2025年基因型測(cè)試題目及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30分）1.下列關(guān)于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的描述，錯(cuò)誤的是：A.是人類(lèi)基因組中最常見(jiàn)的遺傳變異類(lèi)型B.通常指群體中頻率≥1%的單堿基變異C.可能導(dǎo)致氨基酸編碼改變（錯(cuò)義突變）或沉默（同義突變）D.所有SNP均會(huì)影響蛋白質(zhì)功能答案：D解析：多數(shù)SNP為中性變異，不影響蛋白質(zhì)功能；僅部分位于編碼區(qū)或調(diào)控區(qū)的SNP可能影響功能。2.進(jìn)行HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）高分辨分型時(shí)，最常用的分子生物學(xué)技術(shù)是：A.聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-序列特異性引物法（PCR-SSP）B.限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析（RFLP）C.實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）D.二代測(cè)序（NGS）全外顯子測(cè)序答案：D解析：HLA高分辨分型需精確到等位基因水平，NGS可直接讀取HLA基因全長(zhǎng)序列，準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于PCR-SSP（僅檢測(cè)已知位點(diǎn)）。3.某常染色體隱性遺傳病的致病基因頻率為0.01，在符合哈迪-溫伯格平衡的群體中，攜帶者的概率約為：A.0.01%B.0.1%C.1.98%D.98%答案：C解析：攜帶者頻率=2pq=2×0.01×(1-0.01)=0.0198≈1.98%。4.用于檢測(cè)基因拷貝數(shù)變異（CNV）的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是：A.熒光原位雜交（FISH）B.染色體核型分析C.多重連接依賴(lài)式探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）D.定量PCR（qPCR）答案：C解析：MLPA可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)位點(diǎn)的拷貝數(shù)變化，分辨率高于核型分析（5-10Mb）和FISH（100kb-1Mb），是CNV檢測(cè)的經(jīng)典方法。5.在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，“曼哈頓圖”的橫軸和縱軸分別代表：A.染色體位置；-log10（P值）B.基因名稱(chēng)；關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（OR值）C.樣本量；顯著性水平D.變異類(lèi)型；等位基因頻率答案：A解析：曼哈頓圖通過(guò)橫軸表示染色體位置（按染色體順序排列），縱軸表示各變異位點(diǎn)與表型關(guān)聯(lián)的顯著性（-log10轉(zhuǎn)換后的P值），峰值代表顯著關(guān)聯(lián)區(qū)域。6.下列哪項(xiàng)不屬于線粒體DNA（mtDNA）的遺傳特征？A.母系遺傳B.高突變率C.異質(zhì)性（Heteroplasmy）D.遵循孟德?tīng)柗蛛x定律答案：D解析：線粒體DNA為母系遺傳，不遵循孟德?tīng)柖?；核基因才遵循分離定律。7.檢測(cè)BRCA1基因致病性變異時(shí)，若發(fā)現(xiàn)c.5266dupC（p.Gln1756ProfsTer20）變異，其分子機(jī)制屬于：A.錯(cuò)義突變B.無(wú)義突變C.移碼突變D.同義突變答案：C解析：c.5266dupC（插入一個(gè)C）導(dǎo)致閱讀框改變，后續(xù)密碼子重新編碼，最終提前產(chǎn)生終止密碼子（Ter），屬于移碼突變。8.在基因連鎖分析中，LOD值（對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比）≥3表示：A.基因與標(biāo)記不連鎖的概率是連鎖概率的1000倍B.基因與標(biāo)記連鎖的概率是不連鎖概率的1000倍C.基因與標(biāo)記完全連鎖（重組率=0）D.基因與標(biāo)記存在顯著關(guān)聯(lián)（P<0.05）答案：B解析：LOD值=log10（連鎖概率/不連鎖概率），LOD≥3表示連鎖概率是不連鎖概率的103=1000倍，支持連鎖。9.用于預(yù)測(cè)錯(cuò)義突變對(duì)蛋白質(zhì)功能影響的生物信息學(xué)工具是：A.BLAST（序列比對(duì)）B.SIFT（序列同源性篩選）C.GATK（基因組分析工具包）D.IGV（整合基因組視圖）答案：B解析：SIFT（SortingIntolerantFromTolerant）通過(guò)同源序列保守性預(yù)測(cè)氨基酸替換是否影響功能；BLAST用于序列相似性搜索，GATK用于變異檢測(cè)，IGV用于可視化。10.某家系中，父親為紅綠色盲（X連鎖隱性遺傳病）患者，母親表型正常且不攜帶致病基因，其兒子患病的概率為：A.0%B.25%C.50%D.100%答案：A解析：紅綠色盲致病基因（如CNGA3）位于X染色體，父親（X?Y）只能將Y染色體傳給兒子，兒子的X染色體來(lái)自母親（XX，不攜帶致病基因X?），故兒子基因型為X?Y，表型正常。11.下列哪種變異類(lèi)型最可能導(dǎo)致基因功能完全喪失？A.啟動(dòng)子區(qū)-20位C→T（CpG島甲基化水平降低）B.外顯子3第5位G→A（同義突變）C.外顯子5插入1個(gè)堿基（移碼突變）D.內(nèi)含子1第100位A→G（剪接位點(diǎn)未受影響）答案：C解析：移碼突變會(huì)導(dǎo)致下游氨基酸序列完全改變，通常產(chǎn)生截短蛋白或無(wú)功能蛋白；啟動(dòng)子區(qū)變異可能影響表達(dá)量但非完全喪失，同義突變和非剪接位點(diǎn)的內(nèi)含子變異通常無(wú)功能影響。12.進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）時(shí)，主要檢測(cè)的胎兒游離DNA（cfDNA）來(lái)源于：A.胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞B.胎兒紅細(xì)胞C.母體白細(xì)胞D.羊水脫落細(xì)胞答案：A解析：胎兒cfDNA主要由胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡釋放，占母體外周血cfDNA的5%-20%。13.某患者基因檢測(cè)報(bào)告顯示“EGFR外顯子19缺失（p.E746_A750del）”，該變異最可能與哪種疾病相關(guān)？A.囊性纖維化B.慢性粒細(xì)胞白血病C.非小細(xì)胞肺癌D.脊髓性肌萎縮癥答案：C解析：EGFR外顯子19缺失是肺腺癌的經(jīng)典驅(qū)動(dòng)突變，對(duì)EGFR-TKI靶向治療敏感。14.用于評(píng)估腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的常用指標(biāo)是：A.每兆堿基的非同義突變數(shù)B.染色體數(shù)目異常率C.基因融合事件數(shù)量D.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）水平答案：A解析：TMB定義為腫瘤基因組中每兆堿基（Mb）的非同義突變（如錯(cuò)義突變、移碼突變）數(shù)量，高TMB提示對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。15.下列關(guān)于多基因遺傳病的描述，錯(cuò)誤的是：A.由多個(gè)微效基因和環(huán)境因素共同作用B.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨親屬級(jí)別降低而顯著下降C.存在“閾值效應(yīng)”（超過(guò)一定閾值才發(fā)?。〥.符合孟德?tīng)栠z傳定律答案：D解析：多基因遺傳病由多個(gè)基因累加效應(yīng)和環(huán)境因素引起，不遵循孟德?tīng)枂位蜻z傳定律。二、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）1.簡(jiǎn)述PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)SNP的原理及操作步驟。答案：原理：利用限制性?xún)?nèi)切酶識(shí)別特定DNA序列（酶切位點(diǎn)），若SNP導(dǎo)致酶切位點(diǎn)丟失或新增，則酶切后產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的片段，通過(guò)電泳分離可區(qū)分基因型。操作步驟：（1）設(shè)計(jì)引物擴(kuò)增包含SNP位點(diǎn)的靶區(qū)域；（2）PCR擴(kuò)增獲得目標(biāo)DNA片段；（3）用識(shí)別該位點(diǎn)的限制性?xún)?nèi)切酶消化PCR產(chǎn)物；（4）瓊脂糖凝膠電泳分離酶切片段；（5）根據(jù)條帶數(shù)目和大小判斷基因型（如野生型有酶切位點(diǎn)→2條帶，突變型無(wú)→1條帶）。2.全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的主要局限性有哪些？答案：（1）僅檢測(cè)常見(jiàn)變異（MAF≥5%），遺漏罕見(jiàn)變異（MAF<1%）的致病作用；（2）關(guān)聯(lián)信號(hào)多位于非編碼區(qū)，難以直接明確因果基因（需功能驗(yàn)證）；（3）存在群體分層（PopulationStratification）干擾，可能導(dǎo)致假陽(yáng)性；（4）無(wú)法區(qū)分因果變異與連鎖不平衡（LD）標(biāo)記；（5）解釋的表型變異比例（“缺失的遺傳率”）通常較低（如身高GWAS僅解釋約20%變異）。3.如何通過(guò)家系連鎖分析定位單基因病致病基因？答案：（1）收集家系成員（至少3代）的臨床表型數(shù)據(jù)和樣本（血液/唾液）；（2）提取DNA并檢測(cè)遺傳標(biāo)記（如微衛(wèi)星標(biāo)記、SNP芯片）；（3）計(jì)算標(biāo)記與疾病表型的共分離情況，統(tǒng)計(jì)LOD值；（4）篩選LOD≥3的區(qū)域（提示連鎖），縮小候選基因區(qū)間；（5）對(duì)候選區(qū)域內(nèi)的基因進(jìn)行測(cè)序，尋找致病性變異（如無(wú)義突變、移碼突變）；（6）通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)（如體外表達(dá)、動(dòng)物模型）驗(yàn)證變異的致病性。4.簡(jiǎn)述線粒體DNA異質(zhì)性（Heteroplasmy）對(duì)疾病表型的影響。答案：（1）異質(zhì)性指同一細(xì)胞內(nèi)存在野生型和突變型mtDNA的混合狀態(tài)；（2）突變型mtDNA比例（突變負(fù)荷）超過(guò)“閾值”時(shí)才會(huì)出現(xiàn)表型（如Leber遺傳性視神經(jīng)病閾值約60%-90%）；（3）組織特異性：高能量需求組織（腦、心肌、骨骼?。?duì)突變更敏感，閾值更低；（4）母系遺傳時(shí)，生殖細(xì)胞分裂過(guò)程中mtDNA隨機(jī)分配（“遺傳瓶頸”），導(dǎo)致子代突變負(fù)荷差異大（表型可能?chē)?yán)重程度不一）。5.腫瘤驅(qū)動(dòng)基因（DriverGene）與乘客基因（PassengerGene）的主要區(qū)別是什么？如何驗(yàn)證一個(gè)基因是否為驅(qū)動(dòng)基因？答案：區(qū)別：-驅(qū)動(dòng)基因：攜帶的變異（如點(diǎn)突變、擴(kuò)增、融合）直接促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展（如EGFR激活突變促進(jìn)肺癌增殖）；-乘客基因：變異為腫瘤演化過(guò)程中的隨機(jī)事件，無(wú)促進(jìn)腫瘤的功能（如非關(guān)鍵基因的同義突變）。驗(yàn)證方法：（1）功能實(shí)驗(yàn)：體外過(guò)表達(dá)/敲除該基因，觀察細(xì)胞增殖、侵襲能力變化；（2）動(dòng)物模型：構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠，觀察是否誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生；（3）人群頻率：驅(qū)動(dòng)基因變異在腫瘤中高頻出現(xiàn)（如TP53在50%以上實(shí)體瘤中突變）；（4）生物信息學(xué)：變異位于保守功能域（如激酶結(jié)構(gòu)域），且為功能性突變（如錯(cuò)義突變而非同義突變）；（5）臨床相關(guān)性：變異與患者預(yù)后（如生存期）或治療反應(yīng)（如靶向藥敏感）顯著相關(guān)。三、案例分析題（每題15分，共30分）案例1：遺傳性耳聾家系分析某家系中，先證者（Ⅱ-1）為12歲男性，先天性重度感音神經(jīng)性耳聾；其妹（Ⅱ-2）10歲，輕度耳聾；父母（Ⅰ-1、Ⅰ-2）表型正常，非近親結(jié)婚；祖父（Ⅰ-3）70歲，老年性耳聾（非先天性），祖母（Ⅰ-4）表型正常。基因檢測(cè)結(jié)果：-先證者：GJB2基因雙等位變異（c.35delG雜合+c.176_191del16雜合）；SLC26A4、MT-RNR1基因未檢測(cè)到致病性變異。-Ⅱ-2：GJB2基因c.35delG雜合+野生型等位基因；SLC26A4、MT-RNR1未檢測(cè)到致病性變異。-Ⅰ-1：GJB2基因c.35delG雜合；Ⅰ-2：GJB2基因c.176_191del16雜合；Ⅰ-3、Ⅰ-4：GJB2基因野生型。問(wèn)題：（1）該家系耳聾的遺傳方式是什么？依據(jù)是什么？（2）解釋先證者與妹妹表型差異的可能原因。（3）若Ⅰ-1和Ⅰ-2計(jì)劃生育第三胎，胎兒耳聾的風(fēng)險(xiǎn)是多少？答案：（1）遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR）。依據(jù)：-父母表型正常但均為攜帶者（Ⅰ-1攜帶c.35delG，Ⅰ-2攜帶c.176_191del16）；-子女（Ⅱ-1、Ⅱ-2）發(fā)病，符合“隱性致病需雙等位變異”的特征；-無(wú)性別傾向（男女均發(fā)?。?，排除X連鎖隱性遺傳。（2）表型差異的可能原因：-先證者為GJB2基因復(fù)合雜合變異（c.35delG+c.176_191del16），兩個(gè)變異均為致病性（c.35delG是亞洲人群最常見(jiàn)的隱性耳聾突變，導(dǎo)致截?cái)嗟鞍?；c.176_191del16缺失16個(gè)堿基，同樣導(dǎo)致移碼突變），故表現(xiàn)為重度耳聾；-妹妹（Ⅱ-2）僅攜帶一個(gè)致病性變異（c.35delG）和一個(gè)野生型等位基因（可能從父親處獲得c.35delG，從母親處獲得野生型），但檢測(cè)報(bào)告顯示“c.35delG雜合+野生型”，理論上應(yīng)為攜帶者（表型正常），與“輕度耳聾”不符，可能原因：①檢測(cè)遺漏：可能存在其他未檢測(cè)到的變異（如線粒體基因mtDNAA1555G，需結(jié)合聽(tīng)力表型是否為氨基糖苷類(lèi)敏感型）；②基因劑量效應(yīng)：GJB2編碼連接蛋白26（Cx26），雜合變異可能導(dǎo)致部分功能喪失（半合子不足），在某些個(gè)體中表現(xiàn)為輕度耳聾；③環(huán)境因素：如妹妹曾使用耳毒性藥物（如慶大霉素），加重聽(tīng)力損傷。（3）第三胎風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算：父母基因型：Ⅰ-1（GJB2c.35delG/+）×Ⅰ-2（GJB2c.176_191del16/+）。子女可能的基因型及概率：-25%野生型（+/+）：表型正常；-25%c.35delG/+（雜合）：攜帶者，表型正常（或輕度耳聾，如Ⅱ-2）；-25%c.176_191del16/+（雜合）：攜帶者，表型正常；-25%c.35delG/c.176_191del16（復(fù)合雜合）：致病性雙等位變異，表現(xiàn)為先天性耳聾（重度或中度，取決于變異嚴(yán)重程度）。因此，胎兒耳聾（雙等位變異或雜合變異伴表型）的風(fēng)險(xiǎn)為25%（雙等位變異）+可能的雜合表型風(fēng)險(xiǎn)（需結(jié)合Ⅱ-2情況，若雜合可致輕度耳聾則總風(fēng)險(xiǎn)更高，但通常AR病雜合為攜帶者，故主要風(fēng)險(xiǎn)為25%）。案例2：乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估患者女性，45歲，母親50歲確診乳腺癌（ER+，HER2-），姨媽?zhuān)赣H的妹妹）48歲確診卵巢癌?；颊咝蠦RCA1/BRCA2基因檢測(cè)，結(jié)果顯示BRCA1基因c.68_69delAG（p.Glu23ValfsTer12）雜合變異（ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)注為致病性變異）。問(wèn)題：（1）該變異的分子類(lèi)型是什么？對(duì)BRCA1蛋白功能有何影響？（2）解釋該家系腫瘤聚集的遺傳機(jī)制。（3）患者的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)如何？應(yīng)建議哪些預(yù)防措施？答案：（1）變異類(lèi)型及功能影響：-分子類(lèi)型：BRCA1基因c.68_69delAG（缺失兩個(gè)堿基A和G），導(dǎo)致移碼突變（p.Glu23ValfsTer12），即第23位谷氨酸被纈氨酸替代后，閱讀框改變，12個(gè)氨基酸后出現(xiàn)終止密碼子（Ter）。-功能影響：產(chǎn)生截短的BRCA1蛋白（僅保留N端23個(gè)氨基酸），完全喪失DNA損傷修復(fù)（同源重組）功能，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加腫瘤易感性。（2）家系腫瘤聚集機(jī)制：-BRCA1為抑癌基因，其致病性變異呈常染色體顯性遺傳（AD），雜合子即可發(fā)?。ā帮@性負(fù)效應(yīng)”或“單倍劑量不足”）；-母親和姨媽均可能攜帶該BRCA1變異（母親將變異傳給患者，姨媽可能從共同父母遺傳）；-BRCA1變異顯著增加乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）和卵巢癌（特別是高級(jí)別漿液性卵巢癌）風(fēng)險(xiǎn)，符合家系中“乳腺癌+卵巢癌”的聚集模式（Lynch綜合征以外的遺傳性腫瘤綜合征典型表現(xiàn)）。（3）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防措施：-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：-乳腺癌：BRCA1變異攜帶者終身風(fēng)險(xiǎn)約55%-70%（高于普通人群的12%），且發(fā)病年齡早（平均45-50歲）；-卵巢癌：終身風(fēng)險(xiǎn)約39%-46%（普通人群約1.3%）。-預(yù)防措施：①癌癥篩查：-乳腺癌：每年1次乳腺M(fèi)RI（25-75歲）+每6個(gè)月1次臨床乳腺檢查；-卵巢癌：每年1次經(jīng)陰道超聲（TVUS）+CA125檢測(cè)（30-75歲）；