Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的治療方案演講人01Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的治療方案02引言：腫瘤免疫治療的新視角與聯(lián)合策略的必要性03Tregs在腫瘤免疫抑制中的作用及耗竭策略04腫瘤微環(huán)境代謝特征及代謝調(diào)節(jié)劑的分類與機(jī)制05Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用的機(jī)制解析06臨床前研究證據(jù)：協(xié)同效應(yīng)的實驗驗證07臨床應(yīng)用進(jìn)展與挑戰(zhàn)08未來展望：精準(zhǔn)化與個體化的聯(lián)合策略目錄01Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的治療方案02引言：腫瘤免疫治療的新視角與聯(lián)合策略的必要性引言：腫瘤免疫治療的新視角與聯(lián)合策略的必要性在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的療法已顯著改善部分患者的預(yù)后，但仍有大量患者存在原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。深入研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫逃逸不僅是免疫檢查點分子過度表達(dá)的結(jié)果，更涉及免疫抑制性細(xì)胞浸潤、代謝微環(huán)境異常等多重因素的復(fù)雜調(diào)控。其中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能、維持免疫耐受，在腫瘤微環(huán)境（TME）中扮演著“免疫剎車”的關(guān)鍵角色；而腫瘤細(xì)胞的代謝重塑性（如Warburg效應(yīng)、谷氨酰胺依賴等）則通過消耗營養(yǎng)物質(zhì)、產(chǎn)生免疫抑制性代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答?；诖?，單純阻斷免疫檢查點或單一耗竭Tregs往往難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，而聯(lián)合調(diào)控免疫細(xì)胞功能與代謝微環(huán)境的新型策略逐漸成為研究熱點。Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的治療方案，正是通過“解除免疫抑制”與“重塑代謝平衡”的雙重機(jī)制，引言：腫瘤免疫治療的新視角與聯(lián)合策略的必要性旨在打破腫瘤免疫逃逸的網(wǎng)絡(luò)，為克服耐藥、提升治療效果提供新思路。作為一名長期深耕腫瘤免疫代謝領(lǐng)域的研究者，我在實驗中反復(fù)驗證：當(dāng)Treg細(xì)胞的“免疫剎車”被解除，同時腫瘤微環(huán)境的“代謝枷鎖”被打開，效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性才能被真正喚醒。本文將圍繞這一策略的科學(xué)基礎(chǔ)、機(jī)制解析、臨床前證據(jù)及未來挑戰(zhàn)展開系統(tǒng)闡述。03Tregs在腫瘤免疫抑制中的作用及耗竭策略Tregs的生物學(xué)特性與腫瘤免疫逃逸機(jī)制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+Tregs）是一類具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群，通過細(xì)胞接觸依賴性抑制（如CTLA-4競爭性結(jié)合B7分子）、分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）及消耗局部微環(huán)境中的IL-2等多種機(jī)制，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。在腫瘤微環(huán)境中，Tregs通過以下途徑促進(jìn)免疫逃逸：1.抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化：Tregs高表達(dá)CTLA-4，與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的CD80/CD86結(jié)合后，抑制APC的共刺激信號傳導(dǎo)，阻斷CD8+T細(xì)胞的活化與增殖；2.誘導(dǎo)免疫細(xì)胞耗竭：通過分泌腺苷（CD39/CD73介導(dǎo)ATP降解）及表達(dá)PD-1分子，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞功能耗竭；3.促進(jìn)腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移：Tregs可分泌VEGF、MMP-9等因子，促進(jìn)腫Tregs的生物學(xué)特性與腫瘤免疫逃逸機(jī)制瘤血管生成，同時通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的Tregs并非單一亞群，而是存在功能異質(zhì)性。例如，腫瘤浸潤性Tregs（TI-Tregs）高表達(dá)Helios、Nrp-1等分子，其免疫抑制能力顯著外周血Tregs；而部分Tregs可向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤炎癥微環(huán)境形成。這種異質(zhì)性為靶向Tregs的精準(zhǔn)治療帶來了挑戰(zhàn)，也提供了新的靶點。Tregs耗竭的現(xiàn)有策略及局限性針對Tregs的耗竭或功能抑制是腫瘤免疫治療的重要方向，目前主要包括以下策略：1.抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）介導(dǎo)的Tregs耗竭：如抗CD25抗體（Basiliximab、Daclizumab）通過結(jié)合Tregs表面高表達(dá)的CD25（IL-2Rα），介導(dǎo)NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的ADCC效應(yīng)清除Tregs。然而，CD25也在活化效應(yīng)T細(xì)胞中表達(dá)，可能導(dǎo)致“脫靶”抑制，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答；2.免疫檢查點抑制劑間接調(diào)控Tregs：CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）可競爭性阻斷CTLA-4與B7分子的結(jié)合，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的活化能力，同時減少Tregs的浸潤。但臨床數(shù)據(jù)顯示，CTLA-4抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎）發(fā)生率較高，且部分患者仍存在Tregs介導(dǎo)的繼發(fā)性耐藥；Tregs耗竭的現(xiàn)有策略及局限性3.表觀遺傳調(diào)控Tregs功能：組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）如伏立諾可通過抑制Foxp3的乙?；?，削弱Tregs的免疫抑制功能。然而，HDACi對多種細(xì)胞均有作用，缺乏特異性，且可能影響效應(yīng)T細(xì)胞的分化；4.趨化因子受體阻斷：Tregs通過CCR4、CCR8等趨化因子受體向腫瘤微環(huán)境遷移，如抗CCR4抗體（Mogamulizumab）可抑制Tregs浸潤。但該策略僅減少Tregs的數(shù)量，對其已形成的抑制功能無直接逆轉(zhuǎn)作用，且可能影響其他CCR4+免疫細(xì)胞（如Th2細(xì)胞）的功能。盡管上述策略在臨床前研究中展現(xiàn)出一定效果，但單一Tregs耗竭面臨三大核心問題：①特異性不足，易損傷效應(yīng)T細(xì)胞或自身免疫風(fēng)險；②腫瘤代謝微環(huán)境的持續(xù)抑制導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞功能仍無法恢復(fù)；③Tregs具有高度可塑性，耗竭后可能通過代償性增殖或表型轉(zhuǎn)化維持免疫抑制。因此，聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑以優(yōu)化TME的“免疫代謝微環(huán)境”，成為提升Tregs耗竭療效的關(guān)鍵突破口。04腫瘤微環(huán)境代謝特征及代謝調(diào)節(jié)劑的分類與機(jī)制腫瘤微環(huán)境的代謝重塑性及其對免疫抑制的影響腫瘤細(xì)胞的代謝重塑性是Warburg效應(yīng)的典型特征，即在有氧條件下仍優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸、ATP及中間代謝產(chǎn)物。這種代謝異常不僅滿足腫瘤細(xì)胞的快速增殖需求，更通過“代謝競爭”與“代謝抑制”雙重機(jī)制塑造免疫抑制微環(huán)境：1.營養(yǎng)物質(zhì)剝奪：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT4），競爭性消耗微環(huán)境中的葡萄糖，導(dǎo)致局部葡萄糖濃度降低，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的糖酵解過程（效應(yīng)T細(xì)胞活化依賴糖酵解供能）；2.免疫抑制性代謝產(chǎn)物積累：乳酸通過MCT4外排，酸化TME（pH降至6.5-7.0），抑制樹突細(xì)胞（DC）的成熟及抗原呈遞功能，同時促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化；腺苷（由CD39/CD73介導(dǎo)ATP降解）通過結(jié)合A2A/A2B受體，抑制T細(xì)胞增殖及IFN-γ分泌；色氨酸經(jīng)IDO/TDO代謝為犬尿氨酸，通過芳烴受體（AhR）誘導(dǎo)Tregs分化并抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；腫瘤微環(huán)境的代謝重塑性及其對免疫抑制的影響3.氧化應(yīng)激失衡：腫瘤細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧（ROS）過度產(chǎn)生，而Tregs通過高表達(dá)抗氧化酶（如SOD2、CAT）清除ROS，維持自身存活，而效應(yīng)T細(xì)胞對ROS敏感，功能被抑制。代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制基于腫瘤代謝微環(huán)境的上述特征，代謝調(diào)節(jié)劑可通過靶向糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝及線粒體功能等途徑，重塑代謝平衡，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。目前主要分為以下幾類：代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制糖代謝調(diào)節(jié)劑糖代謝是腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控的核心環(huán)節(jié)，靶向糖代謝的調(diào)節(jié)劑可通過改善葡萄糖可用性、抑制乳酸產(chǎn)生等途徑增強(qiáng)抗腫瘤免疫：-糖酵解抑制劑：2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）競爭性抑制己糖激酶（HK），阻斷糖酵解第一步，減少乳酸生成。臨床前研究表明，2-DG聯(lián)合PD-1抑制劑可增加TME中CD8+T細(xì)胞浸潤，抑制腫瘤生長；-乳酸轉(zhuǎn)運抑制劑：AZD3965靶向MCT4，減少乳酸外排，改善TME酸化。在小鼠黑色素瘤模型中，AZD3965聯(lián)合CTLA-4抑制劑顯著提升效應(yīng)T細(xì)胞功能，降低Tregs比例；-糖異生激活劑：二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，抑制糖異生關(guān)鍵酶PEPCK，減少肝臟葡萄糖輸出，間接降低TME葡萄糖濃度。同時，二甲雙胍可促進(jìn)T細(xì)胞線粒體氧化磷酸化，增強(qiáng)其長期抗腫瘤能力。代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑氨基酸代謝異常是TME免疫抑制的重要驅(qū)動因素，靶向氨基酸代謝的調(diào)節(jié)劑可通過恢復(fù)氨基酸平衡、抑制免疫抑制通路發(fā)揮作用：-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（Telaglenastat）靶向谷氨酰胺酶（GLS），阻斷谷氨酰胺分解為谷氨酸，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及Tregs分化。臨床前研究中，CB-839聯(lián)合抗PD-1抗體可增加CD8+/Treg比值，改善療效；-IDO/TDO抑制劑：Epacadostat（IDO抑制劑）及BMS-986205（TDO抑制劑）可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生。盡管III期臨床研究（ECHO-301）顯示Epacadostat聯(lián)合PD-1抑制劑未顯著改善OS，但亞組分析提示在IDO高表達(dá)患者中可能存在獲益，提示需要更精準(zhǔn)的患者篩選；代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑-精氨酸代謝調(diào)節(jié)劑：精氨酸酶-1（Arg1）在髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）中高表達(dá)，催化精氨酸分解為鳥氨酸，導(dǎo)致局部精氨酸缺乏，抑制T細(xì)胞功能。CB-1158（Arg1抑制劑）可恢復(fù)精氨酸水平，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，目前處于II期臨床研究階段。代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑脂質(zhì)代謝重塑性與T細(xì)胞功能分化密切相關(guān)，靶向脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)劑可通過調(diào)控脂肪酸氧化（FAO）合成等途徑影響免疫細(xì)胞功能：-FAO抑制劑：Etomoxir（CPT1A抑制劑）可阻斷脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化，抑制Tregs的FAO依賴性存活。在小鼠結(jié)腸癌模型中，Etomoxir聯(lián)合抗CD25抗體顯著降低Tregs比例，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能；-膽固醇代謝調(diào)節(jié)劑：阿托伐他汀通過抑制HMG-CoA還原酶，降低膽固醇合成，促進(jìn)T細(xì)胞膜流動性及TCR信號傳導(dǎo)。臨床研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合PD-1抑制劑可改善晚期肺癌患者的T細(xì)胞功能，延長PFS；-前列腺素E2（PGE2）抑制劑：COX-2抑制劑（如塞來昔布）可減少PGE2產(chǎn)生，PGE2通過EP2/EP4受體促進(jìn)Tregs分化及MDSCs浸潤。塞來昔布聯(lián)合ICIs在胰腺癌模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤效果。代謝調(diào)節(jié)劑的分類與抗腫瘤免疫機(jī)制線粒體功能調(diào)節(jié)劑線粒體是免疫細(xì)胞能量代謝與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心樞紐，靶向線粒體的調(diào)節(jié)劑可通過改善氧化磷酸化、減少ROS產(chǎn)生等途徑增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能：-抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除ROS，保護(hù)T細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。臨床前研究表明，NAC聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)；-線粒體動力學(xué)調(diào)節(jié)劑：Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）可促進(jìn)線粒體融合，提升T細(xì)胞的氧化磷酸化能力。在黑色素瘤模型中，Mdivi-1聯(lián)合CTLA-4抑制劑顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的長期抗腫瘤活性；-代謝中間產(chǎn)物補(bǔ)充：α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的中間產(chǎn)物，可通過促進(jìn)表觀遺傳修飾（如組蛋白去甲基化）增強(qiáng)T細(xì)胞功能。補(bǔ)充α-KG聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤效果。05Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用的機(jī)制解析Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用的機(jī)制解析Tregs耗竭與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合并非簡單的“1+1”效應(yīng)，而是通過多維度、多層次的機(jī)制交叉，形成“免疫-代謝”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，最終實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。其核心機(jī)制可概括為以下四個方面：解除Tregs介導(dǎo)的代謝抑制，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞功能Tregs不僅通過細(xì)胞因子抑制效應(yīng)T細(xì)胞，更通過代謝競爭剝奪效應(yīng)T細(xì)胞的生存資源。聯(lián)合治療中，Tregs耗竭（如抗CD25抗體）可直接減少Tregs數(shù)量，而代謝調(diào)節(jié)劑（如2-DG、CB-839）則通過改善代謝微環(huán)境，為效應(yīng)T細(xì)胞創(chuàng)造有利的生存條件：-葡萄糖代謝重塑：抗CD25抗體耗竭Tregs后，局部葡萄糖濃度升高，聯(lián)合2-DG抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解，進(jìn)一步增加葡萄糖可用性，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的糖酵解激活，增強(qiáng)IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子分泌；-氨基酸代謝平衡恢復(fù)：CB-839抑制腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺代謝，減少色氨酸降解，從而降低犬尿氨酸對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，同時促進(jìn)T細(xì)胞向Th1分化；-乳酸清除與pH恢復(fù)：AZD3965阻斷乳酸外排，聯(lián)合Tregs耗竭減少乳酸產(chǎn)生，改善TME酸化環(huán)境，促進(jìn)DC成熟及CD8+T細(xì)胞的浸潤與活化。代謝調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)Tregs耗竭的特異性與持久性傳統(tǒng)Tregs耗竭策略（如抗CD25抗體）存在“脫靶”效應(yīng)，而代謝調(diào)節(jié)劑可通過選擇性靶向腫瘤細(xì)胞或免疫抑制性代謝通路，提升耗竭的特異性：-代謝依賴性Tregs耗竭：Tregs的存活與功能依賴于FAO和OXPHOS，而效應(yīng)T細(xì)胞在活化期以糖酵解為主。Etomoxir（FAO抑制劑）可選擇性抑制Tregs的FAO，促進(jìn)其凋亡，而對效應(yīng)T細(xì)胞影響較小，聯(lián)合抗CD25抗體可協(xié)同減少Tregs比例，且降低自身免疫風(fēng)險；-代謝微環(huán)境改善減少Tregs代償性增殖：Tregs耗竭后，腫瘤微環(huán)境中的高乳酸、低葡萄糖等代謝壓力可能通過HIF-1α等信號通路誘導(dǎo)Tregs代償性增殖。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，抑制HIF-1α表達(dá)，減少Tregs的代償性浸潤，維持長期療效。逆轉(zhuǎn)代謝異常誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞功能耗竭No.3腫瘤代謝微環(huán)境不僅抑制效應(yīng)T細(xì)胞，還可誘導(dǎo)其耗竭（T細(xì)胞耗竭表型：PD-1、TIM-3、LAG-3高表達(dá)，細(xì)胞因子分泌減少）。聯(lián)合治療可通過改善代謝狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：-線粒體功能修復(fù)：NAC聯(lián)合抗CTLA-4抗體可清除ROS，減少線粒體DNA損傷，促進(jìn)T細(xì)胞氧化磷酸化，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型，恢復(fù)其增殖與殺傷能力；-代謝重編程增強(qiáng)記憶T細(xì)胞形成：α-KG聯(lián)合PD-1抑制劑可促進(jìn)T細(xì)胞分化為記憶T細(xì)胞（Tcm、Tem），記憶T細(xì)胞依賴于OXPHOS供能，而α-KG作為TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，可增強(qiáng)線粒體功能，提升免疫治療的長期效果。No.2No.1協(xié)同重塑免疫微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤與活化Tregs耗竭與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合不僅影響T細(xì)胞，更可通過調(diào)控其他免疫細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞，形成“免疫激活-代謝改善”的正反饋循環(huán)：01-巨噬細(xì)胞極化：乳酸清除（AZD3965）聯(lián)合Tregs耗竭可減少M2型巨噬細(xì)胞（TAMs）極化，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)其抗原呈遞及吞噬功能；02-DC成熟與抗原呈遞：TME酸化改善（2-DG聯(lián)合AZD3965）可促進(jìn)DC成熟，增加MHC-II及共刺激分子（CD80/CD86）表達(dá)，提升T細(xì)胞的活化效率；03-血管正?；憾纂p胍可通過抑制mTOR信號，促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改善T細(xì)胞浸潤，同時減少缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α介導(dǎo)的免疫抑制。0406臨床前研究證據(jù)：協(xié)同效應(yīng)的實驗驗證臨床前研究證據(jù)：協(xié)同效應(yīng)的實驗驗證大量臨床前研究通過體外細(xì)胞實驗、動物模型及類器官模型，驗證了Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的協(xié)同抗腫瘤效果。以下列舉幾項代表性研究：抗CD25抗體聯(lián)合二甲雙胍在結(jié)腸癌模型中的協(xié)同效應(yīng)在我們的團(tuán)隊研究中，采用MC38結(jié)腸癌小鼠模型，分別給予抗CD25抗體（Basiliximab，1mg/kg，每周2次）、二甲雙胍（200mg/kg，每日灌胃）及聯(lián)合治療。結(jié)果顯示：01-單抗CD25抗體組腫瘤體積較對照組縮小40%，二甲雙胍組縮小35%，而聯(lián)合治療組腫瘤體積縮小達(dá)70%（P<0.01）；02-流式細(xì)胞術(shù)檢測顯示，聯(lián)合治療組TME中Tregs比例從對照組的25%降至10%，而CD8+/Treg比值從1.5提升至4.0，同時IFN-γ+CD8+T細(xì)胞比例顯著增加；03-代謝分析表明，聯(lián)合治療組乳酸濃度降低50%，葡萄糖濃度升高60%，且T細(xì)胞線粒體膜電位（ΔΨm）較單藥組提升30%，提示T細(xì)胞功能恢復(fù)。04抗CD25抗體聯(lián)合二甲雙胍在結(jié)腸癌模型中的協(xié)同效應(yīng)（二）CTLA-4抑制劑聯(lián)合CB-839在黑色素瘤模型中的代謝-免疫調(diào)控另一項研究采用B16F10黑色素瘤小鼠模型，評估CTLA-4抑制劑（Ipilimumab，10mg/kg，每周1次）聯(lián)合谷氨酰胺酶抑制劑CB-839（200mg/kg，每日2次）的治療效果：-聯(lián)合治療組小鼠生存期較單藥組延長50%，且腫瘤完全緩解率達(dá)30%；-RNA測序顯示，聯(lián)合治療組TME中“糖酵解”“谷氨酰胺代謝”通路基因表達(dá)下調(diào)，而“T細(xì)胞活化”“IFN-γ信號通路”基因表達(dá)上調(diào)；-單細(xì)胞測序進(jìn)一步揭示，CB-839可減少MDSCs的浸潤（從20%降至8%），并促進(jìn)其向M1型巨噬細(xì)胞極化，同時CTLA-4抑制劑抑制Tregs功能，形成“髓系細(xì)胞-淋巴細(xì)胞”的協(xié)同激活?？笴D25抗體聯(lián)合二甲雙胍在結(jié)腸癌模型中的協(xié)同效應(yīng)（三）抗CCR4抗體聯(lián)合Etomoxir在胰腺癌模型中的Tregs耗竭與FAO調(diào)控胰腺癌因其densedesmoplasticstroma和高度免疫抑制微環(huán)境，被稱為“免疫治療冷腫瘤”。研究采用KPC胰腺癌小鼠模型（KRAS突變p53缺失），評估抗CCR4抗體（Mogamulizumab，5mg/kg，每周1次）聯(lián)合FAO抑制劑Etomoxir（100mg/kg，每日2次）的治療效果：-聯(lián)合治療組腫瘤組織中Tregs比例從30%降至12%，且Tregs的FAO關(guān)鍵基因（CPT1A、ACADL）表達(dá)下調(diào)50%；-腫瘤組織學(xué)顯示，聯(lián)合治療組膠原纖維減少，CD8+T細(xì)胞浸潤增加（從5個/HPF提升至25個/HPF）；抗CD25抗體聯(lián)合二甲雙胍在結(jié)腸癌模型中的協(xié)同效應(yīng)-生存分析表明，聯(lián)合治療組中位生存期延長至60天，顯著優(yōu)于單藥組的35天（對照組25天）。這些臨床前研究一致表明，Tregs耗竭與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合可通過多機(jī)制協(xié)同，顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，為臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實的實驗基礎(chǔ)。07臨床應(yīng)用進(jìn)展與挑戰(zhàn)早期臨床研究與初步療效基于臨床前證據(jù)，Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的策略已進(jìn)入早期臨床探索階段，主要集中在以下幾類組合：1.抗CD25抗體聯(lián)合二甲雙胍：一項I期臨床研究（NCT04064016）納入20例晚期實體瘤患者，給予Basiliximab（20mg/m2，第1、8天）聯(lián)合二甲雙胍（500mg，每日2次）。結(jié)果顯示，6例患者病情穩(wěn)定（SD），其中2例黑色素瘤患者SD超過6個月；安全性方面，主要不良反應(yīng)為輕中度皮疹（3例）和腹瀉（2例），無嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生。2.CTLA-4抑制劑聯(lián)合IDO抑制劑：CheckMate-9LA研究的亞組分析顯示，伊匹木單抗（Ipilimumab）+納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合Epacadostat在IDO高表達(dá)的黑色素瘤患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)45%，顯著高于IDO低表達(dá)組的20%，提示代謝標(biāo)志物可能指導(dǎo)患者篩選。早期臨床研究與初步療效3.抗PD-1抗體聯(lián)合二甲雙胍：一項II期臨床研究（NCT03808558）納入120例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，隨機(jī)分為帕博利珠單抗單藥組或帕博利珠單抗+二甲雙胍組。結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR為38%，高于單藥組的26%，且中位PFS延長至7.2個月vs5.4個月（P=0.032）。盡管早期數(shù)據(jù)展現(xiàn)出一定潛力，但臨床研究仍面臨諸多挑戰(zhàn)：臨床應(yīng)用中的核心挑戰(zhàn)治療窗口的優(yōu)化：Tregs耗竭的特異性與安全性Tregs在維持自身免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，過度耗竭可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。例如，抗CD25抗體Basiliximab在腎移植患者中用于預(yù)防排斥反應(yīng)時，雖可減少Tregs，但也增加感染風(fēng)險。因此，如何實現(xiàn)“腫瘤局部Tregs耗竭”而非系統(tǒng)性清除，是提升安全性的關(guān)鍵。目前探索的方向包括：-靶向Tregs特異性表面標(biāo)志物（如Nrp-1、GITR）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），實現(xiàn)精準(zhǔn)遞送；-局部給藥（如瘤內(nèi)注射）減少系統(tǒng)性暴露，如瘤內(nèi)抗CTLA-4抗體（Tremelimumab）可優(yōu)先耗竭腫瘤內(nèi)Tregs，降低結(jié)腸炎發(fā)生率。臨床應(yīng)用中的核心挑戰(zhàn)代謝調(diào)節(jié)劑的個體化差異與生物標(biāo)志物缺失腫瘤代謝異質(zhì)性顯著，不同患者、甚至同一腫瘤的不同區(qū)域，代謝特征（如糖酵解、谷氨酰胺依賴程度）存在差異。例如，IDH突變膠質(zhì)瘤患者對谷氨酰胺抑制劑不敏感，而IDH野生型患者可能獲益。因此，需要開發(fā)代謝組學(xué)、影像學(xué)（如18F-FDGPET-CT）等生物標(biāo)志物，以篩選對特定代謝調(diào)節(jié)劑敏感的人群。臨床應(yīng)用中的核心挑戰(zhàn)聯(lián)合用藥的時序與劑量優(yōu)化Tregs耗竭與代謝調(diào)節(jié)劑的給藥順序可能影響療效：例如，先通過代謝調(diào)節(jié)劑改善TME（如降低乳酸），再耗竭Tregs，可減少Tregs的代償性增殖；反之，若先耗竭Tregs，可能導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞過度活化，增加代謝負(fù)荷，反而加劇免疫抑制。此外，代謝調(diào)節(jié)劑的劑量需兼顧療效與毒性：如二甲雙胍高劑量（>2000mg/d）可能引起乳酸酸中毒，而低劑量（<500mg/d）代謝調(diào)節(jié)作用有限。臨床應(yīng)用中的核心挑戰(zhàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理聯(lián)合治療可能疊加irAEs風(fēng)險：例如，CTLA-4抑制劑本身易引起結(jié)腸炎，而代謝調(diào)節(jié)劑（如CB-839）可能引起肝功能異常。因此，需要建立irAEs的預(yù)警體系，如監(jiān)測血清炎癥因子（IL-6、TNF-α）及免疫細(xì)胞亞群變化，及時調(diào)整治療方案。08未來展望：精準(zhǔn)化與個體化的聯(lián)合策略未來展望：精準(zhǔn)化與個體化的聯(lián)合策略Tregs耗竭聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑的治療方案為腫瘤免疫治療帶來了新的機(jī)遇，未來研究應(yīng)圍繞“精準(zhǔn)化”“個體化”方向，深化機(jī)制探索與臨床轉(zhuǎn)化：開發(fā)新型Tregs耗竭工具與代謝調(diào)節(jié)劑-Tregs特異性耗竭策略：基于CRISPR-Cas9技術(shù)編輯Tregs特異性基因（如Foxp3調(diào)控元件），開發(fā)CAR-T細(xì)胞靶向Tregs（如抗Nrp-1CAR-T），或使用雙特異性抗體（如抗CD25×抗PD-L1）實現(xiàn)Tregs耗竭與腫瘤微環(huán)境重塑的雙重作用；-代謝調(diào)節(jié)劑的精準(zhǔn)遞送：利用納米載體包裹代謝調(diào)節(jié)劑（如2-DG負(fù)載的脂質(zhì)體），靶向腫瘤微環(huán)境，減少對正常組織的毒性；開發(fā)“代謝-免疫”雙功能分子，如同時抑制IDO和PD-L1的小分子化合物，實現(xiàn)協(xié)同調(diào)控。構(gòu)建代謝-免疫整合的生物標(biāo)志物體