小細胞肺癌治療進展2026小細胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）占肺癌總發(fā)病率的10%-15%，是一種高侵襲性的肺癌，具有快速增殖、獲得性耐藥和預(yù)后不良的特征[1]。雖然SCLC對化療和放療有較高初始應(yīng)答，但緩解期短，導致五年總生存率低于9%[1]。多項隨機對照III期臨床研究證實免疫治療已成為廣泛期小細胞肺癌（extensivestage-smallcelllungcancer，ES-SCLC）一線治療及局限期小細胞肺癌（limitedstage-smallcelllungcancer，LS-SCLC）鞏固治療的重要手段。Delta樣配體3（Delta-likeligand3，DLL3）、共刺激分子B7H3作為SCLC熱門治療靶點，在SCLC后線治療展示出治療潛力，為探索SCLC更高效聯(lián)合治療模式提供基礎(chǔ)。免疫治療時代，為進一步提升療效，圍繞著新藥及不同治療方式的合理優(yōu)化展開系列研究和探索。2025年SCLC治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出系列突破性進展，本文進行了一些梳理和盤點。1局限期小細胞肺癌一線治療1.1同步放化療后免疫鞏固治療ADRIATIC研究首次證實LS-SCLC同步放化療（concurrentchemoradiotherapy，cCRT）后的度伐利尤單抗鞏固治療能改善患者的長期預(yù)后，打破了傳統(tǒng)治療困境，為LS-SCLC患者帶來全新選擇[2]。2025年一項探究LS-SCLC患者cCRT后阿替利珠單抗鞏固治療的隨機對照II期臨床研究公布療效數(shù)據(jù)（NCT03540420）。該研究在歐洲37家醫(yī)院進行，170例（78.7%）完成隨機分組，其中阿替利珠單抗組鞏固治療1年。中位隨訪45.1個月時，未發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗組主要終點中位總生存（medianoverallsurvival，mOS）（43.3個月vs38.8個月，P=0.53）及中位無進展生存（medianprogression-freesurvival，mPFS）（21.1個月vs15.9個月，P=0.55）的獲益；亞組分析阿替利珠單抗鞏固治療亦無獲益[3]。從研究設(shè)計上分析，和ADRIATIC研究區(qū)別在鞏固治療時長、研究藥物選擇。該研究結(jié)果提示鞏固治療時長以及免疫檢查點抑制劑的選擇可能是導致臨床研究終點出現(xiàn)療效差異的原因。盡管cCRT后序貫免疫鞏固已經(jīng)成為LS-SCLC治療的新標準，但是在臨床實踐中應(yīng)選擇有循證醫(yī)學證據(jù)支持的免疫檢查點抑制劑并給予最長2年的維持治療。1.2免疫同步cCRT后免疫鞏固治療免疫治療前移到cCRT期間的治療模式也進行了臨床研究探索，但隨著NRG-LU005研究結(jié)果的公布，標準放療劑量的cCRT同步聯(lián)合阿替利珠單抗未能延長LS-SCLC患者的生存[4]，該模式已被認為并非合理選擇。該模式未取得生存獲益的原因可能是同步放化療期間應(yīng)用免疫抑制劑，使得激活及富集的免疫效應(yīng)細胞過早暴露于較高劑量的射線中，削弱其治療效果。因此需要優(yōu)化免疫治療的介入時機使其最大程度發(fā)揮療效。1.3化免誘導序貫cCRT后免疫鞏固治療2025年一項探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療誘導治療后序貫cCRT及卡瑞利珠單抗鞏固治療的Ⅱ期、開放標簽、隨機對照臨床研究公布了療效與安全性數(shù)據(jù)[5]。研究共入組41例患者，中位隨訪時間為20.9個月，卡瑞利珠單抗組客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）達到100%，而cCRT組的ORR為84.2%；卡瑞利珠單抗組的1年P(guān)FS率顯著高于cCRT組（59.9%vs39.5%，P=0.047）；卡瑞利珠單抗組的mOS尚未達到，而cCRT組的mOS為23.9個月（HR=0.32，P=0.044）[5]。這一初步探索表明，化免誘導序貫cCRT后免疫鞏固治療是一個值得進一步研究的重要方向?，F(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)表明cCRT后免疫鞏固仍是LS-SCLC主流的治療模式，未來探索的焦點主要在鞏固治療的優(yōu)化。一項Ib期研究探索了貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼用于LS-SCLC同步/序貫放化療后鞏固治療，2025年更新中位隨訪時間延長至18.7個月，接受貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼12個月PFS率達86.7%，12個月OS率為100%；疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達100%，顯示出頗具潛力的臨床療效和可控的毒性[6]。一項III期臨床試驗（NCT06469879）正在進行將進一步驗證其療效。更令人關(guān)注的是一些重磅新藥在LS-SCLC鞏固治療的III期隨機對照研究也正在進行中，如DeLLphi-306研究中塔拉妥單抗、AK112-311研究中的依沃西單抗等，這些新藥研究的結(jié)果尤為值得期待。2廣泛期小細胞肺癌一線治療既往多個隨機對照III期試驗已反復驗證以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在ES-SCLC一線治療地位，mOS限制在12-15月，ORR為60%-80%[7]。ETER701研究中“貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑”的四藥聯(lián)合模式雖然展現(xiàn)了最長的生存數(shù)據(jù)，但未被證明優(yōu)于標準化療聯(lián)合免疫治療。BEAT-SC研究顯示“阿替利珠單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷（ACE）”方案中加入貝伐珠單抗未取得總生存獲益[8]，化療聯(lián)合免疫聯(lián)合抗血管生成治療策略并未能成為新標準。因此，革新當前一線治療策略，改善初始治療結(jié)果和長期疾病控制，是改善臨床結(jié)局的迫切需求。2025年在ES-SCLC一線治療和維持治療的優(yōu)化進行多項研究探索。2.1一線誘導方案的優(yōu)化2.1.1

Pumitamig（BNT327/PM8002）+依托泊苷+卡鉑Pumitamig（BNT327/PM8002）由人源化的抗PD-L1單域抗體融合到一個含有Fc沉默突變的抗VEGF-AIgG1抗體上構(gòu)成，是靶向PD-L1和VEGF-A的雙特異性抗體。2025年首次公布了Pumitamig聯(lián)合化療治療初治ES-SCLC的全球、隨機對照、Ⅱ期研究（NCT06449209）中期數(shù)據(jù)，截至2025年4月4日，共入組43例受試者（20mg/kg組n=22，30mg/kg組n=21），38例可評估療效者中，確認ORR為76.3%，DCR為100%，mPFS為6.8個月，中位緩解持續(xù)時間（mediandurationofresponse，mDOR）為4.9個月，mOS尚未達到[9]。與已知的抗PD-(L)1和抗VEGF安全性一致，具有可控的安全性[9]。Pumitamig聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC顯示出良好療效和可控的安全性，支持其在全球Ⅲ期隨機對照ROSETTALung-01研究中進一步驗證。2.1.2Obrixtamig（BI764532）+阿替利珠單抗+依托泊苷+卡鉑Obrixtamig（BI764532）是一種新型DLL3/CD3IgG樣T細胞銜接器（TcE）。DAREON-8（NCT06077500）是一項正在進行的劑量遞增/擴展試驗，旨在評估Obrixtamig聯(lián)合標準治療（SoC）用于ES-SCLC患者一線誘導治療和維持治療的安全性和有效性。2025年首次報告了DAREON-8試驗劑量遞增部分的數(shù)據(jù)。28例患者接受了≥1個周期的目標劑量BI764532聯(lián)合SoC治療，確認的ORR為68%，mDOR為7.3個月，6個月和9個月的PFS率分別為73%和52%。安全性方面，Obrixtamig聯(lián)合SoC展現(xiàn)出良好的耐受性，絕大部分≥3級TEAE歸因于化療，未報道3級及以上細胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcellassociatedneurotoxicitysyndrome，ICANS），未出現(xiàn)新的安全性信號[10]。Obrixtamig與化療及免疫治療的聯(lián)合方案初顯其臨床價值，在缺乏隨機對照和生物標志物指導的情況下，需要更大規(guī)模Ⅲ期臨床研究進一步驗證其生存獲益及安全性。2.1.3塔拉妥單抗+免疫治療+依托泊苷+卡鉑DeLLphi-303是一項Ⅰb期、多中心、開放標簽、多隊列研究，2025年公布的隊列2、4和7探索塔拉妥單抗聯(lián)合標準化療+免疫（阿替利珠單抗/度伐利尤單抗）后，塔拉妥單抗+免疫維持治療的安全性及有效性。研究共納入96名受試者，中位隨訪時間為13.8月。初步療效數(shù)據(jù)顯示出良好前景，ORR達71%，DCR為82%，1年的OS率為80.6%，mDOR為11.0個月，mOS尚未達到，mPFS為10.3個月[11]。塔拉妥單抗與一線化療聯(lián)合免疫治療聯(lián)用作為ES-SCLC的一線治療顯示出可管理的安全性與令人鼓舞的早期生存結(jié)局，為正在開展的DeLLphi-312Ⅲ期隨機對照臨床試驗（NCT07005128）進一步探索該聯(lián)合治療方案療效提供了依據(jù)。免疫細胞療法比如CAR-T，不同于化療和免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)是CRS和ICANS。塔拉妥單抗作為靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接器，T細胞銜接器也常見CRS和ICANS，提示塔拉妥單抗具有類免疫細胞治療的特征。因此在ES-SCLC一線聯(lián)合化療過程中，如何避免化療藥物對免疫細胞的殺傷充分發(fā)揮療效，塔拉妥單抗的最佳治療時機是一個值得進一步探索的重要問題。2.2一線維持方案的優(yōu)化2.2.1

蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗2025年一項探索ES-SCLC“阿替利珠單抗+蘆比替定”維持治療療效的全球多中心、開放標簽、隨機III期IMforte研究首次公布其療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗組（n=242）從維持治療開始時計算的mPFS為5.4個月，而阿替利珠單抗組（n=241）為2.1個月，延長3.3個月，疾病進展風險降低46%（HR=0.54，95%CI：0.43-0.67，P<0.0001），6個月PFS率聯(lián)合組提升至41.2%（單藥組18.7%）。聯(lián)合組mOS為13.2個月，單藥組為10.6個月，死亡風險降低27%（HR=0.73，95%CI：0.57-0.95，P=0.017）[12]。安全性數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合治療方案不良事件發(fā)生率高于對照組[13]。IMforte研究是首個在ES-SCLC維持治療階段，成功取得PFS和OS雙陽性結(jié)果的III期研究，雖然不良事件發(fā)生率更高，但仍具備了改變臨床實踐的理由和依據(jù)。2.2.2塔拉妥單抗聯(lián)合免疫治療DeLLphi-303研究，其中隊列5、6和8納入4-6周期標準化療+免疫后未進展患者，給予塔拉妥單抗聯(lián)合阿替利珠單抗/度伐利尤單抗免疫維持治療。2025年公布的延長隨訪結(jié)果，療效數(shù)據(jù)顯示自維持治療起mPFS為5.6月，mOS為25.3月，1年P(guān)FS率34%，1年OS率82%，中位DOR為16.6個月，生存數(shù)據(jù)優(yōu)于既往III期研究結(jié)果，未來如能在大規(guī)模DeLLphi-305隨機對照III期研究（NCT06211036）得到驗證，將提供一個新的治療策略[14]。而該策略與Dellphi-312策略誰是最優(yōu)解值得期待。安全性方面，長期耐受性良好，無新增安全性信號，因塔拉妥單抗相關(guān)AEs停藥率低（6%），CRS和ICANS多為低級別，且多發(fā)生在治療第1周期[14]。2.2.3ATR抑制劑聯(lián)合度伐利尤單抗既往研究發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌對DNA損傷修復機制高度依賴[15]，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥和Rad3相關(guān)（AtaxiaTelangiectasiaandRad3-related，ART）激酶抑制劑通過阻斷腫瘤細胞應(yīng)對DNA損傷的能力，可誘導免疫原性細胞死亡，同時重塑腫瘤微環(huán)境，增強免疫識別。2025年報道了一項多中心、單臂II期研究（NCT04699838），旨在評估在初治ES-SCLC患者在鉑類-依托泊苷聯(lián)合度伐利尤單抗（PED）誘導治療后，度伐利尤單抗聯(lián)合ATR抑制劑AZD6738（ceralasertib）維持治療的療效。共入組30例患者，中位隨訪時間為13.5個月，與CASPIAN研究相比，其ORR相近（73.3%vs68%），mPFS略有延長（6.1個月vs5.1個月），mDOR略有延長（6.6個月vs5.1個月），12個月和24個月OS率也有所提升（68%vs53%，59%vs22%），且未出現(xiàn)新的安全性信號。雖然不是“頭對頭研究”數(shù)據(jù)，仍提示度伐利尤單抗聯(lián)合ATR抑制劑AZD6738維持治療策略存在進一步探索空間，如擴大樣本驗證以及潛在獲益人群[16]。2.3放免協(xié)同策略的優(yōu)化機制上免疫治療和放療可以通過抗原釋放與免疫激活、腫瘤微環(huán)境重塑以及遠隔效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同作用。免疫治療時代前，多項Ⅱ-Ⅲ期研究均提示，對于含鉑化療后有效（CR或PR）的ES-SCLC患者接受鞏固胸部原發(fā)病灶放療可以顯著降低胸內(nèi)復發(fā)率、提高總生存獲益[17-19]。進入免疫治療時代后，一些小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ES-SCLC患者接受化療聯(lián)合免疫治療后序貫胸部放療（thoracicconsolationradiotherapy，TRT），可進一步提高疾病控制率、改善長期生存。2024年一項探索阿得貝利單抗聯(lián)合化療序貫TRT（≥30Gy/10f或≥50Gy/25f）一線治療ES-SCLC患者的前瞻性、Ⅱ期研究（NCT04562337）結(jié)果顯示，總?cè)巳簃OS和mPFS分別達到21.4個月和10.1個月，確認的ORR為71.6%[20]。該研究提示在一線免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，序貫放療可以進一步獲益。MATCH研究是在ES-SCLC一線標準化療+免疫方案基礎(chǔ)上，第一周期同步聯(lián)合低劑量放療（Low-doseradiotherapy，LDRT，15Gy/5次/5天）的Ⅱ期臨床試驗，2025年首次報道該研究長期隨訪療效。研究共納入56例患者，中位隨訪時間36.1個月，mPFS為6.9個月，1年和3年的PFS率分別為27.3%和20.7%；mOS為16.9個月，1年和3年的OS率分別為69.6%和35.1%，ORR為87.5%。任何級別和3級及以上肺炎的發(fā)生率分別為8.9%和3.6%[21]。另一探索LDRT（15Gy/5次/5天）聯(lián)合度伐利尤單抗+化療的Ⅱ期LEAD研究，共納入30例患者，中位隨訪時間為17.3個月，mPFS為8.3個月，6個月和12個月PFS率分別為57%和40%，mOS未達到，ORR為87%?！?級免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率為13.3%，放療相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率為16.7%。分別探索ES-SCLC一線LDRT聯(lián)合免疫治療策略的可行性[22]。局限期高劑量放療應(yīng)避免與免疫同時應(yīng)用，而低劑量放療可以誘導免疫重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境，與免疫治療同時使用可發(fā)揮增效作用[23]。既往基礎(chǔ)研究顯示，超低劑量腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)性放療（0.5Gy/4次）可改善局部腫瘤控制率[24]，超低劑量放療與免疫的協(xié)同治療正成為又一新的探索方向。3廣泛期小細胞肺癌二線治療3.1蘆比替定聯(lián)合免疫治療蘆比替定目前已獲批單藥用于ES-SCLC患者的二線治療。LUPER研究及2SMALL研究亞組結(jié)果顯示，對于復發(fā)性SCLC蘆比替定聯(lián)合帕博利珠單抗/阿替利珠單抗均展示出良好療效，為鉑耐藥（無化療間歇CTFI＜90天）及免疫耐藥患者提供新的探索思路[25,26]。3.2塔拉妥單抗DeLLphi-304是一項評估塔拉妥單抗對比標準化療（SOC，包括拓撲替康、蘆比替定或氨柔比星）在復發(fā)性SCLC患者中的療效和安全性的全球多中心、隨機對照、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。研究共招募了來自30個國家166個研究中心的509例患者[27]。2025年中期分析數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時間11.2個月時，塔拉妥單抗治療較傳統(tǒng)化療顯著延長患者mOS達5.3個月（13.6vs.8.3月，P<0.001），患者死亡風險降低40%，生存獲益顯著[27]；且表現(xiàn)出優(yōu)于化療的安全性特征，實現(xiàn)了"高效低毒"的突破[28]。塔拉妥單抗以其優(yōu)異的療效和可控的安全性，確立了其成為SCLC二線治療新標準。隨后公布的亞組分析，對比多種二線化療方案，無論是多種復發(fā)類型（化療間隔＜90天，≥90天），無論既往是否使用過PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療（HR=0.61），塔拉妥單抗均顯示明確的生存獲益。提示以塔拉妥單抗為代表的BiTE療法可以克服化療耐藥、并獨立于PD-1/PD-L1機制通路發(fā)揮作用克服免疫耐藥[29]。免疫耐藥后的治療是目前腫瘤臨床實踐和臨床研究的巨大挑戰(zhàn)和困境。非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）一線免疫治療耐藥后，后續(xù)治療有效率僅為10%-15%。一系列探索免疫再挑戰(zhàn)基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物或多靶點酪氨酸激酶抑制劑的Ⅲ期隨機對照臨床研究都未取得令人滿意的成果[30-32]，聯(lián)合化療、放療及其他免疫治療同樣缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)支撐[33]，而DeLLphi-304研究提示類細胞治療/細胞治療可能是目前克服免疫耐藥最有效的途徑，值得進一步探索。4廣泛期小細胞肺癌后線治療4.1ADC的探索方興未艾4.1.1

B7-H3ADCI-DXd（Ifinatamabderuxtecan）是一種靶向B7-H3的新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）。2025年公布了IDeate-Lung01研究劑量拓展階段療效數(shù)據(jù)，共納入137例接受12mg/kgI-DXd治療的經(jīng)治ES-SCLC患者，總?cè)巳簃PFS為4.9個月，mOS為10.3個月，mDOR為5.3個月，確認的ORR為48.2%，DCR達到87.6%；其中在二線治療患者療效更佳[34]。腦轉(zhuǎn)移亞組的療效數(shù)據(jù)顯示，腦轉(zhuǎn)移患者總體的ORR為46.2%，其中存在基線腦部靶病灶的患者ORR為65.5%，I-DXd展示出優(yōu)異的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性[35]。鑒于IDeate-Lung01試驗的積極數(shù)據(jù)，全球III期IDeate-Lung02臨床試驗（NCT06203210）正在進行中，旨在評估I-DXd用于ES-SCLC患者二線治療的有效性及安全性。4.1.2DLL3ADCSHR-4849（IDE849）是一種由人源化抗DLL3IgG1型單克隆抗體與DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑有效載荷通過可裂解連接子偶聯(lián)而成的ADC。2025年首次報告了SHR-4849治療復發(fā)SCLC患者的I期研究結(jié)果（NCT06443489），所有劑量組的中位隨訪時間為3.5個月，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治療。在≥2.4mg/kg劑量組中（n=71），ORR為73.2%，DCR為93.0%；其中二線治療人群（n=35）的ORR為77.1%，DCR達97.1%；合并腦轉(zhuǎn)移患者（n=18）的ORR為83.3%，DCR為100%[36]。安全性方面：3級以上TRAE發(fā)生率為48%，常見3級以上TRAE為血液學毒性；導致永久停藥的TRAE發(fā)生率較低（2.0%）；無治療相關(guān)死亡病例[36]。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，SHR-4849在復發(fā)性小細胞肺癌的治療中展現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用前景，其最終療效與安全性仍需通過長期隨訪及更大規(guī)模的臨床研究進一步驗證。4.2DLL3三特異性抗體（CD3×DLL3×DLL3）ZG006是靶向CD3和DLL3的三特異性T細胞銜接器。2025年公布了ZG006單藥治療在難治性晚期小細胞肺癌患者中的II期劑量優(yōu)化臨床研究（ZG006-002）。共40例三線及以上SCLC患者按1:1隨機接受ZG00610mgQ2W或30m