糖尿病腎臟病機(jī)制與治療進(jìn)展2026腎臟病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的首要原因。糖尿病腎臟病（DKD）通常表現(xiàn)為估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低，在許多但并非所有病例中還伴有顯著蛋白尿。嚴(yán)格控制血糖和血壓仍是DKD管理的根本，而對疾病機(jī)制理解的進(jìn)展重新定義了治療格局。大型結(jié)局試驗(yàn)（如EMPA-KIDNEY、DAPA-CKD和CREDENCE）已證實(shí)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）可延緩慢性腎臟?。–KD）的進(jìn)展并改善心血管結(jié)局。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）可減少白蛋白尿并保護(hù)eGFR，如最近的FLOW試驗(yàn)所示。非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA）非奈利酮在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗(yàn)中降低了腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合治療策略（例如ZENITH-CKD試驗(yàn)中的SGLT2i聯(lián)合內(nèi)皮素受體A型阻滯劑（ERA）、醛固酮合成酶抑制劑以及靶向抗炎或補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑均展現(xiàn)出額外的潛力。Part1

概述中國糖尿病防治指南（2024版）指出，截至目前，中國糖尿病患病率仍在上升，由2013年的10.9%增加到2018~2019年12.4%。糖尿病的知曉率(36.7%)、治療率(32.9%)和控制率(50.1%)雖然有所改善，但仍處于低水平。中國糖尿病人群中2型糖尿病(T2DM)占90%以上，36%的T2DM患者合并DKD?！?024年美國家糖尿病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告》指出，美國有3840萬人患有糖尿病，其中，在T2DM患者中，約40%合并DKD；在1型糖尿病(T1DM)患者中，約30%合并DKD。DKD是CKD和終末期腎臟病（ESRD）最常見的病因。同時(shí)患有糖尿病和CKD患者的10年全因死亡率估計(jì)為31.1%。一些研究表明，DKD可能解釋了與糖尿病相關(guān)的大部分超額死亡率。DKD代表一種典型的基因與環(huán)境相互作用的疾病。代謝改變，包括高血糖、血脂異常、肥胖、炎癥和缺血，會加速具有遺傳易感性的個(gè)體的腎功能下降。因此，延緩DKD進(jìn)展的核心治療仍是血糖和血壓控制，后者通常通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物進(jìn)行治療。針對SGLT2i、GLP-1RAs以及nsMRAs的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)顯示，這些藥物可改善腎臟結(jié)局。Part2

DKD的定義DKD被定義為糖尿病患者持續(xù)（持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月）eGFR＜60?ml/min/1.73?m2，該eGFR是根據(jù)2021年CKD-EPI（慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組）方程，基于血清肌酐水平計(jì)算得出；和/或存在白蛋白尿（每日>300?mg或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>0.3）的狀況。糖尿病腎?。―N）是指在腎活檢標(biāo)本中觀察到的該疾病的組織學(xué)特征。2.1DKD組織學(xué)分型和臨床病程腎臟病理學(xué)會（RPS）制定了DN的國際組織病理學(xué)分型，該分型包括四種類型（見圖1和2）。Ⅰ型的特征是通過電子顯微鏡可見腎小球基底膜（GBM）增厚。在此階段，光鏡檢查僅顯示輕度或非特異性改變。Ⅱa型受累系膜區(qū)輕度擴(kuò)張（<25%），而系膜區(qū)嚴(yán)重?cái)U(kuò)張（>25%）則被歸類為Ⅱb型。Ⅲ型的特征是結(jié)節(jié)性硬化，也稱為K-W病變；IV型則表示＞50%的腎小球出現(xiàn)晚期糖尿病腎小球硬化，伴有典型的K-W結(jié)節(jié)。DN最敏感的診斷特征是GBM彌漫性、均質(zhì)性增厚或系膜區(qū)擴(kuò)張。2021年的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)足細(xì)胞變化（如足細(xì)胞丟失和增生），是將來腎功能下降的重要預(yù)測指標(biāo)。DKD的典型臨床病程以初始腎小球高濾過為特征，隨后出現(xiàn)微量白蛋白尿（UACR30–300?mg/g），進(jìn)而發(fā)展為大量白蛋白尿（UACR>300?mg/g），并逐漸出現(xiàn)eGFR下降，最終導(dǎo)致ESRD和需要透析治療。白蛋白尿的存在和嚴(yán)重程度與進(jìn)行性腎功能下降密切相關(guān)。有趣的是，越來越多的患者表現(xiàn)為非蛋白尿性DKD，這構(gòu)成了DKD中增長最快的亞組。糖尿病合并CKD患者通常不進(jìn)行腎活檢，除非存在對疾病進(jìn)展有疊加作用的腎臟疾病的擔(dān)憂，例如存在畸形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞管型、提示腎小球腎炎的陽性血清學(xué)標(biāo)志物，或異常程度的蛋白尿。為解決可用于研究的腎活檢樣本不足的問題，腎臟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目（KPMP）和TRIDENT計(jì)劃對患者的腎臟活檢樣本進(jìn)行評估，以識別通路和關(guān)鍵腎細(xì)胞，構(gòu)建腎臟組織圖譜，并助力新型靶向療法的研發(fā)進(jìn)展。Part3

DKD的遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)腎臟功能的狹義遺傳度，以eGFR為指標(biāo)進(jìn)行測量，估計(jì)約為0.3~0.5?，F(xiàn)在已在超過200萬人中對這種遺傳度進(jìn)行了定位，發(fā)現(xiàn)了基因組中超過1000個(gè)位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的變異可解釋腎臟功能的變異。對糖尿病患者和非糖尿病患者的進(jìn)一步分析顯示，其變化幾乎完全一致，這表明eGFR在兩種疾病之間存在共享的遺傳性，而非疾病特異性變化。腎病遺傳學(xué)：國際努力（GENIE）聯(lián)盟繪制了DKD特異性特征，如蛋白尿，并確定了其他位點(diǎn)，包括半胱氨酸t(yī)RNA合成酶（CARS）、含F(xiàn)ERM結(jié)構(gòu)域3（FRMD3）、AF4/FMR2家族成員3（AFF3）基因內(nèi)，以及最重要的是COL4A3基因中的編碼變異體。盡管在表征與腎功能及DKD相關(guān)的遺傳變異方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但仍存在若干關(guān)鍵挑戰(zhàn)。首先，大多數(shù)研究都是在歐洲血統(tǒng)人群中進(jìn)行的。最重要的是，全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定出的單核苷酸多態(tài)性幾乎全部位于基因組的非編碼區(qū)域，因此需要進(jìn)行功能后續(xù)研究以確定致病基因、相關(guān)細(xì)胞類型和潛在機(jī)制。全基因組關(guān)聯(lián)研究與定量性狀基因優(yōu)先化工具及單細(xì)胞分析的整合，使研究人員能夠識別潛在的致病基因和細(xì)胞類型。然而，這些實(shí)驗(yàn)必須輔以嚴(yán)格的細(xì)胞研究和動物模型研究，以驗(yàn)證計(jì)算結(jié)果。Part4

DKD的代謝異常來自糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）隊(duì)列的早期研究已確立血糖調(diào)節(jié)障礙和代謝調(diào)節(jié)障礙在DKD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。改善的血糖控制與腎臟疾病發(fā)病率顯著降低相關(guān)。ADVANCE試驗(yàn)中，將糖化血紅蛋白（HBA1c）控制在6.5%（對照組為7.3%）的強(qiáng)化血糖控制策略，使新發(fā)腎病或腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，主要通過減少大量白蛋白尿和肌酐翻倍來實(shí)現(xiàn)。ADVANCE-ON的長期隨訪結(jié)果顯示，這種早期干預(yù)帶來了ESRD持續(xù)46%的降低和輕度的大血管獲益，但對死亡率無影響。盡管強(qiáng)化血糖控制仍然重要，但評估其有效性的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在分歧。在ACCORD研究中，針對HBA1c<6%的策略并未降低主要心血管事件或死亡率，盡管它輕度減緩了腎病進(jìn)展，并且在延長隨訪期間降低了ESRD的發(fā)生率。因此，中國、ADA和KDIGO指南現(xiàn)在推薦個(gè)體化的血糖目標(biāo)（通常約為7%，根據(jù)年齡、合并癥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者偏好進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)）。DCCT及后續(xù)研究證實(shí)，25年以上血糖控制不佳的T1DM患者會發(fā)生DKD，即使后期血糖控制得到改善也是如此。“代謝記憶”這一概念被提出用于解釋先前血糖控制不佳如何增加DKD及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一種提出的機(jī)制是，由代謝物波動引發(fā)的表觀遺傳變化在細(xì)胞分裂過程中得以保留，可能構(gòu)成了這種代謝記憶的基礎(chǔ)。在全血和分離的單核細(xì)胞中，12個(gè)差異甲基化位點(diǎn)（包括編碼TXNIP的基因內(nèi)的位點(diǎn)）與既往血糖控制相關(guān)。這些研究結(jié)果支持表觀遺傳機(jī)制和代謝記憶在DKD的發(fā)生和發(fā)展中的作用。4.1高血糖的細(xì)胞效應(yīng)持續(xù)性高血糖會驅(qū)動腎臟內(nèi)一系列適應(yīng)不良的細(xì)胞事件級聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)過量葡萄糖超出糖酵解能力，并將碳流導(dǎo)向四個(gè)主要應(yīng)激途徑：多元醇途徑、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成、蛋白激酶C（PKC）的激活以及己糖胺生物合成途徑。每條通路都會加劇氧化應(yīng)激，擾亂氧化還原平衡并改變基因轉(zhuǎn)錄，從而形成一種自我強(qiáng)化的損傷循環(huán)（見圖3）。在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞（GECs）中，慢性PKC激活會增加血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）和內(nèi)皮素1（EDN1）的水平，從而破壞濾過屏障并促進(jìn)白蛋白漏出。系膜細(xì)胞對AGEs的反應(yīng)是上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）和結(jié)締組織生長因子，從而加速細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腎小球硬化。足細(xì)胞無法再生，在持續(xù)暴露于活性氧（ROS）的情況下會發(fā)生肌動蛋白細(xì)胞骨架破壞和脫落。高血糖也會嚴(yán)重?fù)p傷小管上皮細(xì)胞。線粒體負(fù)荷過重會增加超氧陰離子的生成，而己糖胺途徑會修飾關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，使其偏向促纖維化基因程序。自噬流受阻，導(dǎo)致受損線粒體和蛋白質(zhì)聚集物的積累。這些功能失調(diào)的小管分泌趨化因子，招募巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，從而加劇炎癥與間質(zhì)纖維化的惡性循環(huán)。高血糖還會重編程駐留免疫細(xì)胞。高濃度的葡萄糖和AGEs會將巨噬細(xì)胞極化為M1-樣促炎表型，而持續(xù)存在的ROS則會損害其吞噬能力。新興的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)揭示，適應(yīng)不良的免疫微環(huán)境和基質(zhì)微環(huán)境共同進(jìn)化，從而強(qiáng)化了早期血糖波動期間印刻的代謝記憶。Part5

高濾過與近端小管改變早期的自然史研究顯示，許多DKD患者最初表現(xiàn)為eGFR升高，這種現(xiàn)象被稱為腎小球高濾過。據(jù)報(bào)道，約67~75%的糖尿病患者存在高濾過現(xiàn)象。盡管高血糖與高濾過相關(guān)，但這種反應(yīng)的確切驅(qū)動因素仍未完全明確。當(dāng)血漿葡萄糖水平升高時(shí)，濾過葡萄糖的水平也隨之升高，更多的葡萄糖通過近端小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1和SGLT2被重吸收?；淄鈧?cè)Na?–K?ATP酶將Na?轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，以支持這種Na?耦聯(lián)重吸收，但需要大量三磷酸腺苷（ATP），其主要由脂肪酸氧化和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生（見圖4）。在持續(xù)高血糖期間，ATP儲存量下降，腺苷二磷酸（ADP）和腺苷一磷酸（AMP）蓄積。AMP活化蛋白激酶觸發(fā)下游網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和S6激酶，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞肥大。同時(shí)，為滿足這些能量需求而額外消耗的氧氣會產(chǎn)生皮質(zhì)低氧和外髓低氧，這會激活缺氧誘導(dǎo)因子信號通路。臨床試驗(yàn)已凸顯近端小管代謝在DKD和CKD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，尤其關(guān)注SGLT2。一個(gè)關(guān)鍵的例子是恩格列凈在T2DM患者中的心血管結(jié)局和死亡率（EMPA-REGOUTCOME）試驗(yàn)，該試驗(yàn)使用了恩格列凈。在為期3.1年的隨訪期間，恩格列凈顯著降低了主要復(fù)合結(jié)局的發(fā)生率，該結(jié)局包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，同時(shí)與安慰劑相比，還降低了T2DM患者發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@些結(jié)果，“糖尿病腎病患者卡格列凈與腎臟事件臨床評估（CRE-DENCE）”試驗(yàn)是首個(gè)專門針對T2DM患者腎臟功能的SGLT2i研究。主要復(fù)合結(jié)局包括ESRD、血清肌酐水平翻倍或因腎臟或心血管原因死亡。該試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間為2.62年，因療效顯著而提前終止?？ǜ窳袃魧⒛I臟特異性復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，并將ESRD的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。達(dá)格列凈在CKD患者中的試驗(yàn)（DAPA-CKD）將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到了CKD患者，無論其是否患有糖尿病。它也因有效性提前結(jié)束，主要復(fù)合腎臟結(jié)局的危險(xiǎn)比為0.64。益處在T2DM患者和非T2DM患者中均觀察到，其危險(xiǎn)比分別為0.64和0.50。CKD患者恩格列凈試驗(yàn)納入了CKD伴有糖尿?。?6.2%）以及不伴有糖尿?。?3.8%）的患者，在兩組中均顯示出一致的結(jié)果。恩格列凈組中，腎臟疾病進(jìn)展或因心血管原因死亡的發(fā)生率為13.1%，而安慰劑組為16.9%。這些試驗(yàn)明確證明，SGLT2i（如恩格列凈和達(dá)格列凈）可減緩CKD的進(jìn)展，無論患者是否患有糖尿病。SGLT2i還會影響腎血流動力學(xué)。在一項(xiàng)針對2014年T1DM伴高濾過（eGFR>135?ml/min/1.73?m2）成人的研究中，恩格列凈治療使eGFR降低33?ml/min/1.73?m2，該效應(yīng)歸因于管-球反饋功能的恢復(fù)。在T1DM的小鼠模型中，活體多光子顯微鏡顯示恩格列凈暴露可減小入球小動脈直徑；該結(jié)果歸因于A1腺苷受體的激活。這些血流動力學(xué)觀察結(jié)果共同支持了以下觀點(diǎn)：SGLT2i可減輕早期DKD所特有的高單個(gè)腎單位濾過現(xiàn)象。高濾過長期以來被視為一種無害的奇特現(xiàn)象，但現(xiàn)有證據(jù)表明，它是導(dǎo)致腎單位丟失的一系列級聯(lián)反應(yīng)中的第一步。通過靶向近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)和能量需求，SGLT2i似乎可減輕高濾過，為脆弱的腎臟爭取寶貴時(shí)間。未來的研究應(yīng)檢驗(yàn)將SGLT2i與增強(qiáng)腎小管能量代謝的藥物（如線粒體解偶聯(lián)劑或AMP活化蛋白激酶激活劑）聯(lián)合使用是否能提供更深層次的腎臟保護(hù)。Part6

RAAS早期高血糖也會影響遠(yuǎn)端腎單位。近端小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)的增加會減少到達(dá)遠(yuǎn)端小管的鈉離子（見圖5）。Henle升支的致密斑感知到鈉離子和氯離子水平的降低，這通常表明存在容量減少或GFR較低。作為反應(yīng)，球旁器觸發(fā)一種代償機(jī)制，旨在通過釋放信號來改變出球小動脈的直徑，從而恢復(fù)GFR。此過程由腎素的釋放以及局部血管緊張素水平的升高介導(dǎo)，其中血管緊張素II促進(jìn)出球小動脈的收縮。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。球旁器釋放腎素，將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I。血管緊張素I隨后在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。血管緊張素II可與兩種受體類型結(jié)合：1型血管緊張素受體（AT1）和2型血管緊張素受體（AT2）。AT1受體的激活會引起腎小球動脈收縮，增加腎臟血管阻力并升高腎小球毛細(xì)血管壓力。這種血管收縮最初會導(dǎo)致GFR增加（高濾過），但隨著時(shí)間推移，持續(xù)的高壓會引起腎小球肥大（腎小球增大），最終導(dǎo)致進(jìn)行性結(jié)構(gòu)損傷。6.1RAS抑制劑過去30年間，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）對DKD患者具有益處。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對糖尿病腎病的影響試驗(yàn)顯示，卡托普利可降低蛋白尿，并延緩T1DM合并DKD患者的腎功能惡化。非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）終點(diǎn)的減少：血管緊張素II拮抗劑氯沙坦（RENAAL試驗(yàn)）研究了氯沙坦在T2DM患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示腎臟功能下降得到減輕，包括血清肌酐翻倍病例減少和蛋白尿減少。同樣，厄貝沙坦糖尿病腎病試驗(yàn)（IDNT）顯示，與安慰劑相比，厄貝沙坦使腎病進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)降低了20%。在過去二十多年里，使用ACEI或ARBs抑制RAS是延緩DKD進(jìn)展的唯一治療選擇，至今仍是此類患者護(hù)理的核心方案。使用ACEI和ARBs雙重阻斷RAS的療效在替米沙坦單獨(dú)使用或與雷米普利聯(lián)合治療全球終點(diǎn)試驗(yàn)（ONTARGET）中進(jìn)行了評估。本研究發(fā)現(xiàn)，雷米普利和替米沙坦在降低血壓方面效果相似，但兩者聯(lián)合使用會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且未帶來額外益處。糖尿病腎病與心血管疾病終點(diǎn)評估阿利吉侖試驗(yàn)（ALTITUDE）研究了在T2DM患者中，標(biāo)準(zhǔn)RAS抑制劑與直接腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)合應(yīng)用的效果。該試驗(yàn)也未能顯示主要復(fù)合結(jié)局的改善，并報(bào)告了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。6.2nsMRA最近，非奈利酮作為一種口服的高選擇性nsMRA，已作為一種減少DKD進(jìn)展的替代策略出現(xiàn)。鹽皮質(zhì)激素在腎臟的集合管中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)鈉離子重吸收，這可能導(dǎo)致下游高血壓，并且它們可能還會直接減輕炎癥和纖維化。非奈利酮與甾體類MRAs（如螺內(nèi)酯）的結(jié)構(gòu)差異提示，非奈利酮可能比甾體類MRAs具有更少的不良反應(yīng)，例如高鉀血癥。動物研究表明，醛固酮和MRAs可能還作用于足細(xì)胞、免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。大鼠單細(xì)胞測序研究顯示，非奈利酮的療效主要?dú)w因于其對血壓和腎血流動力學(xué)的影響，但與螺內(nèi)酯相比，其在改善近端小管變化和足細(xì)胞變化方面也表現(xiàn)出更優(yōu)效果，這凸顯了其相對于甾體類MRAs的增強(qiáng)效應(yīng)。FIDELIO試驗(yàn)評估了非奈利酮對T2DM患者腎功能下降的影響，并證明在中位隨訪2.6年后，接受非奈利酮治療的患者中17.8%達(dá)到了主要復(fù)合終點(diǎn)（腎衰竭、持續(xù)性GFR降低至少40%或腎臟死亡），而安慰劑組為21.1%。FIGARO試驗(yàn)主要關(guān)注T2DM患者的心血管結(jié)局，同時(shí)也分析了與腎臟相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)