（如個體化治療效果、疾病進展延緩）是否與風險匹配？對安慰劑對照組，需確?！盁o標準治療”的倫理前提成立，且受試者能在試驗結束后獲得“公認有效的治療”。01科學性與倫理性的平衡審查：確保試驗“立得住、行得穩(wěn)”風險-獲益比的整體評估例如，某項多中心“干細胞治療阿爾茨海默病”試驗，初期方案僅強調“動物模型顯示神經保護作用”，卻未明確入組患者的疾病分期（早期患者可能獲益更顯著，晚期患者風險大于獲益）。倫理委員會要求細化“患者篩選標準”，并設立獨立數據監(jiān)查委員會（IDMC）實時評估風險-獲益比變化。中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題多中心試驗的“多中心”特性，易導致倫理審查標準不一：不同地區(qū)的倫理委員會對“風險可接受性”“知情充分性”的判斷可能存在差異，甚至出現“甲中心批準、乙中心否決”的尷尬局面。倫理審查在此的核心職責，是構建“統一標準、分級負責、協同審查”的中心間倫理一致性機制：中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題統一倫理審查標準的制定申辦方需牽頭制定《多中心試驗倫理審查統一標準》，明確核心審查要素的尺度：-受試者補償標準：需統一“醫(yī)療費用報銷范圍”“誤工、交通補償標準”（如按當地最低工資水平計算誤工費，避免因地區(qū)經濟差異導致補償不公）；-風險控制閾值：明確“劑量遞增試驗的暫停/終止標準”（如某中心出現2例嚴重不良事件，是否需暫停所有中心入組）；-數據安全監(jiān)察要求：規(guī)定各中心必須配備相同資質的監(jiān)察員，采用統一的數據錄入與管理軟件。例如，我曾參與一項跨國多中心抗腫瘤藥物試驗，歐美中心對“基因檢測數據共享”的知情同意要求寬松（允許二次使用），而亞洲中心更強調“數據最小化原則”。經倫理委員會協商，最終采用“分層知情同意”方案：基礎模塊明確“僅用于本研究”，擴展模塊可選“是否允許匿名化數據用于未來研究”，既尊重文化差異，又確保數據合規(guī)。中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題主中心倫理審查與分中心協作機制多中心試驗需設立“主中心倫理委員會（EC）”和“分中心倫理委員會”，明確職責分工：-主中心EC：負責審查試驗方案的“全局性倫理問題”（如風險-獲益比、總體設計、數據共享機制），制定《各中心倫理審查操作手冊》；-分中心EC：在主中心EC通過審查后，重點審查“本中心執(zhí)行可行性”（如研究者資質、設備條件、受試者招募渠道），并簽署《倫理審查同意函》（FRE）。為避免重復審查，可推行“單一倫理審查（IRB）”或“倫理審查互認”機制：若分中心EC認可主中心EC的審查意見，可簡化流程（僅提交“本中心執(zhí)行承諾書”），顯著提高審查效率。中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題主中心倫理審查與分中心協作機制（三）受試者權益保護的核心機制審查：筑牢“知情同意-風險補償-隱私保護”三道防線受試者是臨床試驗的“核心利益相關方”，其權益保護是多中心試驗倫理審查的“重中之重”。設計階段需重點審查以下三大機制的健全性：中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題知情同意流程的標準化與差異化設計多中心試驗的受試者可能來自不同地區(qū)（如城鄉(xiāng)差異、文化程度差異），需確?！爸橥狻钡恼鎸嵭耘c充分性：-標準化材料：申辦方需提供統一版本的《知情同意書（ICF）》，語言需通俗易懂（避免專業(yè)術語堆砌），關鍵信息（如風險、補償、退出權利）需“加粗/標色”突出；-差異化操作：針對文盲受試者，需采用“口頭知情+見證簽字”流程（見證人需為非研究團隊成員）；針對少數民族受試者，需提供雙語版本ICF，并邀請本民族翻譯人員協助溝通。例如，我在某項“農村地區(qū)高血壓患者管理”多中心試驗中發(fā)現，部分老年受試者對“隨機分組”概念理解困難。倫理委員會要求研究者采用“實物模擬法”（如用紅藍球分組演示），并拍攝“知情同意過程視頻”留檔，確?！笆茉囌哒嬲斫狻?。中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題受試者補償與保險方案的公平性審查多中心試驗的受試者補償需遵循“合理、公平、透明”原則，避免因補償差異導致“受試者招募偏倚”（如高補償吸引高風險人群入組）：-補償范圍：需明確“與試驗相關的醫(yī)療費用”（如檢查費、用藥費）由申辦方全額承擔，補償標準應覆蓋“時間成本、交通成本、潛在風險成本”（如采血后補償營養(yǎng)費）；-保險方案：需強制要求申辦方購買“臨床試驗責任險”，明確“保險金額（不低于100萬元人民幣）”“覆蓋范圍（包括受試者死亡、傷殘、嚴重不良事件）”“理賠流程（跨中心統一報案渠道）”。曾有案例顯示，某多中心試驗因“未明確補償發(fā)放時間”，導致部分中心受試者因“經濟壓力”中途退出，影響試驗數據完整性。倫理審查后，方案修訂為“每完成一次訪視即發(fā)放補償80%，試驗結束后結清剩余20%”，有效提高了依從性。中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題隱私保護機制的跨中心協同設計多中心試驗涉及海量受試者數據（如電子病歷、基因數據），需構建“采集-傳輸-存儲-使用”全流程隱私保護體系：-數據匿名化處理：在數據采集階段，對受試者姓名、身份證號等敏感信息進行“去標識化處理”（如替換為唯一研究編號）；-加密傳輸與存儲：采用“端到端加密技術”傳輸數據，各中心數據存儲需符合《個人信息保護法》要求（如服務器設在境內、訪問權限分級管理）；-數據使用授權機制：明確“數據共享范圍”（僅限研究團隊、監(jiān)管機構），要求第三方數據使用者簽署《數據保密協議》。（四）風險防控預案的倫理合規(guī)性審查：預判“未知風險”，制定“應對清單”在右側編輯區(qū)輸入內容在右側編輯區(qū)輸入內容在右側編輯區(qū)輸入內容在右側編輯區(qū)輸入內容多中心試驗的“長周期、多環(huán)節(jié)”特性，決定了風險不可能完全避免。倫理審查需推動申辦方構建“分級分類、跨中心協同”的風險防控預案：中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題潛在風險的分級與應對措施需系統識別試驗各階段的風險（如入組階段的選擇偏倚、干預階段的操作風險、隨訪階段的脫落風險），并制定“風險等級-應對措施”對應表：01-低風險（如輕度不適）：由研究者現場處理，24小時內上報主中心EC；02-中風險（如藥物過敏）：需立即暫停該中心入組，啟動“多中心專家會診”，48小時內提交《風險分析報告》；03-高風險（如受試者死亡）：需立即暫停所有中心試驗，上報國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和所在地省級衛(wèi)生健康委，同時啟動獨立調查（非研究團隊參與）。04中心間倫理一致性的機制設計：破解“多標準、多尺度”難題不良事件（AE）報告機制的跨中心協同多中心試驗的不良事件報告需統一標準、統一流程：-報告工具：采用電子化AE報告系統（如eCRF），自動生成“中心編碼-事件類型-嚴重程度”標簽；-時限要求：嚴重不良事件（SAE）需“24小時內初步報告，7日內完善報告”，主中心EC匯總分析后，每周向各中心推送《安全預警通報》；-關聯性評價：明確“研究者判斷-中心復核-主中心最終裁定”的三級關聯性評價流程，避免“漏報”或“過度報告”。04實施階段：倫理審查的“動態(tài)監(jiān)督”職責實施階段：倫理審查的“動態(tài)監(jiān)督”職責試驗方案通過倫理審查僅是“萬里長征第一步”。隨著試驗進入動態(tài)實施階段，倫理審查的職責從“靜態(tài)構建”轉向“動態(tài)監(jiān)督”，需通過持續(xù)跟蹤、即時糾偏，確保試驗“按方案執(zhí)行、風險可控、權益保障”。這一階段的職責可歸納為四個核心方向：（一）試驗過程與方案符合性的持續(xù)監(jiān)督：防止“執(zhí)行走樣”，確?！翱茖W嚴謹”多中心試驗的“分散操作”特性，易導致“方案執(zhí)行偏差”（如某中心簡化訪視流程、擅自改變給藥劑量）。倫理委員會需通過“定期審查+飛行檢查”相結合的方式，監(jiān)督試驗過程的合規(guī)性：中心間執(zhí)行偏差的倫理預警倫理委員會需建立“執(zhí)行偏差數據庫”，定期分析各中心的“入組率、脫落率、方案違背率”等指標：-指標預警：若某中心“入組速度顯著高于其他中心（如快50%）”，需警惕“受試者選擇偏倚”（如放寬入組標準）；若“脫落率持續(xù)高于15%”，需分析是否因“補償發(fā)放不及時”或“隨訪服務不到位”導致；-現場核查：對存在“嚴重方案違背”的中心，倫理委員會可派員進行“飛行檢查”（如抽查原始病歷、核對受試者知情同意書簽字時間），核實問題根源。知情同意執(zhí)行情況的抽查與評估確保受試者“真正知情”是動態(tài)監(jiān)督的核心。倫理委員會可通過以下方式評估知情同意質量：-受試者訪談：每季度隨機抽取10%-20%的受試者，通過電話或現場訪談，了解其對“試驗目的、潛在風險、退出權利”的認知程度（如“您知道參加試驗可能有哪些副作用嗎？”“如果不想繼續(xù)參加，該怎么做？”）；-過程文件審查：核查各中心的《知情同意過程記錄表》，是否包含“受試者提問清單”“研究者解答記錄”“簽字時間與地點”等關鍵信息，避免“先簽字后告知”的形式主義。知情同意執(zhí)行情況的抽查與評估受試者權益的實時保障：構建“即時響應”的權益維護機制實施階段的受試者權益保護，關鍵在于“發(fā)現問題-解決問題”的響應速度。倫理委員會需推動建立“受試者抱怨-反饋-處理-反饋”的閉環(huán)機制：受試者抱怨與反饋的跨中心處理機制需設立“統一受試者投訴熱線和郵箱”，由主中心EC指定專人負責，確?！巴对V-響應”不超過24小時：-分類處理：對“試驗操作相關投訴”（如采血疼痛），由主中心EC聯系對應中心研究者整改；對“權益相關投訴”（如補償未發(fā)放），需立即暫停該中心受試者入組，核實后督促申辦方限期解決；-結果反饋：處理完成后，需向投訴者反饋結果（如“已責成XX中心于3日內發(fā)放您的補償”），并在《受試者權益保護報告》中匿名公示典型案例，提升受試者信任度。溝通障礙與文化差異下的倫理適配多中心試驗常涉及跨地區(qū)、跨文化招募（如少數民族地區(qū)、國際多中心試驗），需關注“溝通障礙”導致的權益風險：-語言支持：為非本地語言受試者提供免費翻譯服務（如電話翻譯、現場口譯），確保信息傳遞準確；-文化敏感性：尊重不同文化背景受試者的習俗（如某些民族對“血液樣本”的禁忌），在方案設計中預留“倫理彈性空間”（如允許拒絕特定檢查但不影響入組）。（三）研究者資質與培訓的倫理合規(guī)核查：確?！坝腥税殃P、有能力把關”研究者的“資質與能力”直接決定試驗執(zhí)行質量。倫理委員會需對多中心試驗的研究團隊進行“全周期資質核查”與“標準化倫理培訓”：多中心研究者的倫理資質認證01各中心研究者需滿足“三重資質”要求：02-專業(yè)資質：具備《醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書》，且專業(yè)領域與試驗適應癥匹配（如腫瘤試驗需由腫瘤科醫(yī)師負責）；03-經驗資質：近3年內參與過至少2項同類型臨床試驗（如藥物試驗需有I期-III期經驗）；04-倫理資質：完成“GCP（藥物臨床試驗質量管理規(guī)范）培訓”并獲得證書，培訓需包含“多中心試驗倫理特殊性”內容。倫理培訓的標準化與效果評估在右側編輯區(qū)輸入內容申辦方需組織“多中心試驗倫理專題培訓”，培訓內容需覆蓋：01在右側編輯區(qū)輸入內容-案例警示：分析國內外多中心試驗倫理違規(guī)案例（如“某干細胞試驗因未充分告知風險導致受試者癱瘓”）；03多中心試驗的“連鎖反應”特性，使得局部危機可能迅速演變?yōu)槿诛L險。倫理委員會需建立“快速響應、分級處置”的應急倫理機制：（四）突發(fā)危機事件的應急倫理響應：守住“安全底線”，避免“風險擴散”05在右側編輯區(qū)輸入內容-實操演練：模擬“嚴重不良事件報告”“受試者投訴處理”等場景，考核研究者應對能力。04在右側編輯區(qū)輸入內容-法規(guī)更新：如最新的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》；02嚴重不良事件的跨中心倫理審查流程當某中心發(fā)生SAE（如受試者死亡、住院）時，需啟動“跨中心聯合審查”：-初步響應：該中心EC需在24小時內上報主中心EC，提交《SAE初步報告》（包括事件經過、與試驗的關聯性評價、已采取的措施）；-聯合調查：主中心EC牽頭，組織各中心EC代表、獨立醫(yī)學專家組成“聯合調查組”，在72內完成現場核查（如病歷review、設備檢查、研究者訪談）；-決策與通報：根據調查結果，做出“繼續(xù)試驗”“修改方案”“暫停試驗”或“終止試驗”的決策，并通過“安全通報”向所有中心、NMPA、倫理委員會通報。試驗暫停與終止的倫理決策機制1當出現“風險大于獲益”“方案存在重大缺陷”“數據失真”等情況時，需啟動試驗暫停/終止程序：2-暫停條件：如某中心“連續(xù)發(fā)生3例SAE且與試驗相關”“研究者資質造假”“受試者投訴率超過20%”；3-終止條件：如“中期分析顯示試驗藥物無效且存在嚴重風險”“申辦方破產無法保障受試者后續(xù)治療”；4-善后處理：暫停/終止后，需為受試者提供“后續(xù)醫(yī)療隨訪”（如免費復查、標準治療），并在《試驗總結報告》中詳細說明原因及受試者權益保障措施。05數據管理與成果轉化階段：倫理審查的“后置性保障”職責數據管理與成果轉化階段：倫理審查的“后置性保障”職責多中心試驗的數據管理與成果轉化，是體現“科學價值”與“社會價值”的關鍵環(huán)節(jié)。倫理審查在此階段的職責，是通過保障數據安全、規(guī)范成果發(fā)表、落實公平受益，確保試驗“善始善終”，真正惠及受試者與公眾。這一階段的職責可細分為四個核心模塊：（一）數據安全與隱私保護的全周期審查：守住“數據生命線”，防范“隱私泄露”多中心試驗的海量數據是“科研金礦”，但也可能成為“隱私雷區(qū)”。倫理委員會需對數據“全生命周期”進行安全審查：數據采集、傳輸與存儲的倫理合規(guī)性-采集端：審查“數據采集表（CRF）”是否包含“非必要敏感信息”（如家庭住址、聯系方式，可僅保留聯系方式用于隨訪）；-傳輸端：核查“數據傳輸加密協議”（如采用SSL/TLS加密），禁止通過微信、郵箱等明渠道傳輸原始數據；-存儲端：檢查“數據存儲期限”（如試驗結束后數據需保存至少5年）、“訪問權限控制”（如研究者僅可訪問本中心數據，主中心EC擁有全局查看權限）?？缰行臄祿蚕淼闹橥夥秶缍〝祿蚕硎翘嵘蒲行实谋匾獥l件，但需明確“共享范圍”并獲得受試者授權：-基礎共享：僅限“研究團隊內部數據共享”，需在ICF中明確“數據僅用于本研究”；-擴展共享：若需向第三方（如高校、藥企）共享數據，需簽署《數據使用協議》，并重新獲得受試者“擴展知情同意”（可選擇“同意”或“僅用于本研究”）；-跨境共享：若數據需傳輸至境外（如國際多中心試驗），需通過“安全評估”（如申報國家網信辦《數據出境安全評估辦法》），并確?！熬惩饨邮辗剿趪鴶祿Ｗo水平不低于中國”。（二）成果發(fā)表與利益沖突的倫理管控：確?！俺晒鎸崱?，避免“利益綁架”多中心試驗的成果發(fā)表是“學術共同體”的責任，但也需防范“利益沖突”與“數據造假”。倫理委員會需對成果發(fā)表進行“前置審查”與“過程監(jiān)督”：多中心成果發(fā)表的作者署名與數據貢獻認定1成果發(fā)表的“署名權”直接關系到研究者的學術聲譽，需遵循“貢獻度優(yōu)先”原則：2-署名標準：僅對“方案設計、數據采集、統計分析、論文撰寫”有實質性貢獻者進行署名，避免“掛名”“榮譽作者”；3-貢獻度聲明：論文需附《作者貢獻聲明》，明確每位作者的“具體貢獻”（如“張三負責XX中心受試者入組與隨訪”）；4-數據核查：倫理委員會可委托獨立統計機構對“論文中發(fā)表的數據”與“原始數據庫”進行一致性核對，避免“選擇性發(fā)表”（如僅發(fā)表陽性結果，隱藏陰性結果）。研究者與申辦方利益沖突的透明化管理多中心試驗中，研究者可能存在“申辦方資助”“專利持有”“咨詢顧問”等利益關系，需進行“全面披露”與“風險評估”：1-利益沖突申報：所有研究者需在試驗開始前申報《利益沖突聲明表》，包括“與申辦方的資金往來”“專利情況”“股票持有”等；2-風險評估：對存在“重大利益沖突”的研究者（如申辦方支付超過10萬元咨詢費），需采取“回避措施”（如不參與核心數據解讀、不在關鍵位置署名）；3-公開披露：在論文首頁需注明“利益沖突聲明”（如“作者無利益沖突”或“作者XX接受申辦方XX資助”）。4研究者與申辦方利益沖突的透明化管理受試者公平受益的機制落實：讓“參與者”成為“受益者”多中心試驗的成果（如新藥、新技術）應優(yōu)先惠及受試者，尤其是“高風險、無標準治療”人群。倫理委員會需推動建立“成果公平分配”機制：試驗成果的可及性與公平分配-優(yōu)先使用權：對于“試驗證明有效的新藥”，申辦方需承諾“受試者在試驗結束后可獲得免費或低價治療”（如“參與III期試驗的患者，在藥物上市后前3年享受成本價”）；-弱勢群體傾斜：針對“農村低收入患者、少數民族患者”等弱勢群體，可設立“專項救助基金”，由申辦方與社會慈善機構共同出資，承擔部分治療費用。后續(xù)醫(yī)療關懷的倫理責任延伸01在右側編輯區(qū)輸入內容試驗結束后，受試者可能面臨“長期副作用”“病情進展”等問題，需明確“后續(xù)醫(yī)療責任”：02在右側編輯區(qū)輸入內容-隨訪計劃：要求申辦方制定“長期隨訪方案”（如每6個月復查一次），跟蹤受試者健康狀況；03在右側編輯區(qū)輸入內容-治療保障：若試驗藥物出現“遲發(fā)性不良反應”，需承諾“免費提供治療藥物或經濟補償”；04在右側編輯區(qū)輸入內容-醫(yī)療轉介：對病情進展的受試者，需協助轉診至“標準治療醫(yī)療機構”，并提供“就醫(yī)綠色通道”。05多中心試驗結束后，倫理委員會需對“全流程倫理問題”進行總結，形成“倫理經驗庫”，為未來試驗提供借鑒：（四）試驗總結報告的倫理審查與經驗反饋：推動“倫理迭代”，提升“未來試驗質量”試驗全流程倫理問題的總結與歸因1倫理委員會需撰寫《多中心試驗倫理審查總結報告》，重點分析：2-高頻問題：如“某中心知情同意簽字率低（原因：研究者未主動溝通）”“數據脫失率高（原因：隨訪激勵機制不足）”；3-典型案例：如“某中心因未及時報告SAE導致受試者病情惡化（教訓：需加強AE培訓與監(jiān)管）”；4-改進建議：如“建議