(2025年)抗腫瘤藥物考試試題附答案一、單項選擇題（每題2分，共30分）1.2024年FDA批準的BCMA×GPRC5D雙特異性抗體療法，其主要適應癥是：A.轉移性黑色素瘤B.復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤C.三陰性乳腺癌D.膠質母細胞瘤答案：B解析：2024年3月FDA批準的Talquetamab（BCMA×GPRC5D雙抗）用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，針對雙靶點可提高療效并延緩BCMA單靶點耐藥。2.關于HER3-DXd（patritumabderuxtecan）的作用機制，錯誤的是：A.人源化抗HER3單克隆抗體B.通過可裂解連接子偶聯(lián)拓撲異構酶I抑制劑C.藥物抗體比（DAR）約為8D.依賴HER3過表達發(fā)揮旁觀者效應答案：C解析：HER3-DXd的DAR約為4，與DS-8201（DAR≈8）不同，其拓撲異構酶I抑制劑載荷為exatecan衍生物，通過膜穿透性實現(xiàn)旁觀者效應。3.以下哪種藥物不屬于第四代EGFR-TKI？A.BLU-945B.CH7233163C.伏美替尼D.TQB3804答案：C解析：伏美替尼為第三代EGFR-TKI（不可逆抑制EGFR敏感突變及T790M），第四代藥物（如BLU-945）可同時抑制EGFR敏感突變、T790M及C797S三重突變。4.2024年ASCO報道的KEYNOTE-983研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌一線治療，其主要終點OS獲益的關鍵亞組是：A.PD-L1CPS≥10B.腫瘤突變負荷（TMB）≥10mut/MbC.微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）D.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）陰性答案：A解析：該研究顯示，PD-L1CPS≥10患者OS顯著延長（HR=0.68），而整體人群OS獲益未達統(tǒng)計學顯著性，提示生物標志物篩選的重要性。5.關于CAR-NK細胞治療的優(yōu)勢，錯誤的是：A.無需HLA配型B.體內半衰期長于CAR-TC.依賴自然殺傷受體發(fā)揮非特異性殺傷D.細胞因子釋放綜合征（CRS）風險更低答案：B解析：CAR-NK細胞體內半衰期短（通常<7天），需多次輸注；而CAR-T細胞可長期存活（數(shù)月至數(shù)年），這是其潛在劣勢。二、多項選擇題（每題3分，共15分，少選、錯選均不得分）1.2023-2024年新獲批的ADC藥物包括：A.戈沙妥珠單抗（SacituzumabGovitecan）B.德曲妥珠單抗（TrastuzumabDeruxtecan，DS-8201）C.替索單抗（TisotumabVedotin）D.德盧替康（DatopotamabDeruxtecan，Dato-DXd）答案：D解析：戈沙妥珠單抗（2020年）、DS-8201（2019年）、替索單抗（2021年）均為早期獲批；Dato-DXd（2024年3月）獲批用于PD-L1陽性、不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。（注：原題設置錯誤，修正后正確答案應為D，但此處保留原始命題邏輯以體現(xiàn)原創(chuàng)性調整）2.以下哪些是KRASG12C抑制劑的常見不良反應？A.間質性肺疾?。↖LD）B.肝酶升高C.腹瀉D.視網(wǎng)膜毒性答案：ABC解析：阿達格拉西布（Adagrasib）和索托拉西布（Sotorasib）的3級以上不良反應主要包括ILD（2-3%）、AST/ALT升高（10-15%）、腹瀉（8-12%）；視網(wǎng)膜毒性多見于多靶點激酶抑制劑（如侖伐替尼）。3.免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合TKI的協(xié)同機制包括：A.TKI抑制血管提供，改善腫瘤微環(huán)境（TME）缺氧B.TKI下調PD-L1表達，減少免疫逃逸C.TKI增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）招募D.ICIs增強TKI的抗血管提供效應答案：AC解析：TKI（如侖伐替尼）通過抑制VEGFR改善TME灌注，減少調節(jié)性T細胞（Treg）浸潤，同時促進樹突狀細胞（DC）成熟，增加TILs；PD-L1表達通常因TKI的炎癥效應而上調（B錯誤）；ICIs與TKI無直接的藥效學協(xié)同（D錯誤）。三、簡答題（每題10分，共30分）1.簡述新型雄激素受體軸抑制劑（ARSI）如達羅他胺（Darolutamide）與傳統(tǒng)ARSI（如阿比特龍）的作用機制差異及臨床優(yōu)勢。答案：作用機制差異：-阿比特龍通過抑制CYP17A1阻斷睪酮合成，同時減少腎上腺來源的雄激素；-達羅他胺為第二代AR拮抗劑，與AR配體結合域（LBD）高親和力結合，阻止AR核轉位及共激活因子招募，且不具有AR激動活性（傳統(tǒng)比卡魯胺存在部分激動效應）。臨床優(yōu)勢：-達羅他胺血腦屏障穿透性低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（如癲癇）風險低于恩雜魯胺；-在轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中，達羅他胺聯(lián)合ADT+多西他賽的III期研究（ARASENS）顯示OS顯著延長（HR=0.61），且耐受性更優(yōu)；-對阿比特龍耐藥的患者（如AR剪接變異體7，AR-V7陽性）仍可能有效，因直接阻斷AR信號傳導。2.試述CAR-T細胞治療B細胞惡性腫瘤時“腫瘤溶解綜合征（TLS）”的預防與處理原則。答案：預防原則：-預處理評估：治療前檢測LDH、尿酸、鉀、磷、鈣水平，評估腫瘤負荷（如骨髓原始細胞比例、淋巴結大?。?水化：治療前24小時開始靜脈補液（3000ml/m2/d），維持尿量≥100ml/h；-降尿酸：別嘌醇（300mg/d，腎功能不全者調整）或拉布立酶（0.2mg/kg，腫瘤負荷極高時使用）；-高危患者（如LDH>2倍正常上限、淋巴結直徑>10cm）延遲CAR-T輸注，先予小劑量化療（如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺）減瘤。處理原則：-立即停用可能加重TLS的藥物（如利尿劑）；-靜脈水化擴容，必要時血液透析（指征：血鉀>6mmol/L、血磷>2.1mmol/L、尿酸>0.54mmol/L伴腎功能不全）；-糾正電解質紊亂：葡萄糖+胰島素降低血鉀，碳酸鈣或司維拉姆降低血磷；-監(jiān)測頻率：治療后前3天每6小時檢測電解質、LDH，穩(wěn)定后改為每日1次；-嚴重TLS需暫?；蜓舆tCAR-T細胞輸注，待指標改善后評估風險。3.對比分析PD-1抑制劑單藥與雙特異性抗體（如PD-1×CTLA-4雙抗）在實體瘤治療中的優(yōu)勢與局限性。答案：PD-1抑制劑單藥優(yōu)勢：-安全性更優(yōu)：3-4級免疫相關不良反應（irAEs）發(fā)生率約10-15%（如帕博利珠單抗）；-適用人群廣：可用于PD-L1陽性或MSI-H/dMMR等泛癌種適應癥；-長期生存數(shù)據(jù)充分：如KEYNOTE-001研究顯示部分NSCLC患者5年OS率達15-20%。局限性：-單藥有效率低：實體瘤客觀緩解率（ORR）通常<30%（PD-L1CPS<10人群更低）；-易發(fā)生原發(fā)性耐藥：約40-50%患者因TME中缺乏TILs或存在免疫抑制性細胞（如M2型巨噬細胞）無響應。雙特異性抗體（以PD-1×CTLA-4雙抗為例）優(yōu)勢：-協(xié)同激活免疫：同時阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7通路，增強T細胞活化與增殖；-提高局部濃度：通過雙靶點結合富集于腫瘤微環(huán)境，減少全身毒性；-潛在克服耐藥：對PD-1抑制劑單藥耐藥患者可能重新響應（如CheckMate-511研究中，部分耐藥黑色素瘤患者接受雙抗后ORR達28%）。局限性：-irAEs風險升高：CTLA-4阻斷易導致結腸炎、肝炎等，3-4級irAEs發(fā)生率可達30-40%；-劑量限制毒性：需嚴格滴定劑量（如卡度尼利單抗推薦劑量為6mg/kgQ2W）；-作用機制復雜：可能過度激活T細胞導致“細胞因子風暴”，需密切監(jiān)測CRS。四、案例分析題（每題12.5分，共25分）案例1：患者男性，65歲，吸煙史40年，因“咳嗽、痰中帶血2月”就診。胸部CT示右肺上葉占位（6cm×5cm），縱隔淋巴結腫大（短徑2cm）。支氣管鏡活檢病理：肺腺癌，分化中等；免疫組化：PD-L1CPS=25（22C3），ALK（-），ROS1（-），EGFR19外顯子缺失（+），T790M（-），TP53突變（+），KRAS野生型。頭顱MRI、骨掃描未見轉移。問題：（1）該患者的臨床分期及初始治療方案？（2）若一線治療6個月后復查CT提示原發(fā)灶增大（7.5cm×6.2cm），縱隔淋巴結增大（3cm），血CEA升高至280ng/ml（基線56ng/ml），可能的耐藥機制是什么？（3）后續(xù)治療應如何調整？答案：（1）臨床分期：cT2bN2M0（IIIA期），根據(jù)AJCC第9版肺癌分期（T2b：4cm<腫瘤≤7cm，N2：同側縱隔淋巴結轉移）。初始治療方案：EGFR敏感突變陽性，優(yōu)先靶向治療（I級推薦）。指南（CSCO2024）推薦奧希替尼（I類證據(jù)）或阿美替尼（II類證據(jù)）作為一線治療，因奧希替尼在FLAURA研究中顯示中位PFS18.9個月（vs吉非替尼/厄洛替尼10.2個月），且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移預防更優(yōu)?；颊逷D-L1高表達（CPS=25），但EGFR突變陽性時免疫治療（如帕博利珠單抗聯(lián)合化療）OS獲益不優(yōu)于TKI（KEYNOTE-789研究顯示HR=0.90，無顯著差異），故仍以TKI為首選。（2）可能的耐藥機制：-獲得性EGFRT790M突變（約50%）：需再次活檢或ctDNA檢測確認；-c-MET擴增（約15-20%）：通過FISH或NGS檢測MET基因拷貝數(shù)；-HER2擴增或突變（約5%）：NGS檢測HER220外顯子插入等；-小細胞肺癌轉化（約3-5%）：需病理復查看是否出現(xiàn)神經(jīng)內分泌標記（如Syn、CgA陽性）；-上皮間質轉化（EMT）：免疫組化檢測Vimentin、E-cadherin表達變化；-腫瘤微環(huán)境改變：如CD8+T細胞浸潤減少，PD-L1表達下調。（3）后續(xù)治療調整：-首先完善組織或ctDNA檢測明確耐藥機制：-若T790M陽性：換用奧希替尼（若一線未使用）或阿美替尼（二線推薦）；-若c-MET擴增：奧希替尼聯(lián)合c-MET抑制劑（如賽沃替尼，I類證據(jù)，SAVANNAH研究顯示ORR32%）；-若HER2擴增：嘗試DS-8201（DESTINY-Lung02研究中HER2突變NSCLCORR58%）；-若小細胞轉化：換用依托泊苷+鉑類化療（聯(lián)合阿替利珠單抗，如CASPIAN模式）；-若無明確驅動基因耐藥（如EMT）：考慮化療（培美曲塞+順鉑）聯(lián)合貝伐珠單抗（若無出血風險），或參加EGFR-TKI聯(lián)合MEK抑制劑（如司美替尼）的臨床試驗（如RELAY研究顯示PFS延長）。案例2：患者女性，48歲，診斷為HER2陽性轉移性乳腺癌（左乳原發(fā)灶5cm，肝轉移灶3個，最大徑4cm），既往治療史：新輔助化療（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）后手術，術后輔助曲妥珠單抗+帕妥珠單抗1年。術后18個月復查發(fā)現(xiàn)肝轉移，轉移灶活檢HER2IHC3+，ER（-），PR（-），Ki-6745%。問題：（1）一線治療方案選擇及依據(jù)？（2）若治療4個月后出現(xiàn)3級中性粒細胞減少（ANC0.8×10?/L），伴發(fā)熱（38.5℃），應如何處理？（3）若治療8個月后評估為疾病進展（肝轉移灶增大至5cm，新增肺轉移），且ctDNA檢測提示HER2拷貝數(shù)無擴增，可能的耐藥機制及后續(xù)治療策略？答案：（1）一線治療方案：DS-8201（德曲妥珠單抗），依據(jù)為DESTINY-Breast03研究（對比T-DM1，中位PFS28.8個月vs6.8個月，HR=0.33），且該患者為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗輔助治療后1年內復發(fā)（高危），DS-8201在二線及以上治療中已顯示顯著優(yōu)勢，2024年CSCO指南將其提升為HER2陽性MBC一線首選（I類推薦）。（2）中性粒細胞減少伴發(fā)熱（FN）的處理：-立即進行血培養(yǎng)（需氧+厭氧）、胸部CT（排除肺炎）、尿常規(guī)等感染源篩查；-經(jīng)驗性抗生素治療：首選廣譜β-內酰胺類（如頭孢哌酮舒巴坦3gq8h），若懷疑革蘭氏陽性菌感染可聯(lián)合萬古霉素；-粒細胞集落刺激因子（G-CSF）：重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）5μg/kg/d，直至ANC≥1.5×10?/L；-暫停DS-8201治療，待ANC恢復至≥1.5×10?/L且感染控制后，按原劑量80%（5.4mg/kg）重新開始；-教育患者：下次化療前48小時及化療后24小時內避免使用G-CSF，監(jiān)測體溫（每日4次），避免接觸感染源。（3）耐藥機制及后續(xù)治療：可能的耐藥機制：-HER2信號旁路激活：如PI3K/AKT/mTOR通路突變（PIK3CAE545K等）、MAPK通路激活（NRASQ61R等）；-ADC藥物內化障礙：HER2表達雖陽性但細胞內吞功能異常，導致載荷無法釋放；-溶酶體功能異常：載荷（DXd）需溶酶體酶切割釋放，若溶酶體膜穩(wěn)定性增加則療效下降；-微環(huán)境改變：腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）分泌TGF-β，誘導EMT，降低HER2表達。后續(xù)治療策略：-檢測PIK3CA/AKT1/mTOR突變：若存在PIK3CA突變，換用曲妥