裝訂處南開大學(xué)現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育學(xué)院考試卷2018年度春季學(xué)期期末(2018.9)《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》主講教師：李月明學(xué)習(xí)中心：____________________________專業(yè)：_______________________姓名：_________________學(xué)號(hào)：_______________成績：___________一、請(qǐng)同學(xué)們?cè)谙铝校?5）題目中任選一題，寫成期末論文。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡述組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬锏脑O(shè)計(jì)利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)通過共價(jià)鍵方式與靶標(biāo)相作用的藥物，指出其作用靶點(diǎn)、臨床用途及副作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)擬腎上腺素類藥物，論述化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途、不良反應(yīng)及使用注意事項(xiàng)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)磷酸二酯酶抑制劑類藥物，簡述化合物的開發(fā)過程，化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途及使用注意事項(xiàng)。簡述鈣離子通道拮抗劑類藥物的開發(fā)特點(diǎn)及相關(guān)成果簡述硝苯地平的開發(fā)過程、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及臨床用途。簡述肽類化合物的生物活性（舉三到四個(gè)實(shí)例即可），并簡述對(duì)肽骨架進(jìn)行修飾的常用方法。指出卡托普利的作用靶標(biāo)、與靶標(biāo)的作用方式，并簡述卡托普利的開發(fā)過程及臨床用途。用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)COX-2的選擇性抑制劑，指出其與靶標(biāo)的作用方式，并指出其臨床用途及注意事項(xiàng)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源簡述青霉素類藥物的作用原理。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，指出其結(jié)構(gòu)的共性和不同之處，其作用機(jī)制以及臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)葉酸類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)嘧啶類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。試論類藥性判斷及其在新藥研發(fā)中的關(guān)鍵作用。簡述組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展過程及其在新藥創(chuàng)制中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)實(shí)際案例，通過這些案例說明如何進(jìn)行基于片段的藥物設(shè)計(jì)。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)前藥案例，并說明這些前藥設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)思想、在體內(nèi)的活化方式以及與母體藥物相比的改進(jìn)之處。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€(gè)神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，說明這些藥物與靶標(biāo)之間的作用方式、藥物的設(shè)計(jì)理念以及這些藥物的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，從正反兩方面簡述類藥性判斷在新藥創(chuàng)制過程中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡述組合化學(xué)技術(shù)在新藥創(chuàng)制過程中的作用。二、論文寫作要求論文題目應(yīng)為授課教師指定題目，論文要層次清晰、論點(diǎn)清楚、論據(jù)準(zhǔn)確；論文寫作要理論聯(lián)系實(shí)際，同學(xué)們應(yīng)結(jié)合課堂講授內(nèi)容，廣泛收集與論文有關(guān)資料，含有一定案例，參考一定文獻(xiàn)資料。三、論文寫作格式要求：論文題目要求為宋體三號(hào)字，加粗居中；正文部分要求為宋體小四號(hào)字，標(biāo)題加粗，行間距為1.5倍行距；論文字?jǐn)?shù)要控制在2000－2500字；論文標(biāo)題書寫順序依次為一、（一）、1.。四、論文提交注意事項(xiàng)：1、論文一律以此文件為封面，寫明學(xué)習(xí)中心、專業(yè)、姓名、學(xué)號(hào)等信息。論文保存為word文件，以“課程名+學(xué)號(hào)+姓名”命名。2、論文一律采用線上提交方式，在學(xué)院規(guī)定時(shí)間內(nèi)上傳到教學(xué)教務(wù)平臺(tái)，逾期平臺(tái)關(guān)閉，將不接受補(bǔ)交。3、不接受紙質(zhì)論文。4、如有抄襲雷同現(xiàn)象，將按學(xué)院規(guī)定嚴(yán)肅處理。

組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展過程及其在新藥創(chuàng)制中的作用組合化學(xué)(combinatorialchemistry)是將一些稱之為構(gòu)建模塊的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、單糖以及各種各樣的化學(xué)分子）通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同組合，由此得到的大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性的分子，從而建立化學(xué)分析庫的方法。組合化學(xué)具有很高的合成能力，可快速合成肽模擬物和寡糖等化合物庫，最近小分子化合物的固相合成已有所增長。組合化學(xué)是代表21世紀(jì)發(fā)展趨勢(shì)的仿生化學(xué)的研究范疇之一。目前，雖然編碼標(biāo)識(shí)技術(shù)和高通量篩選方法發(fā)展緩慢制約了組合化學(xué)的蓬勃發(fā)展，但隨著固相及液相合成技術(shù)的進(jìn)步，組合化學(xué)必將得到更大發(fā)展并推進(jìn)新藥創(chuàng)制。一、組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展組合化學(xué)起源于人們對(duì)自然界認(rèn)識(shí)、研究的加深。眾所周知,自然界僅有20種天然的氨基酸,而這些氨基酸卻組成了千千萬萬種形態(tài)、功能各異的蛋白質(zhì)。原因有很多,其中很重要的一點(diǎn)就是氨基酸在構(gòu)成蛋白質(zhì)時(shí),彼此之間有很多種不同的連接順序,這就是組合原理的體現(xiàn)。例如,20種氨基酸,根據(jù)組合原理,可形成206種不同的六肽(而且還不考慮空間構(gòu)象)。1963年,Merrifield利用固相技術(shù)合成了多肽,作到了產(chǎn)物與反應(yīng)試劑的有效分離,為組合化學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。20世紀(jì)80年代中期以后,一些科學(xué)家開始將組合原理應(yīng)用到化學(xué)合成領(lǐng)域(最初主要是肽庫的合成),其中以Houghten的“茶葉袋”(teabags)法和Furka的混分(miｘandsplit);最具代表性,混分法的出現(xiàn)更是標(biāo)志著組合化學(xué)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的發(fā)展階段。近六七年來伴隨著電腦的普及和自動(dòng)化水平的提高,組合化學(xué)由最初的藥物合成領(lǐng)域延伸到有機(jī)小分子及無機(jī)材料合成領(lǐng)域,大大加速了新藥、新材料的發(fā)現(xiàn)速度。二、組合化學(xué)在藥物創(chuàng)制中的重要性藥物研究與開發(fā)過程的結(jié)果是能夠表征出確定化合物的結(jié)構(gòu)，此類化合物對(duì)某一指定的生物學(xué)指標(biāo)具有人們期望的活性，并且已在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型上測(cè)定出其對(duì)相關(guān)疾病有合適的生物可利用性及功效，同時(shí)具有高效安全等特點(diǎn)。藥物開發(fā)過程幾個(gè)關(guān)鍵步驟如下：治療的目標(biāo)尋找先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物研制候選藥物新藥物。藥物開發(fā)是一項(xiàng)耗時(shí)耗資的工程，從啟動(dòng)一項(xiàng)研究計(jì)劃到開發(fā)出一個(gè)潛在的藥物并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對(duì)于一個(gè)大的制藥公司而言，這一過程一般需要5年左右。開發(fā)期如此漫長，原因之一是合成與篩選到所期望的被測(cè)試活性化合物通常很慢甚至要多次反復(fù)的一步。在藥物開發(fā)計(jì)劃的早期，藥物化學(xué)家需要找到一種先導(dǎo)化合物（Ieadcompound），即對(duì)生物學(xué)指標(biāo)有效而效果可能較差的某種分子結(jié)構(gòu)。在此階段，藥物開發(fā)者經(jīng)常將文獻(xiàn)中或競爭對(duì)手的化合物作為先導(dǎo)物，但經(jīng)常會(huì)遇到治療的靶分子沒有已知配體的情況，此時(shí)，憑經(jīng)驗(yàn)碰運(yùn)氣進(jìn)行隨機(jī)性篩選成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的唯一途徑。過去，藥物開發(fā)過程中生物活性化合物主要是從植物、動(dòng)物及發(fā)酵中分離出的天然產(chǎn)物，曾成功地找到了!-內(nèi)酰胺、四環(huán)素、阿凡曼菌素、紫杉醇等藥物。盡管天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)豐富，但要找到對(duì)某一特定生物靶分子有活性的化合物仍然是非常艱難的工作。藥物公司的檔案中平均包括200000個(gè)化合物，為了在合理的時(shí)間內(nèi)對(duì)數(shù)量如此龐大的化合物進(jìn)行評(píng)估，需要采用自動(dòng)化方法，以便能夠在較短時(shí)間內(nèi)測(cè)試成百上千的化合物。但由于收集化合物的結(jié)構(gòu)多樣性有限，只能局限于公司在此之前合成的分子結(jié)構(gòu)。藥物開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期，新的受體和酶不斷被證實(shí)為治療的靶分子，而藥物開發(fā)者卻局限于篩選天然產(chǎn)物的提取物或從即將耗盡的化合物專利中尋找活性化合物來合成。因此，任何能夠幫助走出這種分子結(jié)構(gòu)多樣性困境的新技術(shù)，能夠快速地合成出成千上萬甚至成百萬上千萬個(gè)化合物以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法，都會(huì)立刻激發(fā)出藥物化學(xué)家的想象力來。組合化學(xué)恰恰提供了這樣的可能性，其威力就在于能短時(shí)間內(nèi)生成大批量的新化合物即化合物庫，化合物庫提供的分子結(jié)構(gòu)的數(shù)量及其多樣性使藥物開發(fā)處境得以改觀。三、組合化學(xué)的應(yīng)用快速而高效的合成方法促進(jìn)了組合化學(xué)和固相合成的發(fā)展，也預(yù)示了組合化學(xué)在藥物開發(fā)、主客化學(xué)、反應(yīng)條件的優(yōu)化、發(fā)現(xiàn)新材料特別催化材料與金屬配體及超分子化學(xué)方面應(yīng)用的來臨。組合化學(xué)最初正是應(yīng)藥物開發(fā)需要而產(chǎn)生的。分子多樣性或組合庫途徑是當(dāng)代生命科學(xué)與分子科學(xué)研究中不斷發(fā)展的工具。在藥物開發(fā)領(lǐng)域，組合化學(xué)作為一整套新穎而富有創(chuàng)造性的有機(jī)合成與生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)，經(jīng)過最近幾年的發(fā)展，已為各大小制藥公司所廣泛采用。其中心思想是突破傳統(tǒng)的單個(gè)合成、逐一篩選的藥物研究模式，以批量形式同時(shí)完成大量結(jié)構(gòu)類似物（以化合物庫形式存在）的合成，并應(yīng)用高通量群集篩選技術(shù)對(duì)庫進(jìn)行篩選，從中發(fā)現(xiàn)高活性的先導(dǎo)化合物。藥物研究發(fā)展歷史表明，有機(jī)雜環(huán)和芳香類化合物以其優(yōu)良的口服生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)成為治療藥物的主要來源，其固相合成法及相應(yīng)的化合物庫構(gòu)建方法引起新藥研究人員的濃厚興趣，成為組合化學(xué)新的研究重點(diǎn)之一。Pfizer小組用混分法合成了一個(gè)含31000三肽的肽庫，用來確定內(nèi)皮素的潛在拮抗劑。Abbott實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和合成一個(gè)用于HIV蛋白酶篩選研究的化合物庫。將組合化學(xué)（追求多樣性）與合理藥物設(shè)計(jì)（追求定向性）等相結(jié)合，就有可能更高效地尋找到較理想的新藥。組合化學(xué)正以前所未有的速度促進(jìn)發(fā)現(xiàn)全新的活性藥物分子，將醫(yī)藥化學(xué)帶進(jìn)一個(gè)新領(lǐng)域。虛擬化合物庫（VL）是一組并不真正存在的化合物，依據(jù)需要可用已知的化學(xué)反應(yīng)和可得到的單體基元來合成。VL概念就如同分子設(shè)計(jì)一樣是很重要的，由數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生和儲(chǔ)存VL，選用化合物分子的某些物理化學(xué)性質(zhì)如親脂性、分子量、熔沸點(diǎn)或偶極矩等，以多種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法如遺傳算法（GA）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）等，用計(jì)算機(jī)來檢索活性化合物，然后再用具體的組合化學(xué)合成方法合成，用作藥物開發(fā)先導(dǎo)物。Kick等利用VL研究了組織蛋白酶D抑制劑的開發(fā)和優(yōu)化，Weber等應(yīng)用VL技術(shù)GA算法優(yōu)化先導(dǎo)物，將Ugi縮合反應(yīng)用于制備作凝血酶抑制劑的化合物，Abbott實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究小組也報(bào)道了一種從VL開發(fā)先導(dǎo)物的方法，搜尋具有重要免疫抑制生物活性的FK-506結(jié)合蛋白（FKB）。此外還用于催化劑與反應(yīng)條件優(yōu)化、發(fā)現(xiàn)新的固體材料等。如Xiang等采用類印肽庫形在載體鍍膜上制備了萬種新合金，經(jīng)快速微波掃描找到幾種超導(dǎo)性能極好的新材料。近年來，組合化學(xué)已從藥物制備領(lǐng)域向電子，光磁，金屬配體，機(jī)械和超導(dǎo)材料等的制備發(fā)展，同時(shí)組合化學(xué)還向其它化學(xué)領(lǐng)域如結(jié)構(gòu)、無機(jī)、分析化學(xué)，分子識(shí)別等滲透。小結(jié)組合化學(xué)從一誕生起,便顯示出強(qiáng)大的生命力,十余年來,在有機(jī)(包括藥物)領(lǐng)域得到了蓬勃發(fā)展。21世紀(jì)的化學(xué)將更多地向生命、材料領(lǐng)域滲透,對(duì)于這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的合成化學(xué)家來說,組合化學(xué)無疑為他們提供了一條新的化學(xué)合成思路。雖然目前還面臨著諸如缺乏系統(tǒng)有效的平行檢測(cè)手段等困難,但我們相信,隨著電腦技術(shù)和自動(dòng)化水平的提高