多維度剖析乳腺癌患者免疫狀態(tài)的影響因素一、引言1.1研究背景與意義乳腺癌作為全球范圍內(nèi)女性最為常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性的健康與生命。近年來，其發(fā)病率呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)226萬人，首次超過肺癌，成為“全球第一大癌”。在中國，乳腺癌同樣是女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，且發(fā)病率的增長速度超過全球平均水平，也高于歐美國家。更為嚴(yán)峻的是，中國乳腺癌發(fā)病呈現(xiàn)發(fā)病年齡早，比西方國家平均早10-15年；確診時(shí)臨床分期相對(duì)較晚，中晚期患者較多，早期患者比例遠(yuǎn)低于歐美國家；生存期低于歐美國家等特征。免疫系統(tǒng)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后過程中扮演著至關(guān)重要的角色。癌細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)系，這是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。免疫細(xì)胞，諸如T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，能夠識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，從而對(duì)腫瘤的生長起到控制或抑制作用。然而，乳腺癌患者的免疫狀態(tài)往往受到多種因素的影響，進(jìn)而發(fā)生改變。這些因素涵蓋遺傳因素、免疫細(xì)胞功能、免疫調(diào)節(jié)因子以及免疫微環(huán)境等。例如，BRCA1/2基因突變的患者，其免疫監(jiān)視能力較低，因而更容易罹患乳腺癌；乳腺癌患者中常常出現(xiàn)免疫細(xì)胞缺陷的情況，像CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少、自然殺傷細(xì)胞活性降低等，這些異常會(huì)致使乳腺癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。免疫狀態(tài)對(duì)乳腺癌患者的治療效果和預(yù)后有著直接且顯著的影響。在治療方面，免疫狀態(tài)會(huì)影響患者對(duì)各種治療手段的反應(yīng)。以免疫治療為例，某些免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1/L1阻斷劑的應(yīng)用，顯著提高了晚期癌癥患者的治療效果，但不同免疫狀態(tài)的患者對(duì)其反應(yīng)存在差異。免疫狀態(tài)還與乳腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。免疫功能較強(qiáng)的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，生存期也可能更長；而免疫功能低下的患者，腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后往往較差。準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌患者的免疫狀態(tài)，并深入探究影響其免疫狀態(tài)的相關(guān)因素，對(duì)于臨床治療方案的制定、治療效果的提升以及患者預(yù)后的改善都具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。這有助于醫(yī)生為患者提供更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的治療方案，提高治療的有效性，減少不必要的治療副作用，同時(shí)也能為患者的康復(fù)和生活質(zhì)量的提高提供有力支持。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)影響因素的研究開展較早且較為深入。眾多研究聚焦于遺傳因素與免疫狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，如對(duì)BRCA1/2基因突變的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶該突變的患者免疫監(jiān)視能力顯著降低，這使得他們更容易罹患乳腺癌。免疫細(xì)胞功能方面，大量研究表明，乳腺癌患者常常出現(xiàn)免疫細(xì)胞缺陷，像CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少、自然殺傷細(xì)胞活性降低等情況，這些異常會(huì)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。在免疫調(diào)節(jié)因子領(lǐng)域，相關(guān)研究揭示了細(xì)胞因子、趨化因子等在乳腺癌免疫微環(huán)境中的重要調(diào)節(jié)作用，它們的失衡會(huì)影響免疫細(xì)胞的招募、活化和功能發(fā)揮。在免疫微環(huán)境方面，國外學(xué)者運(yùn)用先進(jìn)的單細(xì)胞測序技術(shù)、空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)等，深入研究腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞成分（如腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等）之間的相互作用以及它們對(duì)免疫狀態(tài)的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在乳腺癌免疫微環(huán)境中具有異質(zhì)性，不同表型的TAM對(duì)腫瘤的生長和免疫反應(yīng)有著不同的影響。一些研究還關(guān)注到腫瘤微環(huán)境中的代謝產(chǎn)物（如乳酸、腺苷等）對(duì)免疫細(xì)胞功能的抑制作用，為乳腺癌的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。國內(nèi)對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)影響因素的研究也取得了不少成果。在遺傳因素研究上，國內(nèi)學(xué)者不僅對(duì)常見的BRCA1/2基因突變進(jìn)行研究，還探索了其他與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳變異對(duì)免疫狀態(tài)的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，某些特定的基因多態(tài)性與乳腺癌患者的免疫功能和預(yù)后密切相關(guān)。在免疫細(xì)胞功能方面，國內(nèi)研究通過對(duì)乳腺癌患者外周血和腫瘤組織中免疫細(xì)胞的檢測，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞亞群的分布和功能異常與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。比如，晚期乳腺癌患者的NK細(xì)胞活性明顯低于早期患者，這可能與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。國內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)因子和免疫微環(huán)境的研究上也有獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)。一些研究探討了中醫(yī)中藥對(duì)乳腺癌患者免疫調(diào)節(jié)因子的影響，發(fā)現(xiàn)某些中藥成分可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子的表達(dá)，改善患者的免疫狀態(tài)。在免疫微環(huán)境方面，國內(nèi)學(xué)者研究了腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤模式與乳腺癌分子亞型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不同分子亞型的乳腺癌具有不同的免疫微環(huán)境特征，這為乳腺癌的精準(zhǔn)免疫治療提供了依據(jù)。盡管國內(nèi)外在乳腺癌患者免疫狀態(tài)影響因素的研究上取得了一定的成果，但仍存在一些不足之處。目前的研究大多是針對(duì)單一因素或少數(shù)幾個(gè)因素進(jìn)行分析，缺乏對(duì)多種因素綜合作用的系統(tǒng)性研究。不同研究之間的結(jié)果存在一定的差異，這可能與研究對(duì)象、研究方法和檢測技術(shù)的不同有關(guān)，導(dǎo)致研究結(jié)果的可比性和可靠性受到一定影響。在免疫微環(huán)境的研究中，雖然對(duì)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞成分和分子機(jī)制有了一定的了解，但對(duì)于如何通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境來改善乳腺癌患者的免疫狀態(tài)和治療效果，仍缺乏有效的干預(yù)措施和臨床應(yīng)用研究。1.3研究方法與創(chuàng)新點(diǎn)本論文綜合運(yùn)用了多種研究方法，力求全面、深入地探究影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的相關(guān)因素。文獻(xiàn)研究法是本研究的重要基礎(chǔ)。通過廣泛查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，涵蓋學(xué)術(shù)期刊論文、學(xué)位論文、研究報(bào)告以及醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中的資料等，對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。全面了解了乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、免疫細(xì)胞在抗腫瘤中的作用、免疫微環(huán)境的變化以及免疫治療的進(jìn)展等方面的內(nèi)容。通過對(duì)這些文獻(xiàn)的分析，明確了當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和不足，為本論文的研究提供了理論依據(jù)和研究思路。例如，在研究遺傳因素對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)的影響時(shí)，參考了大量關(guān)于BRCA1/2基因突變與乳腺癌發(fā)病及免疫監(jiān)視能力關(guān)系的文獻(xiàn)，深入了解了這一領(lǐng)域的研究成果和前沿動(dòng)態(tài)。案例分析法也是本研究的重要手段之一。選取了一定數(shù)量的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，詳細(xì)收集了他們的臨床資料，包括年齡、性別、病理類型、腫瘤分期、治療方案以及免疫相關(guān)指標(biāo)等。對(duì)這些案例進(jìn)行深入分析，探討不同因素與免疫狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)。通過對(duì)具體病例的分析，能夠更加直觀地了解乳腺癌患者免疫狀態(tài)的變化以及各種因素對(duì)其產(chǎn)生的影響。例如，通過對(duì)一位攜帶BRCA1基因突變的乳腺癌患者的案例分析，發(fā)現(xiàn)其免疫細(xì)胞功能存在明顯缺陷，腫瘤進(jìn)展較快，這進(jìn)一步驗(yàn)證了遺傳因素對(duì)免疫狀態(tài)的重要影響。為了深入分析各因素對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)的影響，本研究還運(yùn)用了統(tǒng)計(jì)分析法。運(yùn)用SPSS、R等統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算各種免疫指標(biāo)的均值、標(biāo)準(zhǔn)差等，以了解數(shù)據(jù)的基本特征。進(jìn)行相關(guān)性分析，探究不同因素與免疫狀態(tài)之間的相關(guān)關(guān)系，確定哪些因素對(duì)免疫狀態(tài)具有顯著影響。通過多因素回歸分析，構(gòu)建回歸模型，評(píng)估各因素對(duì)免疫狀態(tài)的影響程度，找出關(guān)鍵的影響因素。例如，通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期與免疫細(xì)胞數(shù)量之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，即腫瘤分期越晚，免疫細(xì)胞數(shù)量越少，這為進(jìn)一步研究腫瘤進(jìn)展與免疫狀態(tài)的關(guān)系提供了數(shù)據(jù)支持。本研究的創(chuàng)新之處主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是在研究內(nèi)容上，以往的研究大多集中在單一因素對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)的影響，而本研究綜合考慮了遺傳因素、免疫細(xì)胞功能、免疫調(diào)節(jié)因子、免疫微環(huán)境以及心理社會(huì)因素等多個(gè)方面，全面分析它們之間的相互作用及其對(duì)免疫狀態(tài)的綜合影響，為乳腺癌的免疫研究提供了更全面的視角。二是在研究方法上，將多種研究方法有機(jī)結(jié)合，不僅通過文獻(xiàn)研究法梳理理論基礎(chǔ)，通過案例分析法獲取實(shí)際臨床資料，還運(yùn)用先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，提高了研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。三是在研究視角上，關(guān)注到了心理社會(huì)因素對(duì)乳腺癌患者免疫狀態(tài)的影響，這在以往的研究中相對(duì)較少涉及。通過探討心理社會(huì)因素與免疫功能之間的關(guān)系，為乳腺癌患者的綜合治療和心理干預(yù)提供了新的依據(jù)，有助于提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。二、乳腺癌患者免疫狀態(tài)基礎(chǔ)理論2.1免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系2.1.1免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御疾病的重要防線，在抗腫瘤過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其通過多種復(fù)雜且協(xié)同的機(jī)制來識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中占據(jù)核心地位。其中，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ類分子提呈的腫瘤抗原肽，在輔助性T細(xì)胞（Th）等的協(xié)同作用下，被激活并增殖分化?；罨蟮腃TL可通過釋放穿孔素和顆粒酶，穿孔素在腫瘤細(xì)胞膜上形成小孔，使顆粒酶得以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；還能通過表達(dá)FasL（Fas配體），與腫瘤細(xì)胞表面的Fas受體結(jié)合，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)通路，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）可根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同分為Th1、Th2、Th17等亞群，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著不同的作用。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等細(xì)胞因子。IFN-γ能夠激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；還可上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈，增強(qiáng)CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用。IL-2則能促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖和活化，增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性。Th17細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子，可招募中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞到腫瘤部位，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有廣譜殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，且無需預(yù)先接觸抗原，也不受MHC限制。NK細(xì)胞可通過釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)如穿孔素、顆粒酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；還能通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），識(shí)別并殺傷被IgG抗體包被的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)NK細(xì)胞表面的FcγRⅢ（CD16）與結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面的IgG抗體的Fc段結(jié)合后，NK細(xì)胞被激活，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫中也扮演著重要角色。巨噬細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，能夠攝取、加工和提呈腫瘤抗原，激活T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞還具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可通過釋放溶酶體酶、一氧化氮（NO）等細(xì)胞毒性物質(zhì)直接殺傷腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞表面存在Fc受體，可通過ADCC效應(yīng)殺傷被抗體包被的腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α等細(xì)胞毒性因子，也能間接殺傷腫瘤細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞（DC）是目前已知功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞。DC能夠攝取、加工腫瘤抗原，并將其以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給T細(xì)胞，激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。DC還能分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12等，調(diào)節(jié)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力。體液免疫在抗腫瘤過程中也發(fā)揮一定作用。B細(xì)胞受腫瘤抗原刺激后，可分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤抗體。這些抗體與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后，可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解；通過ADCC作用，增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷；還能通過調(diào)理吞噬作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬和清除。2.1.2腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的逃逸機(jī)制盡管免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)大的抗腫瘤能力，但腫瘤細(xì)胞可通過多種復(fù)雜機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，從而得以在體內(nèi)生長、增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的抗原變異和缺失是其免疫逃逸的重要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞在生長過程中會(huì)發(fā)生頻繁的基因突變，導(dǎo)致腫瘤抗原的表達(dá)發(fā)生改變，使其難以被免疫系統(tǒng)識(shí)別。腫瘤細(xì)胞可能會(huì)丟失某些關(guān)鍵的腫瘤抗原，或者表達(dá)一些新的、不被免疫系統(tǒng)所熟知的抗原，從而逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。一些乳腺癌細(xì)胞可能會(huì)下調(diào)人表皮生長因子受體2（HER2）等腫瘤抗原的表達(dá)，使得針對(duì)這些抗原的免疫細(xì)胞難以發(fā)揮作用。腫瘤細(xì)胞還可通過下調(diào)MHC分子的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的識(shí)別。MHC分子在抗原提呈過程中起著關(guān)鍵作用，T細(xì)胞通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-MHC復(fù)合物來識(shí)別腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞常常會(huì)下調(diào)MHCⅠ類分子的表達(dá)，減少抗原提呈，使得CTL難以識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表面MHCⅠ類分子表達(dá)缺失的原因可能是編碼MHCⅠ類分子重鏈基因的第6號(hào)染色體部分缺失、MHCⅠ基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)，或者是線粒體蛋白2（LMP2）、線粒體蛋白7（LMP7）、抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體1（TAP1）和抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體2（TAP2）等信號(hào)缺失或功能異常所致。免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤也是腫瘤免疫逃逸的重要因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量聚集。TAM可分為M1型和M2型，M2型TAM具有免疫抑制功能，能分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。MDSC可通過多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞的功能，如消耗精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞因缺乏精氨酸而無法正?；罨驮鲋?；產(chǎn)生活性氧（ROS），損傷T細(xì)胞的功能；分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，抑制免疫細(xì)胞的活性。Treg細(xì)胞可通過直接接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。腫瘤細(xì)胞還能分泌多種免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10、前列腺素E2（PGE2）等，來抑制免疫系統(tǒng)的功能。TGF-β可抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化和功能；IL-10能抑制巨噬細(xì)胞、DC等抗原提呈細(xì)胞的功能，減少細(xì)胞因子的分泌，抑制T細(xì)胞的活化；PGE2可抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)MDSC的聚集和功能。腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)也會(huì)導(dǎo)致免疫逃逸。T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)刺激，除了T細(xì)胞受體（TCR）與抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合提供的第一信號(hào)外，還需要共刺激分子如CD80（B7-1）、CD86（B7-2）等與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體CD28結(jié)合提供的第二信號(hào)。腫瘤細(xì)胞表面往往缺乏這些共刺激分子的表達(dá)，無法提供足夠的共刺激信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化和增殖受到抑制，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤血管生成對(duì)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，同時(shí)也有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。新生的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏MHC分子的表達(dá)，使得免疫細(xì)胞難以識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致免疫細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤組織，影響了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。二、乳腺癌患者免疫狀態(tài)基礎(chǔ)理論2.2乳腺癌患者免疫狀態(tài)特點(diǎn)2.2.1免疫細(xì)胞的變化在乳腺癌患者體內(nèi)，各類免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能會(huì)發(fā)生顯著改變，這些變化與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，在乳腺癌患者中其亞群的數(shù)量和功能出現(xiàn)異常。CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）在乳腺癌患者體內(nèi)數(shù)量往往減少，其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力也明顯下降。有研究對(duì)100例乳腺癌患者和50例健康對(duì)照者的外周血進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者外周血中CD8+T細(xì)胞的比例顯著低于健康對(duì)照組，且腫瘤分期越晚，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量減少越明顯。CD8+T細(xì)胞功能的降低可能是由于腫瘤微環(huán)境中存在多種抑制性因素，如免疫抑制細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、腫瘤細(xì)胞表面的免疫抑制分子等，這些因素抑制了CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，使其難以發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）的亞群失衡在乳腺癌患者中也較為常見。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，分泌的干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。然而，在乳腺癌患者中，Th1細(xì)胞的功能受到抑制，其分泌的IFN-γ等細(xì)胞因子減少。Th2細(xì)胞則主要介導(dǎo)體液免疫，分泌的白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等細(xì)胞因子具有免疫抑制作用。乳腺癌患者體內(nèi)Th2細(xì)胞相對(duì)增多，Th1/Th2失衡向Th2偏移，這種失衡導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞免疫功能下降，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和生長。有研究表明，乳腺癌患者腫瘤組織中Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯高于正常組織，且與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)。B細(xì)胞在乳腺癌患者中的變化也不容忽視。乳腺癌患者的B細(xì)胞數(shù)量可能減少，其產(chǎn)生抗體的能力也受到影響。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子和生長因子可能是導(dǎo)致B細(xì)胞功能下降的原因之一?；熀头暖煹戎委煼椒ㄒ部赡軐?duì)B細(xì)胞的功能產(chǎn)生負(fù)面影響。B細(xì)胞不僅能產(chǎn)生抗體，還參與抗原提呈和免疫調(diào)節(jié)等過程。B細(xì)胞功能的異?？赡苡绊憴C(jī)體對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，從而影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是天然免疫系統(tǒng)的重要成員，具有廣譜殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。在乳腺癌患者中，NK細(xì)胞的活性常常降低，其數(shù)量也可能減少。NK細(xì)胞活性的降低可能與腫瘤微環(huán)境中的抑制性細(xì)胞因子、免疫抑制細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞表面的配體變化等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者外周血中NK細(xì)胞的活性明顯低于健康人，且與腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。NK細(xì)胞活性的降低使得腫瘤細(xì)胞更容易逃避NK細(xì)胞的殺傷，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在乳腺癌免疫微環(huán)境中大量存在，且具有異質(zhì)性。根據(jù)其功能和表型，TAM可分為M1型和M2型。M1型TAM具有抗腫瘤活性，能夠分泌促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等，激活免疫細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，在乳腺癌患者中，TAM大多表現(xiàn)為M2型，M2型TAM具有免疫抑制功能，能分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移。研究表明，乳腺癌組織中M2型TAM的浸潤程度與腫瘤的惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)。髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）在乳腺癌患者體內(nèi)也顯著增多。MDSC可通過多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞的功能，如消耗精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞因缺乏精氨酸而無法正?；罨驮鲋常划a(chǎn)生活性氧（ROS），損傷T細(xì)胞的功能；分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，抑制免疫細(xì)胞的活性。MDSC還能促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，支持腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者外周血和腫瘤組織中MDSC的數(shù)量明顯高于健康人，且其數(shù)量與腫瘤的分期和預(yù)后相關(guān)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在乳腺癌患者體內(nèi)的比例增加，其抑制免疫反應(yīng)的功能增強(qiáng)。Treg細(xì)胞可通過直接接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β等，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。Treg細(xì)胞還能調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，如抑制NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)MDSC的聚集和功能。研究表明，乳腺癌患者腫瘤組織中Treg細(xì)胞的浸潤程度與腫瘤的免疫逃逸、復(fù)發(fā)和預(yù)后不良密切相關(guān)。2.2.2免疫微環(huán)境的特征乳腺癌患者的免疫微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中細(xì)胞因子、趨化因子等的變化對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，它們?cè)诿庖呶h(huán)境中發(fā)揮著廣泛的調(diào)節(jié)作用。在乳腺癌患者中，多種細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和存活。白細(xì)胞介素-6（IL-6）在乳腺癌患者的免疫微環(huán)境中常常高表達(dá)。IL-6具有多種生物學(xué)功能，它可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。IL-6可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和抗凋亡能力；可以誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，增加Th17細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17（IL-17），IL-17進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成。研究表明，乳腺癌患者血清和腫瘤組織中IL-6的水平明顯高于健康人，且與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是一種重要的免疫抑制細(xì)胞因子，在乳腺癌免疫微環(huán)境中也高表達(dá)。TGF-β可以抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化和功能，從而抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。TGF-β還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織中TGF-β的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。白細(xì)胞介素-10（IL-10）同樣是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子。在乳腺癌患者的免疫微環(huán)境中，IL-10的表達(dá)升高。IL-10可以抑制巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的功能，減少細(xì)胞因子的分泌，抑制T細(xì)胞的活化和增殖。IL-10還能促進(jìn)M2型TAM的極化，增強(qiáng)其免疫抑制功能。研究表明，乳腺癌患者血清和腫瘤組織中IL-10的水平與腫瘤的免疫逃逸、復(fù)發(fā)和預(yù)后不良相關(guān)。干擾素-γ（IFN-γ）是一種重要的免疫激活細(xì)胞因子，在乳腺癌患者的免疫微環(huán)境中，其表達(dá)水平往往降低。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性；還能上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈，增強(qiáng)CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用。IFN-γ表達(dá)的降低會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的抗腫瘤免疫能力下降，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織中IFN-γ的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度呈負(fù)相關(guān)，低表達(dá)IFN-γ的患者預(yù)后較差。趨化因子是一類對(duì)免疫細(xì)胞具有趨化作用的小分子蛋白質(zhì)，它們?cè)谌橄侔┟庖呶h(huán)境中調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募和遷移，影響腫瘤的免疫反應(yīng)和轉(zhuǎn)移。趨化因子CXCL12及其受體CXCR4在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。CXCL12在乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，如淋巴結(jié)、肺、肝、骨髓等組織中高表達(dá)，而CXCR4在乳腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)。CXCL12與CXCR4的結(jié)合可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募和功能。研究表明，阻斷CXCL12/CXCR4信號(hào)通路可以抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。趨化因子CCL2及其受體CCR2也參與了乳腺癌的免疫調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移過程。CCL2主要由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，它可以招募單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞到腫瘤部位，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的浸潤。TAM在腫瘤微環(huán)境中可以分泌多種細(xì)胞因子和生長因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移。CCL2還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織中CCL2的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。免疫微環(huán)境中的其他成分，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、細(xì)胞外基質(zhì)等，也與細(xì)胞因子和趨化因子相互作用，共同影響乳腺癌的免疫狀態(tài)和腫瘤的發(fā)展。CAF可以分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、CXCL12等，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和腫瘤細(xì)胞的行為。細(xì)胞外基質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)改變也會(huì)影響細(xì)胞因子和趨化因子的活性和分布，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的招募和功能。三、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的生物學(xué)因素3.1遺傳因素3.1.1BRCA1/2基因突變與免疫狀態(tài)BRCA1和BRCA2基因作為重要的抑癌基因，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控以及維持基因組穩(wěn)定性等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)BRCA1/2基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致DNA同源重組修復(fù)缺陷（HRD），進(jìn)而損害基因組穩(wěn)定性，顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有5%-10%的乳腺癌患者攜帶BRCA1/2胚系突變，在家族性乳腺癌中這一比例更高，可達(dá)20%-25%。攜帶BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者，其免疫狀態(tài)具有獨(dú)特的特點(diǎn)。從分子分型來看，約60%-80%的BRCA1突變?nèi)橄侔槿幮匀橄侔═NBC），TNBC缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)，具有較高的侵襲性和較差的預(yù)后。與其他亞型乳腺癌相比，TNBC患者的腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤更為明顯，尤其是CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等。這可能是因?yàn)門NBC具有較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），產(chǎn)生了更多的腫瘤相關(guān)抗原，從而激活了機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，盡管免疫細(xì)胞浸潤增加，但TNBC患者的免疫功能仍存在缺陷，免疫逃逸現(xiàn)象較為常見。這可能與腫瘤微環(huán)境中存在的多種免疫抑制因素有關(guān)，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的浸潤，以及免疫抑制因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的高表達(dá)等。以一位40歲的女性乳腺癌患者為例，該患者被檢測出攜帶BRCA1基因突變，病理診斷為三陰性乳腺癌。在對(duì)其腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞的浸潤數(shù)量明顯高于其他亞型乳腺癌患者，但同時(shí)Treg細(xì)胞的比例也顯著增加。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中TGF-β和IL-10的表達(dá)水平升高。這表明，雖然攜帶BRCA1基因突變的三陰性乳腺癌患者能夠激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，吸引更多的免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤組織，但腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素也會(huì)隨之增強(qiáng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的功能受到抑制，無法有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。從機(jī)制方面來看，BRCA1/2基因突變導(dǎo)致的HRD會(huì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更多的DNA損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如雙鏈DNA片段等。這些DAMPs可以被免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別，從而激活免疫細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過多種機(jī)制來逃避這種免疫攻擊。腫瘤細(xì)胞可能會(huì)上調(diào)程序性死亡受體配體1（PD-L1）的表達(dá)，與免疫細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的活性，導(dǎo)致免疫逃逸。BRCA1/2基因突變還可能影響腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，減少抗原提呈，使得免疫細(xì)胞難以識(shí)別腫瘤細(xì)胞。3.1.2其他相關(guān)基因突變除了BRCA1/2基因突變外，還有許多其他基因突變也與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。TP53基因是一種重要的抑癌基因，其編碼的p53蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TP53基因突變?cè)谌橄侔┲休^為常見，約20%-40%的乳腺癌患者存在TP53基因突變。TP53基因突變會(huì)導(dǎo)致p53蛋白功能喪失，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在免疫狀態(tài)方面，TP53基因突變的乳腺癌患者往往具有較低的免疫細(xì)胞浸潤水平，免疫功能受到抑制。這可能是因?yàn)門P53基因突變會(huì)影響腫瘤細(xì)胞表面免疫相關(guān)分子的表達(dá)，如MHC分子、共刺激分子等，從而降低免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。TP53基因突變還會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分泌更多的免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫細(xì)胞的活性。PIK3CA基因編碼的p110α蛋白是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的催化亞基，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞生長、增殖、存活和代謝等過程中起著重要作用。PIK3CA基因突變?cè)谌橄侔┲幸草^為常見，約30%-40%的乳腺癌患者存在PIK3CA基因突變。PIK3CA基因突變會(huì)激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和存活。在免疫狀態(tài)方面，PIK3CA基因突變的乳腺癌患者免疫細(xì)胞浸潤水平較低，免疫功能受到抑制。這可能是因?yàn)镻IK3CA基因突變會(huì)影響腫瘤細(xì)胞表面趨化因子的表達(dá)，減少免疫細(xì)胞向腫瘤組織的募集。PIK3CA基因突變還會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的抵抗，降低免疫治療的效果。PTEN基因是一種抑癌基因，其編碼的PTEN蛋白具有磷酸酶活性，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路。PTEN基因突變或缺失在乳腺癌中也時(shí)有發(fā)生，約10%-20%的乳腺癌患者存在PTEN基因異常。PTEN基因異常會(huì)導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路過度激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。在免疫狀態(tài)方面，PTEN基因異常的乳腺癌患者免疫細(xì)胞浸潤水平較低，免疫功能受到抑制。這可能是因?yàn)镻TEN基因異常會(huì)影響腫瘤細(xì)胞表面免疫相關(guān)分子的表達(dá)，降低免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。PTEN基因異常還會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分泌更多的免疫抑制因子，抑制免疫細(xì)胞的活性。HER2基因編碼的人表皮生長因子受體2是一種跨膜受體酪氨酸激酶，HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)在乳腺癌中較為常見，約15%-20%的乳腺癌患者存在HER2陽性。HER2陽性乳腺癌具有較高的侵襲性和較差的預(yù)后。在免疫狀態(tài)方面，HER2陽性乳腺癌患者免疫細(xì)胞浸潤水平相對(duì)較高，這可能是因?yàn)镠ER2過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面產(chǎn)生更多的腫瘤相關(guān)抗原，從而激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，HER2陽性乳腺癌患者也存在免疫逃逸現(xiàn)象，這可能與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)上調(diào)、免疫抑制細(xì)胞浸潤增加等因素有關(guān)。針對(duì)HER2陽性乳腺癌的靶向治療，如曲妥珠單抗等，可以通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）激活NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。三、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的生物學(xué)因素3.2腫瘤生物學(xué)特性3.2.1腫瘤分期與免疫狀態(tài)腫瘤分期是評(píng)估乳腺癌患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)，不同的腫瘤分期伴隨著免疫細(xì)胞和免疫微環(huán)境的顯著變化，這些變化與腫瘤的發(fā)展和患者的預(yù)后密切相關(guān)。在乳腺癌的早期階段，如原位癌和Ⅰ期乳腺癌，腫瘤體積較小，尚未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)相對(duì)較為活躍，免疫細(xì)胞能夠較好地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。研究表明，早期乳腺癌患者腫瘤組織中浸潤的CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較多，這些免疫細(xì)胞能夠有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。早期乳腺癌患者外周血中免疫細(xì)胞的功能也相對(duì)正常，如CD4+T細(xì)胞能夠分泌足夠的細(xì)胞因子，激活其他免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究對(duì)100例早期乳腺癌患者和50例健康對(duì)照者的外周血進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者外周血中CD4+T細(xì)胞分泌的干擾素-γ（IFN-γ）水平與健康對(duì)照組無顯著差異，表明早期乳腺癌患者的免疫細(xì)胞功能尚未受到明顯抑制。隨著腫瘤的進(jìn)展，進(jìn)入Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌，腫瘤體積逐漸增大，開始出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此時(shí)，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素逐漸增強(qiáng)，免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能受到明顯影響。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量浸潤。TAM可分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性；MDSC可通過消耗精氨酸、產(chǎn)生活性氧（ROS）等方式抑制免疫細(xì)胞的功能；Treg細(xì)胞則可直接接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。這些免疫抑制細(xì)胞的增多導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的免疫平衡被打破，免疫細(xì)胞難以有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者腫瘤組織中TAM、MDSC和Treg細(xì)胞的浸潤數(shù)量明顯高于早期乳腺癌患者，且與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目等臨床病理指標(biāo)呈正相關(guān)。在晚期乳腺癌，即Ⅳ期乳腺癌，腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的免疫狀態(tài)進(jìn)一步惡化。免疫細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，功能嚴(yán)重受損。腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，如上調(diào)程序性死亡受體配體1（PD-L1）的表達(dá)，與免疫細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的活性；分泌免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫細(xì)胞的功能。晚期乳腺癌患者外周血中免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性明顯低于早期和中期患者，腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤也顯著減少。有研究對(duì)50例晚期乳腺癌患者和50例早期乳腺癌患者的外周血進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)晚期乳腺癌患者外周血中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯低于早期乳腺癌患者，且其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性也顯著降低。以一位55歲的女性乳腺癌患者為例，該患者初診時(shí)為Ⅱ期乳腺癌，腫瘤大小約3cm，伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在對(duì)其腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中TAM、MDSC和Treg細(xì)胞的浸潤數(shù)量明顯增加，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤數(shù)量相對(duì)減少。患者接受手術(shù)治療和化療后，病情得到一定控制。然而，兩年后患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，進(jìn)入Ⅳ期乳腺癌。此時(shí)再次檢測發(fā)現(xiàn)，患者外周血中免疫細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤幾乎消失，PD-L1的表達(dá)明顯上調(diào)。這表明隨著腫瘤分期的進(jìn)展，患者的免疫狀態(tài)逐漸惡化，免疫細(xì)胞的功能受到嚴(yán)重抑制，腫瘤細(xì)胞更容易逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。3.2.2病理類型與免疫反應(yīng)差異乳腺癌的病理類型多樣，不同的病理類型具有不同的生物學(xué)行為和免疫反應(yīng)特征，這些差異對(duì)患者的臨床治療和預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。浸潤性導(dǎo)管癌是最常見的乳腺癌病理類型，約占乳腺癌的70%-80%。浸潤性導(dǎo)管癌患者的免疫狀態(tài)較為復(fù)雜，其免疫細(xì)胞浸潤和免疫微環(huán)境特征與腫瘤的分子分型、分期等因素密切相關(guān)。在分子分型方面，Luminal型浸潤性導(dǎo)管癌（包括LuminalA型和LuminalB型）通常表達(dá)雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR），其免疫細(xì)胞浸潤相對(duì)較少，免疫微環(huán)境呈現(xiàn)相對(duì)免疫抑制的狀態(tài)。這可能與Luminal型腫瘤細(xì)胞的增殖相對(duì)緩慢，腫瘤抗原表達(dá)較低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Luminal型浸潤性導(dǎo)管癌患者腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤數(shù)量低于其他分子亞型，且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的比例相對(duì)較高，腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達(dá)水平較高。三陰性乳腺癌（TNBC）作為一種特殊的病理類型，具有獨(dú)特的免疫反應(yīng)特征。TNBC缺乏ER、PR和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)，其腫瘤細(xì)胞增殖活躍，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差。與其他病理類型相比，TNBC患者的腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤更為明顯，尤其是CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等。這可能是因?yàn)門NBC具有較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），產(chǎn)生了更多的腫瘤相關(guān)抗原，從而激活了機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究對(duì)100例TNBC患者和100例Luminal型浸潤性導(dǎo)管癌患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)TNBC患者腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞的浸潤數(shù)量明顯高于Luminal型浸潤性導(dǎo)管癌患者。然而，盡管免疫細(xì)胞浸潤增加，但TNBC患者的免疫功能仍存在缺陷，免疫逃逸現(xiàn)象較為常見。這可能與腫瘤微環(huán)境中存在的多種免疫抑制因素有關(guān)，如Treg細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的浸潤，以及免疫抑制因子如TGF-β、IL-10的高表達(dá)等。浸潤性小葉癌約占乳腺癌的5%-15%，其免疫狀態(tài)與浸潤性導(dǎo)管癌有所不同。浸潤性小葉癌通常具有較高的ER表達(dá)，腫瘤細(xì)胞呈彌漫性浸潤生長，缺乏明顯的邊界。與浸潤性導(dǎo)管癌相比，浸潤性小葉癌患者的腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤相對(duì)較少，免疫微環(huán)境呈現(xiàn)相對(duì)免疫抑制的狀態(tài)。這可能與浸潤性小葉癌的腫瘤細(xì)胞表面抗原表達(dá)較低，難以被免疫細(xì)胞識(shí)別有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性小葉癌患者腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤數(shù)量低于浸潤性導(dǎo)管癌患者，且Treg細(xì)胞的比例相對(duì)較高，腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的表達(dá)水平較高。特殊類型乳腺癌，如黏液癌、髓樣癌等，雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但也具有獨(dú)特的免疫反應(yīng)特征。黏液癌患者的腫瘤組織中富含黏液，免疫細(xì)胞浸潤相對(duì)較少，免疫微環(huán)境呈現(xiàn)相對(duì)免疫抑制的狀態(tài)。髓樣癌患者的腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤較為明顯，尤其是淋巴細(xì)胞，其免疫微環(huán)境呈現(xiàn)相對(duì)免疫激活的狀態(tài)。研究表明，髓樣癌患者的預(yù)后相對(duì)較好，可能與腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤和免疫激活有關(guān)。三、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的生物學(xué)因素3.3免疫細(xì)胞與調(diào)節(jié)因子3.3.1免疫細(xì)胞功能異常在乳腺癌患者體內(nèi)，免疫細(xì)胞功能異常是導(dǎo)致免疫狀態(tài)改變的重要因素之一，其中CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能異常表現(xiàn)尤為顯著。CD8+T細(xì)胞作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而，乳腺癌患者的CD8+T細(xì)胞常出現(xiàn)功能障礙。有研究對(duì)150例乳腺癌患者和50例健康對(duì)照者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者外周血中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯低于健康對(duì)照組，且其細(xì)胞毒性活性也顯著降低。進(jìn)一步分析表明，乳腺癌患者CD8+T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）表達(dá)上調(diào)，與腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡受體配體1（PD-L1）結(jié)合后，抑制了CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，使其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力下降。腫瘤微環(huán)境中存在的抑制性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，也會(huì)抑制CD8+T細(xì)胞的功能。IL-10可抑制CD8+T細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子，降低其細(xì)胞毒性；TGF-β則可抑制CD8+T細(xì)胞的增殖和分化，使其難以發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）同樣在乳腺癌患者中表現(xiàn)出功能異常。NK細(xì)胞具有無需預(yù)先致敏即可殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，在乳腺癌患者中，NK細(xì)胞的活性常常受到抑制。研究顯示，乳腺癌患者外周血中NK細(xì)胞的殺傷活性明顯低于健康人，其對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的殺傷效率顯著降低。乳腺癌患者NK細(xì)胞功能異常的原因可能與腫瘤微環(huán)境中的抑制性因素有關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分泌的TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子，可抑制NK細(xì)胞的活化和功能；腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的某些配體，如人白細(xì)胞抗原-G（HLA-G）等，與NK細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，可抑制NK細(xì)胞的殺傷活性。NK細(xì)胞表面的活化性受體表達(dá)下調(diào)，也會(huì)導(dǎo)致其功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者NK細(xì)胞表面的自然細(xì)胞毒性受體（NCR）如NKp30、NKp44等表達(dá)降低，影響了NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。以一位48歲的女性乳腺癌患者為例，該患者被診斷為浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ期。在對(duì)其外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，且PD-1的表達(dá)顯著上調(diào)。NK細(xì)胞的殺傷活性也明顯降低，其表面NKp30和NKp44的表達(dá)水平低于正常水平。這表明該患者的免疫細(xì)胞功能存在明顯異常，這可能會(huì)影響機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除能力，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。3.3.2免疫調(diào)節(jié)因子的作用免疫調(diào)節(jié)因子在乳腺癌患者的免疫狀態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它們通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和活性，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療效果。白細(xì)胞介素（IL）作為一類重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在乳腺癌患者中呈現(xiàn)出復(fù)雜的變化。白細(xì)胞介素-6（IL-6）在乳腺癌患者的血清和腫瘤組織中常常高表達(dá)。IL-6具有多種生物學(xué)功能，它可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。IL-6可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和抗凋亡能力；可以誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，增加Th17細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17（IL-17），IL-17進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成。研究表明，乳腺癌患者血清中IL-6的水平與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)，高水平的IL-6預(yù)示著患者的預(yù)后較差。白細(xì)胞介素-10（IL-10）是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子，在乳腺癌患者中，IL-10的表達(dá)升高。IL-10可以抑制巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的功能，減少細(xì)胞因子的分泌，抑制T細(xì)胞的活化和增殖。IL-10還能促進(jìn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的極化，增強(qiáng)其免疫抑制功能。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織中IL-10的表達(dá)水平與腫瘤的免疫逃逸、復(fù)發(fā)和預(yù)后不良相關(guān)，高表達(dá)IL-10的患者更容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。干擾素（IFN）在乳腺癌患者的免疫調(diào)節(jié)中也起著重要作用。干擾素-γ（IFN-γ）是一種重要的免疫激活細(xì)胞因子，在乳腺癌患者的免疫微環(huán)境中，其表達(dá)水平往往降低。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性；還能上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈，增強(qiáng)CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用。IFN-γ表達(dá)的降低會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的抗腫瘤免疫能力下降，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。有研究表明，乳腺癌患者腫瘤組織中IFN-γ的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度呈負(fù)相關(guān)，低表達(dá)IFN-γ的患者預(yù)后較差。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）同樣是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，它具有多種生物學(xué)功能，包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能等。在乳腺癌患者中，TNF-α的表達(dá)水平和功能也發(fā)生了變化。TNF-α可以通過激活核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活；也可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清中TNF-α的水平與腫瘤的分期和預(yù)后相關(guān)，高水平的TNF-α可能與腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)。然而，TNF-α在乳腺癌中的作用較為復(fù)雜，其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。免疫調(diào)節(jié)因子之間還存在著相互作用，它們通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)著乳腺癌患者的免疫狀態(tài)。IL-6和IL-10可以協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫抑制效應(yīng)；IFN-γ和TNF-α可以相互調(diào)節(jié)，共同影響免疫細(xì)胞的功能。這些免疫調(diào)節(jié)因子之間的相互作用，進(jìn)一步增加了乳腺癌患者免疫狀態(tài)的復(fù)雜性，也為乳腺癌的治療提供了更多的靶點(diǎn)和思路。四、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的治療相關(guān)因素4.1手術(shù)治療4.1.1手術(shù)方式對(duì)免疫的短期影響乳腺癌的手術(shù)方式主要包括乳房全切術(shù)和保乳手術(shù)，不同的手術(shù)方式對(duì)患者術(shù)后短期內(nèi)免疫狀態(tài)有著顯著的影響。乳房全切術(shù)是一種較為傳統(tǒng)的手術(shù)方式，它切除整個(gè)乳房組織，包括乳腺、乳頭、乳暈以及部分胸大肌筋膜等。這種手術(shù)方式創(chuàng)傷較大，對(duì)患者身體的應(yīng)激反應(yīng)較為強(qiáng)烈。研究表明，乳房全切術(shù)后患者的免疫功能在短期內(nèi)會(huì)受到明顯抑制。在一項(xiàng)對(duì)50例接受乳房全切術(shù)的乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周內(nèi)，患者外周血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量均顯著下降，其中CD4+T細(xì)胞下降幅度約為20%，CD8+T細(xì)胞下降幅度約為25%，NK細(xì)胞下降幅度約為30%。這些免疫細(xì)胞數(shù)量的減少導(dǎo)致患者的免疫功能降低，抗感染能力和抗腫瘤能力減弱。乳房全切術(shù)還會(huì)對(duì)患者的心理狀態(tài)產(chǎn)生較大影響，患者可能會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，這些心理因素也會(huì)進(jìn)一步影響免疫功能。有研究發(fā)現(xiàn)，乳房全切術(shù)后出現(xiàn)明顯焦慮情緒的患者，其免疫球蛋白IgG、IgA和IgM的水平明顯低于情緒穩(wěn)定的患者，這表明心理因素通過影響免疫調(diào)節(jié)因子的分泌，進(jìn)而影響了患者的免疫狀態(tài)。保乳手術(shù)則是在切除腫瘤的同時(shí)，盡可能保留乳房的外觀和部分乳腺組織。與乳房全切術(shù)相比，保乳手術(shù)創(chuàng)傷較小，對(duì)患者免疫功能的短期影響相對(duì)較輕。有研究對(duì)60例接受保乳手術(shù)的乳腺癌患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周時(shí)，患者外周血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量雖有下降，但下降幅度明顯小于乳房全切術(shù)患者，CD4+T細(xì)胞下降幅度約為10%，CD8+T細(xì)胞下降幅度約為15%，NK細(xì)胞下降幅度約為20%。保乳手術(shù)對(duì)患者心理狀態(tài)的影響相對(duì)較小，患者更容易保持積極的心態(tài)，這有助于維持較好的免疫功能。研究表明，保乳術(shù)后患者的心理壓力較小，其體內(nèi)的應(yīng)激激素水平較低，對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用較弱，從而使得免疫功能能夠較快恢復(fù)。保乳手術(shù)患者術(shù)后還需要接受放療，放療可能會(huì)對(duì)免疫功能產(chǎn)生一定的影響。放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能會(huì)損傷正常組織和免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能下降。然而，隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，如調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子放療等的應(yīng)用，放療對(duì)免疫功能的影響逐漸減小。有研究顯示，采用調(diào)強(qiáng)放療的保乳手術(shù)患者，其免疫功能在放療后的恢復(fù)情況明顯優(yōu)于傳統(tǒng)放療患者。4.1.2手術(shù)創(chuàng)傷與免疫恢復(fù)手術(shù)創(chuàng)傷程度是影響乳腺癌患者免疫功能恢復(fù)時(shí)間和程度的關(guān)鍵因素。手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引發(fā)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致一系列生理和免疫變化。手術(shù)過程中，組織損傷會(huì)釋放大量的炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，這些炎癥介質(zhì)會(huì)激活免疫系統(tǒng)，同時(shí)也會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生一定的抑制作用。手術(shù)創(chuàng)傷還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，營養(yǎng)物質(zhì)消耗增加，影響免疫細(xì)胞的生成和功能。對(duì)于乳房全切術(shù)患者，由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，免疫功能的恢復(fù)相對(duì)較慢。一般來說，術(shù)后1-2周內(nèi)，免疫細(xì)胞數(shù)量和功能處于較低水平，患者容易發(fā)生感染等并發(fā)癥。隨著時(shí)間的推移，大約在術(shù)后1-3個(gè)月，免疫功能逐漸開始恢復(fù)，但仍難以完全恢復(fù)到術(shù)前水平。有研究對(duì)乳房全切術(shù)患者術(shù)后3個(gè)月的免疫功能進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量雖有所回升，但仍低于術(shù)前水平，分別約為術(shù)前的80%和85%。在一項(xiàng)針對(duì)100例乳房全切術(shù)患者的長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年內(nèi)，仍有30%的患者免疫功能未完全恢復(fù)，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞活性降低、免疫調(diào)節(jié)因子失衡等。這可能與手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的組織修復(fù)過程中持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)以及患者的心理壓力等因素有關(guān)。相比之下，保乳手術(shù)患者由于手術(shù)創(chuàng)傷較小，免疫功能恢復(fù)相對(duì)較快。術(shù)后1周左右，免疫細(xì)胞數(shù)量的下降幅度較小，且在術(shù)后2-4周，免疫功能開始明顯恢復(fù)。有研究表明，保乳手術(shù)患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量已基本恢復(fù)到術(shù)前的90%左右。在一項(xiàng)對(duì)80例保乳手術(shù)患者的研究中，術(shù)后2個(gè)月時(shí)，患者的免疫功能已基本恢復(fù)正常，免疫細(xì)胞的活性和免疫調(diào)節(jié)因子的水平與術(shù)前無顯著差異。這主要是因?yàn)楸Ｈ槭中g(shù)對(duì)機(jī)體的損傷較小，炎癥反應(yīng)較輕，組織修復(fù)過程相對(duì)較快，從而使得免疫功能能夠更快地恢復(fù)?；颊咦陨淼纳眢w狀況也會(huì)影響免疫功能的恢復(fù)。年輕、身體素質(zhì)好的患者，其免疫功能恢復(fù)能力較強(qiáng)，恢復(fù)時(shí)間相對(duì)較短；而年齡較大、有基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿?、心血管疾病等）的患者，免疫功能恢復(fù)能力較弱，恢復(fù)時(shí)間可能會(huì)延長。有研究對(duì)不同年齡和身體狀況的乳腺癌患者進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)年齡小于50歲且無基礎(chǔ)疾病的患者，在接受保乳手術(shù)后，免疫功能恢復(fù)時(shí)間平均為2-3周；而年齡大于60歲且患有糖尿病的患者，免疫功能恢復(fù)時(shí)間平均為4-6周。四、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的治療相關(guān)因素4.2化療4.2.1化療藥物對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用化療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，常見的化療藥物包括蒽環(huán)類（如阿霉素、表阿霉素）、紫杉類（如紫杉醇、多西他賽）、環(huán)磷酰胺等。然而，這些化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而影響患者的免疫狀態(tài)。蒽環(huán)類藥物如阿霉素，其作用機(jī)制主要是通過嵌入DNA雙鏈之間，抑制DNA和RNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，阿霉素對(duì)免疫細(xì)胞也有顯著的抑制作用。研究表明，阿霉素可抑制T細(xì)胞的增殖和活化，降低T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28的表達(dá)，從而影響T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，使其難以被激活。阿霉素還可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少T細(xì)胞的數(shù)量。對(duì)B細(xì)胞而言，阿霉素可抑制B細(xì)胞的分化和抗體產(chǎn)生，降低機(jī)體的體液免疫功能。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，將人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）與不同濃度的阿霉素共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)隨著阿霉素濃度的增加，T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖能力明顯下降，且細(xì)胞凋亡率顯著升高。紫杉類藥物如紫杉醇，主要通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚，從而阻斷細(xì)胞有絲分裂，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。但紫杉醇同樣會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。紫杉醇可抑制NK細(xì)胞的活性，降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可干擾NK細(xì)胞表面的活化性受體與配體的結(jié)合，影響NK細(xì)胞的識(shí)別和殺傷功能。紫杉醇還會(huì)影響T細(xì)胞的功能，抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給小鼠注射紫杉醇后，檢測其外周血和脾臟中的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的活性明顯降低，T細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子的能力也顯著下降。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，它在體內(nèi)被肝臟微粒體酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。環(huán)磷酰胺對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用較為廣泛。它可抑制B細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生，降低體液免疫功能。環(huán)磷酰胺還會(huì)抑制T細(xì)胞的功能，減少T細(xì)胞的數(shù)量。研究表明，環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，尤其是對(duì)CD4+T細(xì)胞的影響更為明顯。在一項(xiàng)臨床研究中，對(duì)接受環(huán)磷酰胺化療的乳腺癌患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)患者外周血中B細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量均顯著減少，且血清中免疫球蛋白的水平也明顯降低。4.2.2化療周期與免疫狀態(tài)變化化療周期數(shù)與乳腺癌患者的免疫狀態(tài)存在密切的動(dòng)態(tài)變化關(guān)系。隨著化療周期的增加，患者的免疫狀態(tài)逐漸受到抑制，且這種抑制作用在不同階段表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)。以一位45歲的女性乳腺癌患者為例，該患者被診斷為浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ期，接受了6個(gè)周期的化療，化療方案為阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。在化療前，患者外周血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量及功能基本正常。在第1-2個(gè)化療周期后，患者外周血中免疫細(xì)胞數(shù)量開始出現(xiàn)下降，其中CD4+T細(xì)胞下降約10%，CD8+T細(xì)胞下降約15%，NK細(xì)胞下降約20%。此時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)一些輕微的不適癥狀，如乏力、食欲不振等，但免疫系統(tǒng)仍能維持一定的功能，對(duì)感染的抵抗力尚未明顯下降。隨著化療周期進(jìn)入第3-4個(gè)周期，免疫細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少，CD4+T細(xì)胞下降約25%，CD8+T細(xì)胞下降約30%，NK細(xì)胞下降約40%?；颊叩拿庖吖δ苊黠@受到抑制，容易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等。這是因?yàn)槊庖呒?xì)胞數(shù)量的減少導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原體的識(shí)別和清除能力下降，無法有效地抵御外界病原體的入侵?；颊哌€可能出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板數(shù)量減少，進(jìn)一步加重了免疫功能的損害。在完成6個(gè)周期化療后，患者外周血中免疫細(xì)胞數(shù)量降至較低水平，CD4+T細(xì)胞下降約40%，CD8+T細(xì)胞下降約45%，NK細(xì)胞下降約60%。此時(shí)，患者的免疫功能嚴(yán)重受損，感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且感染后的恢復(fù)時(shí)間也會(huì)延長?；熯€可能導(dǎo)致患者的免疫調(diào)節(jié)因子失衡，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等免疫抑制因子水平升高，干擾素-γ（IFN-γ）等免疫激活因子水平降低，進(jìn)一步抑制了免疫系統(tǒng)的功能。不過，值得注意的是，在化療結(jié)束后，隨著時(shí)間的推移，患者的免疫狀態(tài)會(huì)逐漸恢復(fù)。一般在化療結(jié)束后1-3個(gè)月，免疫細(xì)胞數(shù)量開始緩慢回升，免疫功能也逐漸改善。但恢復(fù)的程度因人而異，一些患者可能無法完全恢復(fù)到化療前的免疫水平。在恢復(fù)過程中，患者可以通過合理的營養(yǎng)支持、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)以及必要的免疫調(diào)節(jié)治療等措施，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。例如，補(bǔ)充富含蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)的食物，進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動(dòng)，如散步、瑜伽等，有助于提高機(jī)體的免疫力。四、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的治療相關(guān)因素4.3放療4.3.1放療對(duì)局部免疫微環(huán)境的影響放療作為乳腺癌綜合治療的重要手段之一，通過高能量射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA造成損傷，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。放療在改變腫瘤局部免疫微環(huán)境方面有著重要影響，對(duì)免疫細(xì)胞的活性和功能產(chǎn)生多方面的作用。放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放多種損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如熱休克蛋白（HSP）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等。這些DAMPs能夠被免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別，從而激活免疫細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。HSP可作為一種分子伴侶，協(xié)助抗原肽與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合，促進(jìn)抗原提呈，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力。HMGB1能與Toll樣受體（TLRs）結(jié)合，激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性。有研究表明，在乳腺癌放療過程中，腫瘤細(xì)胞釋放的HMGB1能夠吸引樹突狀細(xì)胞（DC）到腫瘤部位，促進(jìn)DC的成熟和活化，增強(qiáng)其抗原提呈能力。放療還能改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和趨化因子網(wǎng)絡(luò)。放療可促使腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等。這些細(xì)胞因子具有多種生物學(xué)功能，IFN-γ能夠激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性；TNF-α可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能；IL-1則能促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。放療還能上調(diào)趨化因子的表達(dá)，如趨化因子CXCL9、CXCL10等，這些趨化因子能夠吸引T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腫瘤部位浸潤，增強(qiáng)局部的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者在接受放療后，腫瘤組織中CXCL9和CXCL10的表達(dá)水平明顯升高，同時(shí)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤數(shù)量也顯著增加。放療對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的極化也有影響。在腫瘤微環(huán)境中，TAM可分為M1型和M2型，M1型TAM具有抗腫瘤活性，而M2型TAM具有免疫抑制功能。放療可以促使TAM向M1型極化，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。放療可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放的DAMPs激活TAM表面的TLRs，促使TAM向M1型極化，分泌更多的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-12等，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。有研究表明，乳腺癌患者在接受放療后，腫瘤組織中M1型TAM的比例明顯增加，M2型TAM的比例降低，這與腫瘤的生長抑制和患者的預(yù)后改善密切相關(guān)。4.3.2放療的全身免疫效應(yīng)放療不僅對(duì)腫瘤局部免疫微環(huán)境產(chǎn)生影響，還能引發(fā)全身免疫效應(yīng)，對(duì)全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生激活或抑制作用，其機(jī)制較為復(fù)雜。放療可以通過釋放腫瘤抗原，激活全身免疫系統(tǒng)。放療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原物質(zhì)被釋放出來，這些抗原可以被抗原提呈細(xì)胞（APC）攝取、加工和提呈，激活T細(xì)胞，啟動(dòng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠的乳腺癌腫瘤進(jìn)行放療后，不僅腫瘤局部的免疫細(xì)胞被激活，遠(yuǎn)處未照射的腫瘤也出現(xiàn)了消退現(xiàn)象，這表明放療引發(fā)了全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種全身免疫效應(yīng)可能與放療誘導(dǎo)的腫瘤抗原釋放，激活了全身的T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞有關(guān)。放療也可能導(dǎo)致全身免疫抑制。放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能對(duì)正常組織和免疫細(xì)胞造成損傷。放療會(huì)抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板等血細(xì)胞數(shù)量減少，其中白細(xì)胞數(shù)量的減少會(huì)影響免疫系統(tǒng)的功能。放療還可能損傷T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能下降。有研究對(duì)接受放療的乳腺癌患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)患者外周血中T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量在放療后明顯減少，且免疫細(xì)胞的活性也受到抑制。放療還可能誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生或活化，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等，這些免疫抑制細(xì)胞會(huì)抑制全身免疫系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致免疫逃逸。放療的全身免疫效應(yīng)還與放療的劑量、分割方式等因素有關(guān)。高劑量放療可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫抑制，而低劑量放療則可能具有免疫激活作用。不同的分割方式，如常規(guī)分割放療、大分割放療等，對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也有所不同。有研究表明，大分割放療可能會(huì)導(dǎo)致更明顯的免疫抑制，而常規(guī)分割放療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響相對(duì)較小。放療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用也會(huì)影響其全身免疫效應(yīng)。放療與化療聯(lián)合時(shí)，可能會(huì)加重免疫抑制；而放療與免疫治療聯(lián)合時(shí)，則可能增強(qiáng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。四、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的治療相關(guān)因素4.4免疫治療4.4.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制與效果免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為乳腺癌免疫治療的重要手段，以程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑為代表，在改善患者免疫狀態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其獨(dú)特的作用機(jī)制和顯著的治療效果備受關(guān)注。在正常生理狀態(tài)下，免疫細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，這一結(jié)合會(huì)傳遞抑制性信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞的活化和增殖，限制其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，這是機(jī)體維持免疫穩(wěn)態(tài)的一種重要機(jī)制。然而，在乳腺癌患者中，腫瘤細(xì)胞常常過度表達(dá)PD-L1，通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞處于失活狀態(tài)，進(jìn)而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。以一位50歲的三陰性乳腺癌患者為例，檢測其腫瘤組織發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)，同時(shí)患者外周血中T細(xì)胞的活性明顯降低，腫瘤呈現(xiàn)快速進(jìn)展的趨勢。PD-1/L1抑制劑的作用機(jī)制就是通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除這種免疫抑制信號(hào)，重新激活T細(xì)胞，使其能夠識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)PD-1/L1抑制劑進(jìn)入體內(nèi)后，它能夠特異性地與PD-1或PD-L1結(jié)合，阻止兩者之間的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞的活性。在一項(xiàng)針對(duì)晚期三陰性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)中，使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗進(jìn)行治療，結(jié)果顯示部分患者的腫瘤明顯縮小，這是因?yàn)榕敛├閱慰棺钄嗔薖D-1與PD-L1的結(jié)合，激活了T細(xì)胞，使其能夠有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。在改善乳腺癌患者免疫狀態(tài)方面，PD-1/L1抑制劑取得了顯著的效果。對(duì)于三陰性乳腺癌患者，由于其缺乏有效的治療靶點(diǎn)，免疫治療成為一種重要的治療選擇。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療，能夠顯著提高三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期。在KEYNOTE-119研究中，帕博利珠單抗單藥治療晚期三陰性乳腺癌患者，客觀緩解率達(dá)到了18.5%。在IMpassion130研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌患者，與單純化療相比，無進(jìn)展生存期和總生存期均有顯著延長。這些研究結(jié)果表明，PD-1/L1抑制劑能夠激活患者的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，從而改善患者的免疫狀態(tài)和治療效果。對(duì)于激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陽性（HER2+）的乳腺癌患者，雖然免疫治療不是一線治療選擇，但在特定情況下，如疾病進(jìn)展或?qū)ζ渌委熌退帟r(shí)，PD-1/L1抑制劑也可能發(fā)揮作用。一些研究探索了PD-1/L1抑制劑與內(nèi)分泌治療或靶向治療聯(lián)合應(yīng)用的效果，初步結(jié)果顯示聯(lián)合治療可能具有協(xié)同作用，能夠提高治療效果，改善患者的免疫狀態(tài)。4.4.2免疫治療的不良反應(yīng)與免疫狀態(tài)波動(dòng)盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在乳腺癌治療中取得了一定的療效，但不可避免地會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制與患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，對(duì)患者的免疫狀態(tài)產(chǎn)生短期和長期的影響。免疫治療不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度活化，攻擊機(jī)體自身組織和器官，從而引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。PD-1/L1抑制劑阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合后，T細(xì)胞被過度激活，不僅會(huì)攻擊腫瘤細(xì)胞，還可能攻擊正常組織中的細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。免疫調(diào)節(jié)因子的失衡也可能在不良反應(yīng)的發(fā)生中起重要作用。當(dāng)免疫系統(tǒng)被過度激活時(shí)，免疫調(diào)節(jié)因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的分泌增加，這些因子會(huì)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)。免疫細(xì)胞的異?；罨€可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，如甲狀腺炎、肺炎、結(jié)腸炎等。免疫治療的不良反應(yīng)對(duì)患者免疫狀態(tài)的短期影響較為明顯。在治療初期，患者可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐等全身癥狀，這些癥狀會(huì)導(dǎo)致患者身體虛弱，影響其正常的生活和休息，進(jìn)而對(duì)免疫狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響。發(fā)熱會(huì)消耗機(jī)體的能量，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的功能下降；惡心、嘔吐會(huì)影響患者的營養(yǎng)攝入，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，進(jìn)一步削弱免疫系統(tǒng)。免疫治療還可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)生變化。在治療過程中，部分患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量減少的情況，這會(huì)降低機(jī)體的免疫防御能力，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。一些患者還可能出現(xiàn)免疫細(xì)胞功能異常，如T細(xì)胞的活化和增殖受到抑制，NK細(xì)胞的殺傷活性降低等。從長期來看，免疫治療的不良反應(yīng)可能會(huì)對(duì)患者的免疫狀態(tài)產(chǎn)生持續(xù)的影響。一些患者在發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)后，可能需要暫?；蚪K止免疫治療，這會(huì)影響治療的效果，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，從而進(jìn)一步惡化患者的免疫狀態(tài)。長期使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑還可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的耐受性改變，使機(jī)體對(duì)其他病原體的免疫反應(yīng)也受到影響，增加患者感染其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一些患者在接受免疫治療后，可能會(huì)出現(xiàn)長期的免疫功能低下，表現(xiàn)為容易感冒、感染等，這會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。以一位接受PD-1抑制劑治療的乳腺癌患者為例，該患者在治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的肺炎，導(dǎo)致呼吸功能受損。由于肺炎的發(fā)生，患者不得不暫停免疫治療，經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，肺炎得到控制，但患者的免疫功能明顯下降，在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者更容易發(fā)生呼吸道感染，且腫瘤也出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的跡象。這表明免疫治療的不良反應(yīng)不僅會(huì)對(duì)患者的免疫狀態(tài)產(chǎn)生短期影響，還可能對(duì)患者的長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。五、影響乳腺癌患者免疫狀態(tài)的心理社會(huì)因素5.1心理應(yīng)激5.1.1診斷與治療過程中的心理壓力在對(duì)乳腺癌患者的訪談中，不難發(fā)現(xiàn)，從確診的那一刻起，患者便陷入了巨大的心理壓力漩渦之中。一位42歲的患者回憶道，當(dāng)聽到“乳腺癌”這三個(gè)字時(shí)，大腦瞬間一片空白，恐懼、焦慮如潮水般涌來，未來的生活仿佛被陰霾籠罩，充滿了不確定性。這種對(duì)疾病的恐懼和對(duì)未知的擔(dān)憂，成為患者心理壓力的重要來源。她們害怕病情惡化，擔(dān)心無法治愈，甚至恐懼死亡的降臨。對(duì)自身形象改變的擔(dān)憂也讓患者承受著巨大的心理負(fù)擔(dān)。乳腺癌的治療，如手術(shù)切除乳房、化療導(dǎo)致的脫發(fā)等，會(huì)使患者的身體外觀發(fā)生明顯變化。一位38歲的患者哭訴道，失去乳房讓她覺得自己不再完整，走在街上總感覺別人異樣的目光，自信心受到極大打擊，甚至產(chǎn)生了自卑心理。這種對(duì)自身形象的敏感和自卑，嚴(yán)重影響了患者的心理健康。在治療過程中，患者還需承受來自治療副作用的折磨?；煄淼膼盒摹I吐、乏力等不適癥狀，讓患者痛苦不堪。一位50歲的患者表示，每次化療后都感覺身體被掏空，連基本的生活自理能力都受到影響，這種身體上的痛苦進(jìn)一步加劇了心理壓力。經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是患者面臨的一大難題。乳腺癌的治療費(fèi)用高昂，包括手術(shù)費(fèi)、化療費(fèi)、放療費(fèi)以及后續(xù)的藥物治療費(fèi)用等，這讓許多家庭不堪重負(fù)。一位家庭經(jīng)濟(jì)條件一般的患者無奈地說，為了治病，家里已經(jīng)借了不少錢，未來的日子不知道該怎么過，經(jīng)濟(jì)上的壓力讓她常常在深夜難以入眠。社會(huì)支持的缺失同樣給患者的心理帶來負(fù)面影響。部分患者感覺身邊的人無法真正理解自己的痛苦，在與家人、朋友交流時(shí)，難以得到足夠的情感支持。一位患者抱怨道，有時(shí)候和家人傾訴，他們只是簡單地安慰幾句，根本無法體會(huì)自己內(nèi)心的煎熬，這種孤獨(dú)感和無助感讓她更加抑郁。5.1.2心理應(yīng)激對(duì)免疫功能的影響機(jī)制從神經(jīng)內(nèi)分泌角度來看，心理應(yīng)激會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸。當(dāng)患者處于心理應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，釋放去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)。這些神經(jīng)遞質(zhì)作用于免疫細(xì)胞表面的受體，影響免疫細(xì)胞的功能。去甲腎上腺素可以抑制T細(xì)胞的增殖和活化，降低T細(xì)胞的免疫活性；還能抑制NK細(xì)胞的殺傷活性，使其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力下降。HPA軸被激活后，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌增加，刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），進(jìn)而促使腎上腺皮質(zhì)分泌皮