循環(huán)腫瘤細(xì)胞在膽管癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制研究進(jìn)展2026脫落并進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，其在腫瘤要角色，了解其轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)于確定腫瘤轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)具有重要意義[3]。監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的重要工具[4]。侵襲性偽足是CTC在轉(zhuǎn)移過(guò)程中形成的一[5]。偽足的形成涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和多種分子機(jī)制，包括Rho家族GTP酶、整聯(lián)蛋白信號(hào)和蛋白酶的活化[6]。管癌細(xì)胞的高侵襲性及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)[10]。本文綜述在膽管癌侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展CTC是從原發(fā)性腫瘤脫落并進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，作為腫瘤轉(zhuǎn)移形態(tài)學(xué)特征、表面標(biāo)志物和基因表達(dá)模式進(jìn)行分類。通常CTC被分為上皮型、間質(zhì)型和混合型3類。上皮型CTC表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)等上皮標(biāo)志物，而間質(zhì)型CTC則表現(xiàn)出間質(zhì)標(biāo)志物如波形蛋白(vimentin)和N-鈣黏蛋白 (N-cadherin),混合型CTC則同時(shí)具有上皮和間質(zhì)特征，這種表型轉(zhuǎn)換被稱為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)CTC的檢測(cè)和分離技術(shù)在過(guò)去幾年中取得了顯法包括基于物理特性的微流控技術(shù)、基于生基于核酸的分子檢測(cè)技術(shù)[13]。微流控技術(shù)利用CTC與血液中其他細(xì)胞在尺寸和形狀上的差異進(jìn)行分離，具有高效、快速和低成本的優(yōu)點(diǎn)[14]。免疫捕獲技術(shù)則利用CTC表面的特異性抗原，如EpCAM,通過(guò)抗體捕和量化CTC。這些技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用提高了CTC檢測(cè)的靈敏性和特異性，具有干細(xì)胞樣特性和EMT表型，這使它們能TME)關(guān)系密切，TME由腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)的非細(xì)胞成分組成。CTC可以通過(guò)分泌外泌體和其他細(xì)胞因子與TME中的其他細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[19]。內(nèi)滲是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生CTC的必要步驟。內(nèi)滲可以發(fā)生在腫瘤早期和整個(gè)進(jìn)上皮細(xì)胞。研究[20]表明，腫瘤細(xì)胞侵入2、膽管癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展通常表現(xiàn)出EMT,這一過(guò)程使得癌細(xì)胞獲得更強(qiáng)的遷移和侵襲能力15]。產(chǎn)生耐藥性。這些生物學(xué)特性使得膽管癌患者的預(yù)后極差，生存率很低。2.2在轉(zhuǎn)移途徑與機(jī)制領(lǐng)域的研究進(jìn)展管癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤進(jìn)入血液循環(huán)，形成CTC,這些CTC可以在遠(yuǎn)處器官中定植并形成新的轉(zhuǎn)移灶。淋巴轉(zhuǎn)移則是這些過(guò)程受到多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，如TGF-β、Wnt/β-catenin和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (proteinkinaseB,AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[26]。探索這些轉(zhuǎn)移機(jī)制對(duì)于2.3CTC在膽管癌轉(zhuǎn)移中作用的研究進(jìn)展CTC是從原發(fā)腫瘤脫落并進(jìn)入血液循環(huán)的癌細(xì)胞，它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能[16],其數(shù)量及特性與膽管癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[27]。CTC可以通過(guò)EMT獲得更強(qiáng)的遷移及侵襲能力，從而在遠(yuǎn)處器官中定植胞可以通過(guò)抑制性分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)以及FAS-FASL軸與CTC相互作用，F(xiàn)AS-FASL軸也參與CTC-自然殺傷(naturalkiller,NK)細(xì)胞相互作用。CTC可以表達(dá)黏附分子VCAM-1和ICAM-1,而ICAM-1可與中性從而保護(hù)CTC免受吞噬作用。同時(shí)血小板還可以保護(hù)CTC免受剪切力，療靶點(diǎn)，通過(guò)檢測(cè)和分析CTC,可以為膽管癌的診斷和個(gè)體化治療提供重要信息。細(xì)胞能夠探測(cè)周?chē)h(huán)境，分泌蛋白酶降解ECM,從而為細(xì)胞遷移開(kāi)辟通道。此外，偽足還參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞建立，這對(duì)于細(xì)胞的定向遷移和侵襲性行為至關(guān)重要[16和RhoA),它們通過(guò)調(diào)控肌動(dòng)蛋白的聚合和合蛋白(cofilin和Arp2/3復(fù)合物),促進(jìn)偽足的形成和維持[27]。在膽管癌細(xì)胞中，偽足的形成還受到TME中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的調(diào)控，如通過(guò)激活相應(yīng)的受體和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增3.3在偽足對(duì)細(xì)胞遷移和侵襲領(lǐng)域的研究進(jìn)展細(xì)胞能夠在ECM中形成黏附點(diǎn)，并通過(guò)肌動(dòng)蛋白的動(dòng)態(tài)重組推動(dòng)細(xì)胞向相關(guān)，能夠增強(qiáng)細(xì)胞的遷移速度和侵襲能力。有研究[35]顯示，偽足允許細(xì)胞降解組織下方的基膜并滲透到腫瘤基質(zhì)就會(huì)在三維ECM內(nèi)遷移。此外，偽足還通過(guò)分泌蛋白酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)降解ECM,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和遷移[18]。偽足在侵襲性細(xì)胞遷移過(guò)程中需要受特殊肌動(dòng)蛋白成核因子CTC在血液循環(huán)中表現(xiàn)出顯著的侵襲性特征，其中偽足的形成是其關(guān)和免疫系統(tǒng)的攻擊。偽足的形成與細(xì)胞骨架動(dòng)蛋白的聚合和解聚過(guò)程有關(guān)。在膽管癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中，部分CTC會(huì)發(fā)生EMT,降低細(xì)胞表面黏附蛋白(E-鈣黏蛋白等)和EpCAM的表達(dá)，減少細(xì)胞間的黏附力，并增強(qiáng)細(xì)胞骨架類蛋白4.2偽足對(duì)CTC轉(zhuǎn)移能力影響的研究進(jìn)展偽足的形成顯著增強(qiáng)了CTC的轉(zhuǎn)移能力。偽足不僅有助于CTC在血液中移動(dòng)，還能幫助其穿透血管壁進(jìn)入新的組力。此外，偽足的動(dòng)態(tài)變化和細(xì)胞骨架的重組使CTC能夠更好地適應(yīng)不同的微環(huán)境，從而提高其在血液循環(huán)中的生存率和轉(zhuǎn)移效率[15]。因此，偽足對(duì)CTC的轉(zhuǎn)移能力具有重要影響，是其成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一。4.3偽足在膽管癌轉(zhuǎn)移中作用的研究進(jìn)展在膽管癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，偽足的形成和功能同樣起著至關(guān)重要的作進(jìn)入血液循環(huán)[40](圖1,圖片采用Figdraw繪制)。膽管癌細(xì)胞中的偽足形成與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān)，如RhoA和Rac1,這些信號(hào)轉(zhuǎn)通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase蛋白酶降解ECM,從而促進(jìn)膽管癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[42]。偽足的形成適應(yīng)性，從而增加了轉(zhuǎn)移的可能性。因此，偽可忽視(表1)。Fig.1Roleofpseudopodiainmetastasis表1CTC侵襲性偽足研究進(jìn)展Tab.1ResearchprogressoninvasRhoA,RaclandCdc42workincoordinatioregulatingthecontractilityofpseudopodia,thebranchingpolymerizationactinandtheguidanceoffilamentouspseudopodia,formingaygeneratingPIP3toactivateAKT,itdirectlyprCToss-communicateswiththeRhofamilysynergisticallydrThehardnessofECMandthearranofpseudopodia,andregulatethemigrationbehaviorthroughmechanicalCAFssecreteTGF-βandEGF,andmacrophagespolariactivatingpseudopodiatoformsigCortactinstabilizestheactinnetwpseudopodia.MMPsdegradetheextracellularECM,foIndirectlypromotethesynthesisofpseudopod-relatedmiRNAsorregulatinggeneeCTC:Circulatingtumorcell;ECMDegradetheextracellularmatrix;CAF:Cancer-associatedfibroblast,TGF-β:transforminggrowthfabeta;EGF:Epidermalgrowthfactor;MMP:Matrixmetalloproteinases;LncRNA:Longnon-codingRNA5、在臨床方面的研究進(jìn)展5.1CTC作為生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展從而為個(gè)體化治療提供依據(jù)。例如，CTC中長(zhǎng)鏈非編碼RNA(longnon-codingRNA,LncRNA)TTN-AS1的表達(dá)與膽管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)，提示其具有作為診斷及治療標(biāo)志物的潛力[16]。5.2針對(duì)偽足形成治療策略的研究進(jìn)展治療策略有望抑制CTC的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。例如，抑制Rho家族GTP研究[21]表明，靶向偽足形成的藥物如小分子抑制劑MO-I-1182可以有效地抑制膽管癌的轉(zhuǎn)移。某些分子，如14-3-3y,在腫瘤細(xì)胞的偽足形成從而降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力和侵襲性[4膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[46]。免疫療法在癌癥治療是在偽足治療策略中更為明顯。耐藥性可以是原發(fā)性(內(nèi)源性)或獲得性 (外源性),并且在不同的腫瘤類型中具有不同的機(jī)制。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfa5.3目前研究面臨的問(wèn)題與挑戰(zhàn)盡管CTC和偽足在膽管癌轉(zhuǎn)移中的作用已得到初步驗(yàn)證，但仍存在許未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注CTC和偽足的分子特征、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通用，以期為膽管癌的診斷和治療提供新的思路試驗(yàn)結(jié)果與理論預(yù)測(cè)之間的差異，揭示了在實(shí)