中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馮奉儀2009年2月11日內(nèi)科

腫瘤內(nèi)科治療基本原則現(xiàn)狀和進(jìn)展局部治療：手術(shù)放射治療全身治療：化療(細(xì)胞毒藥物)

內(nèi)分泌治療生物治療靶向治療中醫(yī)中藥治療

腫瘤治療無限生長新生血管形成侵襲和轉(zhuǎn)移無限增殖凋亡逃逸對生長抑制信號不敏感腫瘤細(xì)胞

腫瘤1960年的常規(guī)治療2007年的常規(guī)治療未來的新趨向

乳腺癌根治術(shù)（I、II期）小手術(shù)+放療+抗雌激素(I)化療-手術(shù)+放療(III)

根治術(shù)+化療+放療（II)化療＋赫賽汀

小細(xì)胞肺癌手術(shù)或放療化療+放療±手術(shù)

非小細(xì)胞肺癌手術(shù)手術(shù)+放療+化療

手術(shù)＋化療（II期）

化療-手術(shù)-化療(IIIA期）

靶向治療

骨肉瘤手術(shù)手術(shù)+化療

化療+手術(shù)+化療±BRM

惡性淋巴瘤放療或化療

化療+放療化療+放療+BRM

化療＋美羅華

黑色素瘤手術(shù)手術(shù)+BRM±化療手術(shù)+BRM，靶向治療

腎癌手術(shù)手術(shù)+BRM±化療

手術(shù)+BRM

，靶向治療

食管癌手術(shù)手術(shù)+放療化療-手術(shù)-放療

胃癌手術(shù)手術(shù)+化療

化療+手術(shù)+化療±

BRM

大腸癌手術(shù)手術(shù)+化療

手術(shù)+化療＋靶向治療

手術(shù)+化療

頭頸部癌手術(shù)手術(shù)＋放療手術(shù)＋放療＋靶向治療

同步化放療腫瘤治療的進(jìn)展

腫瘤內(nèi)科治療50年進(jìn)展和水平根治：絨癌、睪丸腫瘤、HD、NHL、皮膚癌、早期宮頚癌、急性白血病與放療綜合治療提高治愈率:HD、NHL、SCLC輔助手術(shù)/放療提高治愈率：乳腺癌、大腸癌、NHL、骨肉瘤、NSCLC、卵巢癌、頭頸癌、膀胱癌晚期病人長期存活：乳腺癌、前列腺癌、MM、大腸癌、腎癌、慢性白血病、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌姑息療法：胃癌、腦瘤、胰腺癌

綜合治療的幾種模式1.傳統(tǒng)模式(術(shù)后放化療,adjuvantchemotherapy/radiotherapy)

乳腺癌睪丸腫瘤大腸癌軟組織肉瘤2.先化療/放療后手術(shù)(primarychemotherapy/radiotherapy,保留器官的先化療或放療)

骨肉瘤(各期)頭頸部癌(II-III期)乳腺癌(III期)NSCLC(IIIA期)3.不能手術(shù)的先化療或放療后手術(shù)(adjuvantsurgery)

卵巢癌睪丸腫瘤SCLC頭頸部癌4.放化療同時(shí)進(jìn)行

尤文瘤NSCLCHNSCCSCLC5.化放療加生物治療

NHL乳腺癌6.化療加靶向治療

B細(xì)胞淋巴瘤乳腺癌頭頸部癌NSCLC

化療在綜合治療中的應(yīng)用輔助治療新輔助治療根治性化療姑息性化療放化療同時(shí)進(jìn)行生物化療化療+靶向治療

不同腫瘤類型需要不同的內(nèi)科治療DoxorubicinEtoposideVincristineIfosfamideTopotecanPaclitaxel194520001965197519804515CyclophosphamideCarboplatinNitrogenmustardTotalNo.ApprovedDrugs1985199019951960195019551970655535255RituximabTrastuzumabGemtuzumab2003Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib

CancerDrugDevelopment:

1945-Present7585Years0CisplatinFluorouracil

抗腫瘤藥物發(fā)展40s

氮芥50s環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、鉑類藥物80s紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑00s分子靶向治療20世紀(jì)下半葉:以細(xì)胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現(xiàn)20世紀(jì)末~21世紀(jì)

Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展新的分子靶點(diǎn)藥物(EGFRVEGF)

Biotherapy研究

GeneTherapy?

腫瘤治療靶點(diǎn)分子靶向藥物治療(調(diào)控)細(xì)胞毒藥物治療(殺滅)(癌的特異分子及信號傳導(dǎo)系統(tǒng))

腫瘤內(nèi)科治療藥物烷化劑氮芥類：HN2,CLB,CTX,IFO,chlorambuci,estramustine,melphalan氮丙啶類:thiotepa烷基磺酸鹽類：busulfan亞硝脲類：BCNU,CCNU,streptozocin鉑類：CBP,DDP,L-OHP非經(jīng)典的烷化劑：HMM,DTIC,PCB,temozolomide抗代謝藥葉酸類似物：MTX,pemetrexed嘌呤類似物：fludarabine,mercaptopurine,thioguanine腺苷類似物：cladribine,pentostatin嘧啶類似物：5FU,floxuridine,capecitabine,Ara-c,GEM尿素替代物：HU天然產(chǎn)物抗腫瘤抗生素：BLM,MMC,ACD,ADM,EPI,daunorubicin,idarubicin,mitoxantrone,valrubicin鬼臼毒類：VP16,VM26微管藥物：DTX,PTX,VLB,VCR,VDS,NVB喜樹鹼類似物：CPT-11TPT酶：asparaginase靶向藥物單抗：alemtuzumab,bevacizumab,cetuximab,panitumumab,rituximab,trastuzumab分子靶向治療：bortezomib,dasatinib,erlotinib,gefitinib,imatinib,lapatinib,sorafenib,sunitinib

傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對比

傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)細(xì)胞周期癌特異蛋白分子

DNA,RNA或蛋白質(zhì)核苷酸片斷信號傳導(dǎo)通路選擇特異性選擇性差特異性治療窗窄毒性毒性大低的非特異性毒性造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)易與內(nèi)分泌、生物品、器官化療、放療聯(lián)合治療治療療效姑息作用有可能通過檢測基因的突不能預(yù)測變和其它標(biāo)志物預(yù)測療效差別很大而療效明顯

細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物

腫瘤細(xì)胞周期Tc(細(xì)胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成RNA，再翻譯合成蛋白質(zhì)M期：有絲分裂期，生成兩個(gè)含有全部遣傳信息的子細(xì)胞G1期：子細(xì)胞合成RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長大為S期合DNA作準(zhǔn)備

腫瘤細(xì)胞群的組成增殖部分：S期細(xì)胞對細(xì)胞周期特異性藥物敏感。M、G1、G2期細(xì)胞對細(xì)胞周期非特異性藥物及放療較敏感。非增殖部分：G0期細(xì)胞為延長的G1期，處在靜止?fàn)顟B(tài)對周期非特異性藥物部分敏感或不敏感，與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。C細(xì)胞為終末細(xì)胞，對化療無意義。

化療敏感性

增殖比率=增殖細(xì)胞/增殖細(xì)胞+G0+C

(>0.5,0.7~1)

對化療敏感

(<0.5)化療效果差

化療藥種類烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物類激素類其他(鉑類、亞硝脲類、PCB、HU)

常用的細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗腫瘤抗生素

ADMEPITHP-ADMMMCACD亞硝脲類

BCNUCCNUMe-CCNUACNU雜類

DTICPCBDDPCBPL-OHP

常用的細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(1)細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性

骨髓抑制：粒細(xì)胞缺乏，感染血小板減少，出血免疫抑制：感染粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐，腹瀉，便血脫發(fā)

器官毒性

ADR：心臟毒性BLM：肺纖維化DDP：腎毒性L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性BCNU：肝毒性細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(2)

常用細(xì)胞毒化療藥近期毒性

細(xì)胞毒化療藥可能引起的遠(yuǎn)期毒性器官特異性：心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功衰竭)，腎(腎功表衰竭)，神經(jīng)病變，性腺(不育癥、乳房女性化)全身性：免疫功能障礙致畸腫瘤(包括白血病)

化療適應(yīng)癥化療敏感腫瘤綜合治療的重要組成部分不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實(shí)體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者癌性積液、腔內(nèi)化療姑息治療、減輕癥狀聯(lián)合化療方案藥物選擇原則單藥有效，優(yōu)先考慮可致CR的藥物不同的作用機(jī)制，有增效或協(xié)同作用不同的劑量限制性毒性，聯(lián)合時(shí)可全量或幾乎全量應(yīng)使用藥物最合適的劑量和方案給藥間期及無治療期盡可能短至敏感組織的恢復(fù)不同的耐藥模式，最小的交叉耐藥

化療禁忌癥一般情況差、惡液質(zhì)、年老體弱者造血功能低下、骨髓轉(zhuǎn)移肝腎功能異常嚴(yán)重心血管、肺動(dòng)能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全多程化療、大面積放療后嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥

化療并發(fā)癥感染出血穿孔尿酸結(jié)晶

化療藥給藥途徑口服肌肉注射靜脈注射腔內(nèi)注射動(dòng)脈插管腫瘤內(nèi)注射局部外敷

化療注意事項(xiàng)確診明確化療的目的制定化療方案停藥指征觀察指標(biāo)、評價(jià)近期療效采取相應(yīng)預(yù)防藥物毒性措施監(jiān)測血象、肝、腎功能變化隨訪評價(jià)遠(yuǎn)期療效細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物效/副比理想的新型藥物

靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)人類基因圖譜有10多萬基因,其中3萬多與腫瘤有關(guān):形成?絡(luò)及調(diào)控尤其是細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控,細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和?絡(luò)調(diào)控是腫瘤增殖.分化.轉(zhuǎn)移.血管形成.調(diào)亡及和化/放療療效有關(guān)。人體有518個(gè)蛋白激酶,其中100個(gè)為酪氨酸激酶,>50%酪氨酸激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展.酪氨酸酶活化需磷酸化針對酪氨酸酪酶的小分子化合物或針對單個(gè)基因的單抗靶向治療不能解決全部腫瘤的治療問題。

靶向藥物治療挑戰(zhàn)

靶向治療的目標(biāo)

阻斷生長：化療是以非特異性的細(xì)胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細(xì)胞，但癌細(xì)胞的抑制和/或破壞伴隨著正常細(xì)胞的抑制和/或破壞；阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止，免除正常細(xì)胞受損。靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個(gè)受體。阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長和進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時(shí)，血管生成被停止，腫瘤細(xì)胞不再能夠獲得生長所需的足夠氧氣和營養(yǎng)成分。(mAb可通過阻斷特異性生長因子或生長因子受體，小分子TKI可抑制受體酪氨酸激酶活性而中斷血管生成信號)EGFR

表皮生長因子受體

胞外區(qū)：在氮端，為配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)：氨基酸殘基構(gòu)成的疏水區(qū)胞內(nèi)區(qū)：由近膜區(qū)、酪氨酸激（TK）區(qū)、碳-末端三個(gè)亞區(qū)構(gòu)成。C端配體結(jié)合區(qū)酪氨酸激酶區(qū)胞外區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)N端TK是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物跨膜糖蛋白，分子量為170KDEGFR參與的主要信號傳導(dǎo)通路配體二聚體Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活

血管生成細(xì)胞周期分化增殖MAPK：促進(jìn)細(xì)胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶;STAT：信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子PI3KP27kip1SyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK

EGFR與正常組織和腫瘤組織EGFR廣泛分布于正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞上皮細(xì)胞表面，除造血系統(tǒng)的細(xì)胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達(dá)，平均每個(gè)細(xì)胞受體個(gè)數(shù)為5-10萬個(gè)。EGFR及其配體在細(xì)胞周期、血管生成及細(xì)胞的增殖、分化和存活方面發(fā)揮重要的作用通過放射性配體結(jié)合法證明，多種腫瘤細(xì)胞可過度表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等，其細(xì)胞表面受體數(shù)量可達(dá)100-300萬個(gè)。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進(jìn)因素，EGFR過度表達(dá)者預(yù)后差。

腫瘤細(xì)胞特異性傳導(dǎo)系統(tǒng)圖抑制配體和受體結(jié)合

配體

配體結(jié)合位點(diǎn)

受體受體垮膜區(qū)

細(xì)胞膜酪氨酸激酶區(qū)細(xì)胞核ATP結(jié)合位點(diǎn)ATPDNA

增殖

遷移血管生成

生長因子腫瘤的發(fā)生、發(fā)展取決于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)生的遺傳突變，阻斷癌細(xì)胞中特異性增殖的依賴性信號可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止。靶向癌癥治療就是通過作用于控制腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而抑制腫瘤生長。

EGFRoverexpressingintumors

Tumortype

Percentageoftumors(%)

Bladder

31–48

Breast

14–91

Cervix/uterus

90Colon

25–77

Esophagael

43–89

Gastric

4–33

Headandneck

80–100

Ovarian

35–70

Pancreatic

30–89

Prostate

40–80

Renalcell

50–90

NSCL

40–80

ndocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708?

生長因子受體抑制劑單克隆抗體：愛必妥泰欣生赫賽汀小分子酪氨酸酶抑制劑:

易瑞沙特羅凱lapatinib

表皮生長因子受體抑制劑的作用機(jī)制單克隆抗體抑制表皮生長因子受體通過如下作用機(jī)制

1.細(xì)胞外結(jié)合

2.受體抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)攝取

3.抑制表皮生長受體因子信號傳道

4.可能促進(jìn)免疫反應(yīng)小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長因子受體通過如下作用機(jī)制：

1.細(xì)胞內(nèi)結(jié)合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生長受體因子信號傳道JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799

抗EGFR的Kls與MabsKIs可口服,MAbs需靜脈注射.KIs是小分子化合物,體內(nèi)分布迅速可較MAbs完全KIs能與其它激酶交叉反應(yīng)而MAbs具有特異性KIs缺乏MAbs介導(dǎo)的免疫反應(yīng)KIs顯示MAbs所沒有看到的全身劑量限制性毒性KIs無下調(diào)EGFR,MAbs可下調(diào)EGFR.

惡性腫瘤的發(fā)生和增長必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”

VEGF:血管生成的關(guān)鍵因子VEGF=vascularendothelialgrowthfactor;IGF=insulin-likegrowthfactorPDGF=platelet-derivedgrowthfactor;EGF=epidermalgrowthfactor抗VEGF治療作用1.腫瘤微血管退變3.抑制新生血管形成2.腫瘤血管正?；缙谧饔美^續(xù)作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995NucleusPPPPRafMekRasSOSGRB2P13KAKTSTATmTORHIF-1

HIF-1

TranscriptionFactorsPPPPPPPPCellproliferationAngiogenesisMetastasesSurvival/

ApoptosisSorafenibSunitinib

SorafenibSunitinib

SorafenibPTK787AZD2171CCI-779RAD001GefitinibErlotiniblapatinibVEGFRPDGFREGFRBevacizumabVEGFCetuximabMolecularlyTargetedTherapyEGFNimotuzumab

FDA已批準(zhǔn)上市的小分子TKs藥物

藥物

商品名

適應(yīng)癥伊馬替尼（imatinib）格列衛(wèi)（Glivec，Gleevec）CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC埃羅替尼

(erlotinib)

特羅凱(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉芬尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

腎癌,肝癌舒爾替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

腎癌,GIST范得他尼（vandetanib）

Zactima

甲狀腺癌拉伯替尼(lapatinib)Tykerb乳腺癌

FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單克隆抗體

名稱批準(zhǔn)年份靶點(diǎn)適應(yīng)癥1、美羅華（MabThera）1997CD20B細(xì)胞淋巴瘤

利妥昔單抗(Reituximab，Rituxan)2、赫賽?。℉erceptin）1999Her-2蛋白乳腺癌

曲妥珠單抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000CD33抗原結(jié)合免AMLgemtuzumab疫毒素4、Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、愛必妥(Erbitux)2004EGFR大腸癌、頭頸癌

西妥昔單抗(Cetuximab,C-225)8、Avastin2005VEGF大腸癌、NSCLC

貝伐單抗（bevacizumab）腎癌、乳腺癌

各種靶向治療藥物在中國的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華

MabThera

赫賽汀

Herceptin

格列衛(wèi)

Glivec

易瑞沙

Iressa

多吉美

Sorafinib

愛必妥

Erbitux

特羅凱

Tarceva

羅氏諾華阿斯利康默克拜爾輝瑞2008

索坦

Sunitinib

泰欣生

Nimotuzumab百泰恩度

Endostar先聲在中國上市靶向藥物用法用量靶向藥物適應(yīng)癥用法用量美羅華

(MabThera)B細(xì)胞淋巴瘤單用:375mg/m2iv1/w

與化療聯(lián)合:375mg/m2iv1/3w赫賽汀

(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg

或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列衛(wèi)

(Glivec)CML急變期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d

慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mg~600mgpo1/d,可增至400mg2/d,易瑞沙

(Iressa)NSCLC250mgpo1/d愛必妥(Erbitux)大腸癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特羅凱

(Tarceva)NSCLC150mgpo1/d多吉美

(Sorafinib)腎癌

400mgpo2/d索坦

(Sunitinib

)腎癌

GIST37,5mg-50mgpo2/d4w/6w泰欣生(Nimotuzumab)NPC與放療聯(lián)合:100-200mgtiv1/w

靶向藥物常見不良反應(yīng)

在中國上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

易瑞沙

皮疹、痤瘡、皮膚干燥、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、乏力和體重下降間質(zhì)性肺病特羅凱

皮疹、瘙癢、皮膚干燥、腹瀉、食欲減退、乏力、惡心、嘔吐、口腔炎、結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎、腹痛。角膜潰瘍多吉美皮疹、手足皮膚反應(yīng)、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血壓、惡心、腹瀉、血液學(xué)毒性高血壓

在中國上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

發(fā)燒、腹瀉、感染、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭

愛必妥痤瘡疹、乏力/不適、惡心、發(fā)熱、便秘、腹痛、頭痛、腹瀉。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)（支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、蕁麻疹、低血壓)格列衛(wèi)水腫、惡心、腹瀉、腹痛、肌肉痛性痙攣、疲勞和皮疹。肺水腫、胸膜腔積液、充血性心力衰竭美羅華發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎、過敏免疫抑制誘發(fā)病毒性肝炎赫賽汀

手足皮膚反應(yīng)影響到手足的一系列癥狀(通常是雙側(cè)的)癥狀常常同時(shí)或相繼發(fā)生手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重常見于多靶點(diǎn)的抗血管生成靶向藥物但與通常的細(xì)胞毒化療引起的手足綜合癥不同

手足皮膚反應(yīng)的癥狀皮膚觸痛與感覺異常(大多發(fā)生在其它癥狀出現(xiàn)之前)紅斑水皰過度角化皮膚干裂硬結(jié)下大水皰

(通常水皰中無水)脫屑,脫皮

手足皮膚反應(yīng)

常發(fā)生在受力區(qū)

過度角化水皰脫皮

全身皮膚斑丘疹

化療聯(lián)合分子靶向治療療效腫瘤化療+靶向治療RRB細(xì)胞NHLCHOP±美羅華>90%vs>80%乳腺癌紫杉醇±赫賽汀/貝伐單抗50%vs32%

(PFS,OS延長)大腸癌草酸鉑+5FU/CF±西妥昔單抗(I綫)43~79%vs40%依立替康+5FU/CF±西妥昔單抗(I線)67%vs36%

依立替康+5FU/CF±貝伐單抗45%vs35%

草酸鉑+5FU/CF±貝伐單抗(ECOG3200)21.8%vs9.2%NSCLC紫杉醇+卡鉑±貝伐單抗(E4599)27%vs10%

腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展

乳腺癌術(shù)后輔助化療的發(fā)展1976s非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療

CMF,CMFVP1980s蒽環(huán)類聯(lián)合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF

續(xù)貫和替代(MilanA&B)1990s紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)

續(xù)貫:A

T

CorAC

T

聯(lián)合:TA,TAC

劑量強(qiáng)度,劑量密度,HDCT2000s靶向治療（Herceptin）與化療策略結(jié)合

乳腺癌危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)低危:淋巴結(jié)陰性+如下所有各項(xiàng)

1.pT≤2cm2.病理組織學(xué)分級I級

3.沒有血管淋巴管侵及

4.HER-2低表達(dá)

5.年齡≥35中危:淋巴結(jié)陰性+如下其中1項(xiàng)

1.pT>2cm2.病理組織學(xué)分級II/III級

3.有血管淋巴管侵及

4.HER-2高表達(dá)

5.年齡<35

淋巴結(jié)1~3個(gè)陽性+HER-2低表達(dá)高危:淋巴結(jié)1~3個(gè)陽性+HER-2高表達(dá)淋巴結(jié)≥4個(gè)陽性

AnnalsofOncologyVol16,No.10Oct,2005pp1569CT-chemotherapyET-endocrinetherapy

乳腺癌術(shù)后輔助治療指南CMFAC/ECFAC/FECA/E→CMFAC/EC→PTACFEC→TAC/EC→PA→P→C(Q2W)

NCCN推薦乳腺癌術(shù)后輔助化療方案

早期乳腺癌輔助治療Relativeriskreductionofrecurrence(%)01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsAC

Henderson2003CT

HerceptinvsCTPiccart2005TamoxifenvsplaceboFisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-CT+HerceptinvsCT

Romond20055052%HER2+

Herceptin輔助治療的結(jié)果

HEARNSABPB31+BCIRG006FinnishNCCTGN9831

ObT×1yrConT×1yrAC→DAC→D+TDCb+TCONT×9wsN=1693169416791672115116No.ofEventsfor

DFSAllets22012726113314777982611Distant1548519396135267NANAHRforDFS0.540.480.490.610.4695%CI0.43-0.570.39-0.590.37-0.650.47-0.79P

<0.0001<0.0001<0.00010.00020.0078Etsfor

OS37299262362028614HRforOS0.740.67NA0.4395%CI0.47-1.230.48-0.93NAP0.260.015NA0.08MFollow-up1yr2yrs≈2yrs38M

ASCO2006June2-6

晚期乳腺癌的化療

RR（CR)1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50%（10％）70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％(10％）1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）1990’s紫杉類聯(lián)合方案，60％～80％（15％）化療＋治療

MBC的治療選擇

細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類紫杉類卡培他濱長春瑞濱吉西他濱

新的激素藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH拮抗劑生物治療曲妥株單抗吉菲替尼,Erlotinib,Lapatinib;信號傳導(dǎo)抑制劑Bevacizumab,血管生成抑制劑雙磷酸鹽類支持與姑息治療

Herceptin在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.<0.00017.4vs.<0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line)

ASCO2006June2-6

Avastin+paclitaxel:11.8monthsPaclitaxel:5.9monthsPFSestimate(%)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54No.atrisk

Avastin+paclitaxel 347 323 167 100 53 25 14 7 2 1Paclitaxel 326 159 89 47 20 12 6 2 0 0MonthHR=0.60;p<0.001MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666–761.00.80.60.40.20

E2100：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇PFS

E2100:貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇1年生存率Months1.00.80.60.40.20p=0.017*74.0%81.4%50.1%55.0%p=0.191*Paclitaxel+Avastin(n=368):medianOS26.5monthsPaclitaxel(n=354):medianOS24.8monthsOSestimate

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666–76Bev15?+

docetaxel(n=247)HR+95%CI(unstratified)Bev7.5?+

docetaxel(n=248)1.00.80.60.40.20MonthsPFSestimate

0 6 12 181.00.80.60.40.20Months

0 6 12 18AVADO:貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇PFS?mg/kgq3w;HR+95%CI(stratified*)0.69(0.54–0.89)

p=0.00350.79(0.63–0.98)

p=0.0318Placebo+

docetaxel(n=241)Median8.78.0HR+95%CI(stratified*)0.61(0.48–0.78)

p<0.0001Median8.88.00.72(0.57–0.90)

p=0.0099HR+95%CI(unstratified)Placebo+

docetaxel(n=241)PFSestimate*Datacensoredfornon-protocoltherapybeforePDAVADO:貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇1年生存率Placebo

+docetaxel(n=241)Bev7.5?

+docetaxel(n=248)Bev15?

+docetaxel(n=247)Deaths,n(%)50(21)49(20)37(15)Medianoverallsurvival,months

Hazardratio

(95%CI)NR

–

NR

0.92

(0.62–1.37)NR

0.68

(0.45–1.04)1-yearsurvival,% Patientsstillatrisk,n73

6378

7383

79*Unstratifiedanalysis;?mg/kgq3w;NR=notreachedCut-offforfinalsurvivalanalysis24monthsafterlastpatientrecruited(April2009)Martyetal.2005紫杉醇+健擇紫杉醇

+赫賽汀多西紫杉醇+健擇

紫杉類各種治療方案的客觀緩解率多西紫杉醇+赫賽汀單藥多西紫杉醇多西紫杉醇＋希羅達(dá)Slamonetal.2001Melemedetal.2007E21002007紫杉醇

+貝伐Jonesetal.2005Melemedetal.2007E21002007Slamonetal.2001Jonesetal.2005Martyetal.2005O’Shaughnessyetal.2002O’Shaughnessyetal.2002Chanetal.2005Chanetal.2005*********僅包括有可測量病灶的患者SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–92;O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:5542–51;MartyM,

etal.JClinOncol2005;23:4265–74;ChanS,etal.JClinOncol2005;23

(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics客觀緩解率(%)單藥紫杉醇

0 10 20 30 40 50 60 70

各種方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFSDocetaxel

Chan1999Doxorubicin

Chan1999Paclitaxel

Seidman2004Vinorelbine

Muhoz2006Doxorubicin+paclitaxel

Jassem2001Capecitabine+docetaxel

O’Shaughnessy2002Gemcitabine+paclitaxel

Albain2004Fluorouracil+epirubicin

Zielinski2005Gemcitabine+vinorelbine

Mu?oz2006Epirubicin+taxane

Pacilio2006Avastin+paclitaxel

E21002005Paclitaxel

E210020050 2 4 6 8 10 12 14MonthsMonotherapyCombination

chemotherapyAnti-angiogenictherapy

+chemotherapyMedianPFS/TTP9monthsEMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007

乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展

IV期NSCLC隨機(jī)臨床試驗(yàn)

化療和Avastin+化療的1年MST“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”

Sandler,etal.NEJM2006Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy

No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate

(mos)

SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%▼▼▼▼▼＊▼

NSCLC-SecondlineEfficacy

StudyTreatment(mg/m2)RR(%)SD(%)MST(m)TAX317DTX755.547.37.2DTX1006.337.54.7TAX320DTX758.036.05.7DTX10012.033.05.5Hanna,etal.Alimta5009.145.88.3DTX758.846.47.9BR.21Erlotinib150/d9.035.06.7ISELGefitinib250/d8.2NR5.6Shepherd,etal.SeminOncol.2001;28:4Fossella,etal.JClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022);AstraZeneca.(presswrelease).2004

Iressa二線、三線治療NSCLC

ISELStudy

(N=1692,按2:1安慰劑隨機(jī)雙盲)

Iressa安慰劑P

全部MST5.6月5.1月0.11東方人

MST9.5月5.5月0.01不吸煙者

MST8.9月6.1月0.01ErlotinibinsecondlineNSCLC

BR.21Study

ErlotinibPlacebon=488n=243150mg/dpoMST(m)6.