幼年皮肌炎的病理機(jī)制、生物標(biāo)志物與治療方案2026幼年皮肌炎（JuvenileDermatomyositis，JDM）是一種兒童期發(fā)病的慢性自身免疫性疾病，主要特點(diǎn)為廣泛性小血管炎，以特征性皮疹和對(duì)稱性近端肌無(wú)力為主要臨床特征，可并發(fā)心肺、胃腸道及神經(jīng)等多系統(tǒng)受累。目前JDM的治療主要采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，但是大多數(shù)患兒對(duì)初始治療沒(méi)有完全應(yīng)答，出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)或者呈現(xiàn)出慢性持續(xù)狀態(tài)，疾病管理方案仍需繼續(xù)優(yōu)化。本綜述將以發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物作為背景，闡述當(dāng)前JDM治療方案的進(jìn)展情況。一、病理機(jī)制和生物標(biāo)志物目前，JDM的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，當(dāng)前研究表明可能與免疫細(xì)胞失調(diào)、炎癥、遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。JDM的治療面臨挑戰(zhàn)，缺乏特異性生物標(biāo)志物，但近年來(lái)的研究進(jìn)展為疾病的病理機(jī)制和治療提供了新的見(jiàn)解。01免疫細(xì)胞亞群研究發(fā)現(xiàn)JDM患者的肌肉活檢中存在包括T細(xì)胞和B細(xì)胞在內(nèi)的炎癥性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與B細(xì)胞生存相關(guān)的基因（如BAFF）的表達(dá)與疾病活動(dòng)性相關(guān)。02線粒體生物標(biāo)志物：JDM肌肉的基因表達(dá)數(shù)據(jù)顯示線粒體功能障礙，這通過(guò)增加的循環(huán)線粒體DNA和MT-ND6蛋白表達(dá)得到證實(shí)。抗線粒體自身抗體與肌酸激酶（CK）和鈣化癥相關(guān)。03、中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs）在JDM中，低密度粒細(xì)胞（LDGs）和NETs的形成與疾病活動(dòng)度相關(guān)。NETs是細(xì)胞外DNA和染色質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)，含有顆粒、線粒體DNA和組蛋白。04、內(nèi)皮/血管生物標(biāo)志物血管病變是JDM病理機(jī)制的重要部分。血管異常、血管生成和內(nèi)皮激活的標(biāo)志物與JDM的疾病指標(biāo)或臨床特征相關(guān)。05、干擾素（IFN）IFN及其相關(guān)基因和蛋白表達(dá)在JDM患者的關(guān)鍵組織（血液、肌肉和皮膚）中持續(xù)增加。IFN-alpha在JDM外周血液中的增加通過(guò)單分子陣列分析（Simoa）發(fā)現(xiàn)。IFN相關(guān)蛋白，如galectin-9和CXCL10，已被驗(yàn)證為與疾病活動(dòng)相關(guān)的生物標(biāo)志物。二、治療建議JDM的治療藥物主要是免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)類，其機(jī)制概述見(jiàn)表1，然而藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有限，治療主要基于低質(zhì)量數(shù)據(jù)，例如病例報(bào)告、回顧性研究和開放標(biāo)簽前瞻性研究。目前這些數(shù)據(jù)已被匯編成專家推薦或共識(shí)治療計(jì)劃，有助于指導(dǎo)治療。

表1青少年皮肌炎當(dāng)前療法的作用機(jī)制a包括潑尼松和甲潑尼松龍及等效物Ab：抗體；CTLA4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4；Fc：片段結(jié)晶區(qū)；IgG：免疫球蛋白G；IL：白介素；PMNL：粒細(xì)胞；TNF：腫瘤壞死因子。01、初始治療多數(shù)治療方案以大劑量糖皮質(zhì)激素（如高劑量口服潑尼松或脈沖式靜脈注射甲潑尼龍）和甲氨蝶呤（MTX）開始。對(duì)于中度JDM，所有推薦方案都包括MTX和高劑量潑尼松，可視病情選擇添加靜脈注射甲基潑尼松龍（IVMP）或IVMP和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療。對(duì)于皮膚表現(xiàn)為主的JDM，所有方案都包括羥氯喹，可加用MTX或MTX聯(lián)合高劑量潑尼松（表2）。表2JDM的初始治療建議及共識(shí)方案02、難治性JDM的治療盡管對(duì)于JDM的治療選擇多樣，但大多數(shù)患者都存在慢性或反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，對(duì)于這類難治性患者，治療指南更加多樣化，包括多種選擇或組合，如生物制劑療法（表2）。在目前的指南和共識(shí)治療計(jì)劃（CTPs）建議中，都將大劑量糖皮質(zhì)激素作為中度至重度JDM初始治療的主要藥物。除了以皮膚癥狀為主、重度JDM及伴有間質(zhì)性肺?。↖LD）的JDM外，建議中都推薦使用MTX。IVMP也作為大多數(shù)建議推薦的備選方案。此外一些建議還推薦了MTX的替代品。對(duì)于中度患者，環(huán)磷酰胺（CYC）通常也作為一種治療選擇。對(duì)于難治性JDM的治療，盡管IVIG是最常使用的，但來(lái)自世界各地的建議存在更多差異?？傮w方案包括嗎替麥考酚酯（MMF）、環(huán)孢素（CsA）、硫唑嘌呤（AZA）、CYC以及生物制劑，包括利妥昔單抗（RIT）、腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、阿巴西普和托珠單抗，以及血漿置換。表3難治性JDM的治療建議及共識(shí)方案A/sm：增加或替換選擇；Alt：替代方案；Arm：四種生物選擇之一；Cons：考慮；Op：增加方案；Swop：替換方案；ABAT：阿巴西普；ADA：阿達(dá)木單抗；AZA：硫唑嘌呤；BSR：英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；CARRA：兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病研究聯(lián)盟；CNI：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑；CSA：環(huán)孢素；CYC：環(huán)磷酰胺；DMARD：改善病情的抗風(fēng)濕藥；GC：高劑量口服糖皮質(zhì)激素；GKJR：德國(guó)和奧地利兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；HCO：羥氯喹；ILD：間質(zhì)性肺??；INF：英夫利昔單抗；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；IVMP：靜脈注射甲潑松龍；JADM：幼年型肌痛性皮肌炎；JDM：幼年型皮肌炎；Mod：輕度；MMF：霉酚酸酯；MTX：甲氨蝶；PE：血漿置換；RIT：利妥昔單抗；S/Sev：嚴(yán)重；SRGPRD：日本厚生勞動(dòng)省支持的兒童風(fēng)濕病科學(xué)研究小組；SHARE：歐洲兒童風(fēng)濕病單一中心；Tacro：他克莫司；TNFi：腫瘤壞死因子a抑制劑；TOCI：托珠單抗。x:已公布治療建議或共識(shí)治療計(jì)劃的一部分03、新興治療新興治療提供了更精準(zhǔn)的治療選擇，可能為JDM患者帶來(lái)更好的療效和更少的副作用（表4）。針對(duì)IFN信號(hào)通路的治療，目前研究表明，Janus激酶（JAK）抑制劑顯示出治療JDM的潛力。針對(duì)B細(xì)胞的方案，包括抗CD20抗體（如利妥昔單抗）和其他B細(xì)胞靶點(diǎn)（如BAFF、TACI、CD19）。關(guān)于自體CAR-T細(xì)胞療法在JDM中的應(yīng)用中，也展示了通過(guò)靶向B細(xì)胞可以重置免疫系統(tǒng)，并具有可以使患者停用所有免疫抑制治療的潛力。最后，針對(duì)線粒體功能障礙和NETs的治療，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和二甲雙胍在相關(guān)的研究中，也都被證明可能對(duì)JDM的治療有益。表4幼年型皮肌炎治療新興療法的作用機(jī)制Ab：抗體；BAFFb：細(xì)胞活化因子；BCMAb：細(xì)胞成熟抗原；CAR：嵌合抗原受體；FcGammaRIIb：免疫球蛋白GFc段低親和力受體Ⅱb；IFN：干擾素；IFNAR1：干擾素α和β受體亞基1；JAK：janus激酶；TACI：跨膜激活劑和CAML相互作用劑。三、結(jié)論JDM是一種復(fù)雜的疾病，需要綜合考慮疾病的嚴(yán)重程度、患者的具體情況以及可能的長(zhǎng)期并發(fā)癥來(lái)制定個(gè)體化的治療方案。隨著對(duì)JDM病理機(jī)制的深入了解，未來(lái)可能會(huì)有更多針對(duì)性的治療方法被開發(fā)出來(lái)。目前，JDM的治療主要集中在控制炎癥和緩解癥狀，但新興的治療策略提供了更多的希望，尤其是針對(duì)IFN信號(hào)通路和B細(xì)胞的治療。這些治療策略可能為JDM患者提供更有效的治療方法，改善他們的生活質(zhì)量，并減少長(zhǎng)期并發(fā)癥。隨著研究的進(jìn)展，我們期待能夠?yàn)镴DM患者提供更加精準(zhǔn)和個(gè)性化的治療方案。參考文獻(xiàn)：Kim,