Adjustmentoftherapyinrheumatoidarthritisonthebasisofachievementofstablelowdiseaseactivitywithadalimumabplusmethotrexateormethotrexatealone:therandomisedcontrolledOPTIMAtrialOPTIMA隨機(jī)、安慰劑對照研究阿達(dá)木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤vs甲氨蝶呤單藥：以RA患者穩(wěn)定的低疾病活動度為評價標(biāo)準(zhǔn)的治療方案調(diào)整研究背景與目的研究背景：生物制劑出現(xiàn)以來，風(fēng)濕疾病的治療體系發(fā)生了改變。它可以有效的緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，控制疾病進(jìn)展但是，一種生物制劑與甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)聯(lián)用與甲氨蝶呤單藥治療相比對于維持RA患者低疾病活動度的長期獲益尚未明確研究目的：OPTIMA研究旨在評估早期RA(達(dá)到或未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度)患者使用阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX或MTX單藥的治療策略調(diào)整SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.研究設(shè)計研究設(shè)計：本研究為期78周，屬于隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究來自歐洲、北美、南美、非洲、澳大利亞、新西蘭的161所醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加研究分為二個時期：

SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.一期研究：持續(xù)26周阿達(dá)木單抗：40mg/2周甲氨蝶呤：起始劑量7.5mg/周，逐漸增量至最大劑量20mg/周(第8周時)二期研究：第26~78周阿達(dá)木單抗：40mg/2周甲氨蝶呤：逐漸增量至20mg/周入組與排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲，處于疾病活動期的RA患者(持續(xù)時間＜1年)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年修訂的ACR(美國風(fēng)濕病協(xié)會)分類標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)：之前接受過腫瘤壞死因子抑制劑、MTX或兩種以上DMARDs治療；免疫功能不全；孕期或計劃懷孕接受NSAID、強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松(≤10mg/d)協(xié)同治療的患者需在基線之前至少4周達(dá)到穩(wěn)定的用藥劑量SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.一期研究分組1636名患者1032名患者1:1隨機(jī)分組阿達(dá)木單抗+MTX聯(lián)合治療組(n=515)安慰劑+MTX單藥治療組(n=517)466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究604名患者脫落49名患者脫落57名患者脫落SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.207名達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS＜3.2)在第22周和第26周259名未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS＜3.2)在第22周和第26周112名達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS＜3.2)在第22周和第26周348名未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS＜3.2)在第22周和第26周安慰劑+MTX組(阿達(dá)木單抗中斷組，n=102)阿達(dá)木單抗+MTX組(阿達(dá)木單抗持續(xù)組，n=105)開放性阿達(dá)木單抗+MTX組(阿達(dá)木單抗繼續(xù)組，n=259)安慰劑+MTX組(MTX單藥組，n=112)開放性阿達(dá)木單抗+MTX組(阿達(dá)木單抗解救組，n=348)89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成10脫落43脫落53脫落二期研究分組466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究13脫落15脫落SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.主要終點：隨訪結(jié)束(第78周)時，患者達(dá)到低疾病活動度評價標(biāo)準(zhǔn)(ACR20,50,70以及DAS28)以及影像學(xué)檢查(總Sharp評分(TSS)改變≤0.5)疾病無進(jìn)展主要終點DAS28:28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分評分范圍：0~9.4DAS＜3.2界定為低疾病活動度ACR20,50,70:患者關(guān)節(jié)腫脹及觸痛的個數(shù)(28個)有20%,50%,70%的改善以及下列5項參數(shù)中至少3項有20%,50%,70%的改善患者對疼痛的自我評價(VAS)患者對目前疾病總體狀況的自我評價(VAS)醫(yī)生對患者疾病總體狀況的評分(VAS)健康評估問卷(HAQ)急性反應(yīng)物(ESR、CRP)TSS:Sharp總評分采用放射相評價關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷TSS≤0.5界定為疾病控制良好SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+MTX，RA患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳結(jié)果：一期研究結(jié)果，阿達(dá)木單抗組ACR20,50,70反應(yīng)率均高于MTX單藥組二期研究結(jié)果，三組患者ACR20反應(yīng)率相當(dāng)；阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組ACR50，70反應(yīng)率顯著高于阿達(dá)木單抗中斷組和MTX單藥治療組結(jié)論：持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤，RA患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤單藥組n=112阿達(dá)木單抗中斷組n=102阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105患者比例(%)026527802652780265278時間(周)時間(周)時間(周)ACR20ACR50ACR70P＜0.0001P＜0.05P＜0.001P＜0.05P＜0.001P＜0.0001即使RA患者治療達(dá)到了低疾病活動度，也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療結(jié)果：以DAS28為評價標(biāo)準(zhǔn)一期研究以及二期研究前期患者疾病活動度控制良好的順位：阿達(dá)木單抗持續(xù)組＞阿達(dá)木單抗中斷組＞甲氨蝶呤單藥組二期研究后期：順位發(fā)生改變：阿達(dá)木單抗持續(xù)組＞甲氨蝶呤單藥組＞阿達(dá)木單抗中斷組結(jié)論：即使RA患者治療達(dá)到了低疾病活動度，也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.患者比例(%)時間(周)02652780265278時間(周)DAS28＜3.2DAS28＜2.6甲氨蝶呤單藥組n=112阿達(dá)木單抗中斷組n=102阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105P＜0.0001P＜0.05P＜0.001P＜0.05P＜0.001P＜0.0001010080604020阿達(dá)木單抗持續(xù)治療控制患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))療效最優(yōu)相比于基線的TSS評分改變時間(周)結(jié)果：78周二期研究結(jié)束時TSS改變最小的是阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組改變最大的是MTX單藥治療組結(jié)論：阿達(dá)木單抗+MTX持續(xù)治療控制患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))療效最優(yōu)SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤單藥組阿達(dá)木單抗中斷組阿達(dá)木單抗持續(xù)組患者數(shù)1121041021091029810910298MTX單藥治療未達(dá)標(biāo)時加用阿達(dá)木單抗

可有效改善達(dá)標(biāo)率結(jié)論：甲氨蝶呤單藥治療未達(dá)標(biāo)(第26周)時，調(diào)整治療方案，加用阿達(dá)木單抗可有效改善達(dá)標(biāo)率患者比例(%)患者比例(%)SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.阿達(dá)木單抗+MTX聯(lián)合治療組(一期研究，n=513)阿達(dá)木單抗解救組，第52周，n=348阿達(dá)木單抗解救組，第78周，n=348起始就聯(lián)合阿達(dá)木單抗與MTX控制RA疾病進(jìn)展效果更佳一期研究：阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤聯(lián)合治療組能夠更有效的控制RA患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))二期研究：對于甲氨蝶呤單藥治療未能延緩疾病進(jìn)展的患者，加用阿達(dá)木單抗可以有效的減緩RA患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))結(jié)論：生物制劑比傳統(tǒng)的DMARDs更有效控制疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))，且起始就聯(lián)合兩種藥物治療控制效果更佳相比于基線的TSS評分改變時間(周)聯(lián)合治療組(一期研究，n=508)阿達(dá)木單抗解救組(n=331)SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.不良反應(yīng)發(fā)生率未見組間差異不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異阿達(dá)木單抗中斷組(n=102)阿達(dá)木單抗持續(xù)組(n=105)阿達(dá)木單抗繼續(xù)組(n=259)MTX單藥組(n=112)阿達(dá)木單抗解救組(n=348)任意AE79(77.5%)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%)由于藥物不良反應(yīng)而脫落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%)可能與研究藥物相關(guān)的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%)嚴(yán)重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6.9%)9(8.0%)32(9.2%)可能與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%)嚴(yán)重感染性不良反應(yīng)4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%)機(jī)會性感染(排除肺結(jié)核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%)肺結(jié)核1(1.0%)0002(0.6%)惡性腫瘤(排除非黑素瘤皮膚癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%)非黑素瘤皮膚癌00003(0.9%)充血性心力衰竭相關(guān)001(0.4%)03(0.9%)致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%)SmolenJS,etal.Lancet.

2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.基于丹麥DANBIO登記庫橫向?qū)Ρ劝⑦_(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗治療RA的反應(yīng)率、緩解率和治療依從性丹麥全國DANBIO登記庫中臨床實踐8年監(jiān)測結(jié)果HetlandML,etal.ArthritisRheum.

2010Jan;62(1):22-32.

擴(kuò)展研究研究概述目的比較阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率和治療依從性確定療效的臨床預(yù)后因素方法對象來自丹麥全國DANBIO登記庫中接受常規(guī)治療的風(fēng)濕科患者2326例首度使用TNF-α拮抗劑的患者入選療效指標(biāo)：ACR，EULAR，DAS28，HAQ，CDAI，等結(jié)果結(jié)論阿達(dá)木單抗的反應(yīng)率、緩解率最高，英夫利昔單抗的反應(yīng)率、緩解率、治療依從性最低療效(ACR70反應(yīng)率)的優(yōu)勢比(OR)阿達(dá)木單抗vs英夫利昔單抗＝2.05阿達(dá)木單抗vs依那西普＝1.15依那西普vs英夫利昔單抗＝1.78停藥的風(fēng)險比(HR)英夫利昔單抗vs阿達(dá)木單抗＝1.35英夫利昔單抗vs依那西普＝1.98阿達(dá)木單抗vs依那西普＝1.47HetlandML,etal.ArthritisRheum.

2010Jan;62(1):22-32.

研究結(jié)果—12個月療效－反應(yīng)率/緩解率的的LUNDEX校正分析(剔除脫落患者)阿達(dá)木單抗組療效最佳、依那西普組其次、英夫利昔單抗組最差16P<0.0001結(jié)論：阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率優(yōu)于依那西普、英夫利昔單抗HetlandML,etal.Arthritis