多維度表示學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)：方法、驗(yàn)證與展望一、引言1.1研究背景在遺傳學(xué)與生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LongNon-codingRNA，lncRNA）的研究近年來(lái)備受矚目。lncRNA是一類長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，起初它被視為基因組轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的“噪音”，被認(rèn)為不具備生物學(xué)功能。然而，隨著研究的深入，其在多種生物過(guò)程中的關(guān)鍵作用逐漸被揭示。人類基因組計(jì)劃表明，僅有約2%的基因組序列用于編碼蛋白質(zhì)，而大部分基因組序列被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA，其中l(wèi)ncRNA占據(jù)重要部分。lncRNA參與了眾多復(fù)雜且關(guān)鍵的生物過(guò)程。在細(xì)胞凋亡方面，它能夠通過(guò)調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。如在某些腫瘤細(xì)胞中，特定lncRNA的異常表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，使得腫瘤細(xì)胞得以持續(xù)增殖。在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，lncRNA呈現(xiàn)出時(shí)空特異性表達(dá)模式，對(duì)胚胎發(fā)育、器官形成等過(guò)程發(fā)揮著不可或缺的調(diào)控作用。以小鼠胚胎發(fā)育為例，某些lncRNA在特定發(fā)育階段的特定組織中高表達(dá)，敲除這些lncRNA會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常。在代謝調(diào)控方面，lncRNA參與調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括糖代謝、脂代謝等。研究發(fā)現(xiàn)，一些lncRNA可通過(guò)與代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)或mRNA相互作用，調(diào)節(jié)代謝酶的活性或代謝相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而維持機(jī)體代謝平衡。大量研究表明，lncRNA的表達(dá)或功能異常與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在癌癥領(lǐng)域，許多l(xiāng)ncRNA的表達(dá)水平在腫瘤組織中顯著改變。例如，前列腺癌中的DD3lncRNA，其在前列腺癌組織中的表達(dá)量明顯高于正常組織，可作為前列腺癌診斷的靈敏標(biāo)志物。同時(shí)，lncRNA還參與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等過(guò)程。一些lncRNA可通過(guò)調(diào)控癌基因或抑癌基因的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為；部分lncRNA還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供有利條件。在心血管疾病方面，長(zhǎng)鏈非編碼RNA也發(fā)揮著重要作用。心臟肥厚是許多心血管疾病的常見病理特征，研究發(fā)現(xiàn)某些lncRNA參與了心臟肥厚的生理和病理過(guò)程。如哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的LncKCND1，其在病理性心肌肥大中被下調(diào)，過(guò)表達(dá)LncKCND1可保護(hù)小鼠免受心肌肥厚，并揭示了其通過(guò)直接結(jié)合Y-box結(jié)合蛋白1（YBX1）調(diào)控心肌肥厚的分子機(jī)制，為心血管疾病的治療提供了新靶點(diǎn)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，以阿爾茨海默癥為例，BACE1ASlncRNA編碼B分泌酶基因的反義鏈RNA，在外界壓力刺激下，它可增加BACE1mRNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致更多β淀粉樣蛋白累積，加速阿爾茨海默癥的發(fā)展。盡管對(duì)lncRNA的研究取得了一定進(jìn)展，但目前仍有大量lncRNA的功能尚未明確。而且，在眾多疾病中，哪些lncRNA與之存在關(guān)聯(lián)以及如何關(guān)聯(lián)，依舊是亟待探索的問(wèn)題。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法，如生物學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選疾病的候選lncRNAs，不僅實(shí)驗(yàn)環(huán)境要求高，且時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本高昂。因此，借助計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)與生物信息學(xué)相結(jié)合的方法來(lái)預(yù)測(cè)lncRNA與疾病的關(guān)聯(lián)，成為了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。通過(guò)構(gòu)建有效的預(yù)測(cè)模型，挖掘潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，不僅能夠降低實(shí)驗(yàn)成本，還能為疾病的發(fā)病機(jī)制研究、診斷和治療提供重要線索，具有重大的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。1.2研究目的本研究旨在運(yùn)用不同層面表示學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建精準(zhǔn)高效的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型，具體研究目的如下：多源數(shù)據(jù)整合與特征提?。簭V泛收集來(lái)自多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的lncRNA和疾病相關(guān)數(shù)據(jù)，包括但不限于表達(dá)譜數(shù)據(jù)、序列數(shù)據(jù)、功能注釋數(shù)據(jù)以及疾病表型數(shù)據(jù)等。利用先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理技術(shù)，對(duì)這些多源數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、整合與預(yù)處理，消除數(shù)據(jù)中的噪聲和冗余信息。在此基礎(chǔ)上，從不同層面深入挖掘數(shù)據(jù)特征，如從序列層面提取lncRNA的核苷酸組成、保守結(jié)構(gòu)域等特征；從功能層面獲取其參與的生物過(guò)程、信號(hào)通路等相關(guān)信息；從疾病表型層面分析疾病的癥狀、遺傳模式等特征。通過(guò)全面且細(xì)致的特征提取，為后續(xù)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供豐富、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。構(gòu)建多層面表示學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型：基于提取的多源數(shù)據(jù)特征，綜合運(yùn)用深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的前沿算法，從多個(gè)層面構(gòu)建lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型。在節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面，充分考慮lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子（如mRNA、miRNA等）之間的關(guān)聯(lián)、相似性或互作關(guān)系，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等模型對(duì)節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性進(jìn)行建模與特征學(xué)習(xí)，構(gòu)建能夠準(zhǔn)確捕捉節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性信息的預(yù)測(cè)模型；在節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用?，運(yùn)用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（如GraphAttentionNetwork等）對(duì)lncRNA和疾病節(jié)點(diǎn)的鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，挖掘節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的位置、連接關(guān)系等拓?fù)涮卣?，從而建立基于拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型；同時(shí)，引入注意力機(jī)制，融合屬性和拓?fù)鋵用娴奶卣鞅硎?，?shí)現(xiàn)對(duì)lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，提高模型的泛化能力和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。模型評(píng)估與優(yōu)化：采用嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的評(píng)估指標(biāo)體系，如準(zhǔn)確率（Accuracy）、召回率（Recall）、F1值（F1-score）、受試者工作特征曲線下面積（AUC-ROC）等，對(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行全面、客觀的性能評(píng)估。通過(guò)交叉驗(yàn)證和獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證等方法，確保評(píng)估結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。針對(duì)評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的模型性能問(wèn)題，深入分析原因，從數(shù)據(jù)處理、模型結(jié)構(gòu)、參數(shù)設(shè)置等多個(gè)方面進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。例如，調(diào)整模型的超參數(shù)，采用正則化技術(shù)防止過(guò)擬合；對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行增強(qiáng)處理，擴(kuò)充數(shù)據(jù)集規(guī)模，提高模型對(duì)不同數(shù)據(jù)分布的適應(yīng)性；優(yōu)化模型結(jié)構(gòu)，使其更好地適應(yīng)多層面數(shù)據(jù)特征的學(xué)習(xí)與預(yù)測(cè)。通過(guò)不斷的評(píng)估與優(yōu)化，提升模型的預(yù)測(cè)性能，使其達(dá)到或超越現(xiàn)有方法的水平。潛在關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)與驗(yàn)證：利用優(yōu)化后的預(yù)測(cè)模型，對(duì)未知的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行大規(guī)模預(yù)測(cè)，篩選出具有高可信度的潛在關(guān)聯(lián)對(duì)。針對(duì)預(yù)測(cè)得到的潛在關(guān)聯(lián)，采用生物學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和文獻(xiàn)挖掘驗(yàn)證相結(jié)合的方式進(jìn)行驗(yàn)證。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方面，設(shè)計(jì)并開展細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，檢測(cè)預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)的lncRNA在疾病模型中的表達(dá)變化以及對(duì)疾病相關(guān)生物學(xué)過(guò)程的影響；文獻(xiàn)挖掘方面，系統(tǒng)檢索生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找支持預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究證據(jù)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和文獻(xiàn)驗(yàn)證，為發(fā)現(xiàn)新的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系提供有力支持，為疾病的發(fā)病機(jī)制研究和治療靶點(diǎn)開發(fā)提供新的線索和理論依據(jù)。1.3研究意義本研究通過(guò)運(yùn)用不同層面表示學(xué)習(xí)方法進(jìn)行l(wèi)ncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)，具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：理論意義：完善lncRNA功能研究理論體系。目前對(duì)于lncRNA功能的了解尚處于初級(jí)階段，大量lncRNA的功能未被揭示。本研究通過(guò)構(gòu)建精準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型，能夠挖掘出更多l(xiāng)ncRNA與疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)，有助于深入理解lncRNA在各種生物過(guò)程以及疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，從而完善lncRNA功能研究的理論體系，填補(bǔ)該領(lǐng)域在理論層面的部分空白。拓展生物信息學(xué)分析方法。將深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)等多種先進(jìn)算法應(yīng)用于lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)，從不同層面提取數(shù)據(jù)特征并構(gòu)建模型，不僅為生物信息學(xué)中處理復(fù)雜生物數(shù)據(jù)提供了新的思路和方法，也拓展了表示學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，促進(jìn)了生物信息學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)交叉領(lǐng)域的發(fā)展。為疾病發(fā)病機(jī)制研究提供新視角。傳統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制研究主要聚焦于編碼基因和蛋白質(zhì)層面，而本研究從lncRNA角度出發(fā)，揭示lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，能夠?yàn)榧膊“l(fā)病機(jī)制研究提供全新的視角，有助于發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的新分子機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，推動(dòng)對(duì)疾病本質(zhì)的深入認(rèn)識(shí)。實(shí)際應(yīng)用價(jià)值：疾病診斷與預(yù)測(cè)。通過(guò)預(yù)測(cè)潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)，篩選出與疾病密切相關(guān)的lncRNA，可作為疾病診斷的生物標(biāo)志物，提高疾病早期診斷的準(zhǔn)確性和靈敏度。例如，若能確定某種疾病特異性的lncRNA標(biāo)志物，就可以開發(fā)基于該標(biāo)志物的檢測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)疾病的早期篩查和診斷，為疾病的及時(shí)治療提供依據(jù)。疾病治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。明確lncRNA與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系后，針對(duì)這些關(guān)聯(lián)的lncRNA進(jìn)行深入研究，有可能發(fā)現(xiàn)新的疾病治療靶點(diǎn)。針對(duì)這些靶點(diǎn)開發(fā)藥物或治療手段，可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)治療，提高治療效果，為藥物研發(fā)和臨床治療提供新的方向。降低實(shí)驗(yàn)成本與時(shí)間。相較于傳統(tǒng)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，基于計(jì)算的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)方法能夠在短時(shí)間內(nèi)對(duì)大量lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，無(wú)需進(jìn)行大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)篩選，從而顯著降低實(shí)驗(yàn)成本和時(shí)間，提高研究效率。同時(shí)，計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果還可以為生物學(xué)實(shí)驗(yàn)提供指導(dǎo)，有針對(duì)性地開展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，避免盲目實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步節(jié)約資源。二、相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1lncRNA概述2.1.1lncRNA的定義與特征長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，不具備編碼蛋白質(zhì)的能力。起初，lncRNA被視為基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，隨著研究的深入，其重要性逐漸被揭示。從結(jié)構(gòu)上看，lncRNA通常由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，具有5'端帽子結(jié)構(gòu)和3'端多聚腺苷酸尾巴，類似于mRNA的結(jié)構(gòu)特征。然而，lncRNA與mRNA在結(jié)構(gòu)和功能上存在顯著差異。lncRNA的外顯子數(shù)量和長(zhǎng)度變化較大，其二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜多樣，這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)對(duì)于其與其他生物分子相互作用至關(guān)重要。如HOTAIRlncRNA，它具有特定的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，通過(guò)這些結(jié)構(gòu)與染色質(zhì)修飾復(fù)合物相互作用，從而調(diào)控基因表達(dá)。在核苷酸組成方面，lncRNA與其他RNA分子存在一些差異。研究表明，lncRNA的GC含量相對(duì)較高，這可能影響其穩(wěn)定性和折疊方式。lncRNA在不同物種間的保守性較低，這與mRNA形成鮮明對(duì)比。大部分lncRNA的保守性主要體現(xiàn)在特定的功能結(jié)構(gòu)域或調(diào)控元件上，而非整個(gè)序列。如小鼠和人類的某些lncRNA在調(diào)控胚胎發(fā)育的關(guān)鍵區(qū)域具有較高的保守性，盡管它們的整體序列相似度較低。lncRNA在細(xì)胞中的表達(dá)水平相對(duì)較低，且具有明顯的時(shí)空特異性。在胚胎發(fā)育的不同階段，特定lncRNA的表達(dá)水平會(huì)發(fā)生顯著變化，對(duì)細(xì)胞分化和組織器官形成發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。在心臟發(fā)育過(guò)程中，一些lncRNA在心臟祖細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的特定階段高表達(dá)，敲除這些lncRNA會(huì)導(dǎo)致心臟發(fā)育異常。在不同組織中，lncRNA的表達(dá)譜也存在明顯差異，反映了其在不同組織中的獨(dú)特功能。在肝臟組織中，某些lncRNA參與調(diào)控肝臟的代謝功能；而在腦組織中，特定lncRNA則與神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育和功能維持密切相關(guān)。2.1.2lncRNA的生物學(xué)功能lncRNA參與眾多重要的生物學(xué)過(guò)程，在細(xì)胞活動(dòng)和疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不可或缺的作用，其作用機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括以下幾個(gè)方面：轉(zhuǎn)錄調(diào)控：lncRNA可通過(guò)多種方式影響基因轉(zhuǎn)錄。它能夠與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子與DNA啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合能力，從而影響基因轉(zhuǎn)錄起始。例如，某些lncRNA可招募轉(zhuǎn)錄激活因子到特定基因的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；相反，也有l(wèi)ncRNA通過(guò)與轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)錄。一些lncRNA還可以作為分子支架，幫助形成大型轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物，協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)。如MALAT1lncRNA，它可以與多種轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾蛋白相互作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等過(guò)程。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控：在mRNA的剪接過(guò)程中，lncRNA能夠與mRNA前體結(jié)合，影響剪接體的組裝和活性，從而調(diào)控mRNA的可變剪接，產(chǎn)生多種不同的mRNA異構(gòu)體，增加蛋白質(zhì)組的復(fù)雜性。lncRNA還可以通過(guò)與mRNA形成雙鏈結(jié)構(gòu)，影響mRNA的穩(wěn)定性和降解速率。某些lncRNA可以保護(hù)mRNA免受核酸酶的降解，延長(zhǎng)其半衰期；而另一些lncRNA則促進(jìn)mRNA的降解，調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平。翻譯調(diào)控：lncRNA可以通過(guò)與核糖體、翻譯起始因子等相互作用，直接影響蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程。一些lncRNA能夠結(jié)合到mRNA的5'非翻譯區(qū)（UTR）或3'UTR，抑制或促進(jìn)核糖體的結(jié)合，從而調(diào)控翻譯起始。部分lncRNA還可以通過(guò)與tRNA相互作用，影響氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和摻入，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的合成。表觀遺傳調(diào)控：lncRNA在表觀遺傳調(diào)控中扮演重要角色，它可以通過(guò)招募表觀遺傳修飾酶，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙?；傅龋瑢?duì)染色質(zhì)進(jìn)行修飾，改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和可及性，從而調(diào)控基因表達(dá)。以HOTAIRlncRNA為例，它能夠與PRC2復(fù)合物結(jié)合，引導(dǎo)PRC2復(fù)合物到特定的基因組區(qū)域，對(duì)組蛋白H3的賴氨酸27位點(diǎn)進(jìn)行甲基化修飾（H3K27me3），抑制基因表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞周期調(diào)控：lncRNA參與細(xì)胞周期的各個(gè)階段調(diào)控，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。一些lncRNA在細(xì)胞周期的特定階段高表達(dá)，如在G1期，某些lncRNA可促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入S期；在G2/M期，另一些lncRNA則參與調(diào)控有絲分裂相關(guān)基因的表達(dá)，確保細(xì)胞分裂的正常進(jìn)行。當(dāng)lncRNA表達(dá)異常時(shí)，可能導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，引發(fā)腫瘤等疾病。如在乳腺癌細(xì)胞中，某些lncRNA的異常表達(dá)可使細(xì)胞周期失控，導(dǎo)致癌細(xì)胞無(wú)限增殖。疾病關(guān)聯(lián)：大量研究表明，lncRNA的異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在癌癥中，lncRNA可作為癌基因或抑癌基因發(fā)揮作用。如在肝癌中，HULClncRNA高表達(dá)，通過(guò)調(diào)控相關(guān)基因促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；而在某些腫瘤中，一些lncRNA則通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲發(fā)揮抑癌作用。在心血管疾病方面，lncRNA參與心肌肥厚、心律失常等病理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，某些lncRNA在心肌肥厚過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞的增殖和凋亡，影響心肌肥厚的發(fā)展。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，如阿爾茨海默病、帕金森病等，lncRNA也參與了疾病的病理進(jìn)程，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的功能和存活，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。2.2lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究現(xiàn)狀2.2.1已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)實(shí)例隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)被揭示出來(lái)，這些實(shí)例為深入理解疾病的發(fā)病機(jī)制提供了重要線索。在癌癥領(lǐng)域，大量研究表明lncRNA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，HOTAIRlncRNA與多種癌癥密切相關(guān)。在乳腺癌中，HOTAIR的高表達(dá)與腫瘤的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。它可以通過(guò)與PRC2復(fù)合物結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR表達(dá)水平高的乳腺癌患者，其腫瘤復(fù)發(fā)率更高，生存期更短。在結(jié)直腸癌中，HOTAIR同樣參與了腫瘤的發(fā)展過(guò)程，通過(guò)影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路等，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。MALAT1lncRNA在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。它可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過(guò)程，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。臨床研究表明，MALAT1表達(dá)水平可作為非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。在肝癌中，HULClncRNA的異常高表達(dá)促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。它可以通過(guò)與miR-372相互作用，解除miR-372對(duì)其靶基因的抑制作用，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)展。在心血管疾病方面，lncRNA也參與了多種病理過(guò)程。如在心肌梗死中，一些lncRNA的表達(dá)發(fā)生顯著變化。Lnc-MIAT在心肌梗死患者的血清和心肌組織中表達(dá)上調(diào)，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的凋亡和自噬，影響心肌梗死的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，抑制Lnc-MIAT的表達(dá)可以減輕心肌細(xì)胞的凋亡和損傷，改善心臟功能。在動(dòng)脈粥樣硬化中，Lnc-AS1通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝，參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，lncRNA也發(fā)揮著重要作用。以阿爾茨海默病為例，BACE1ASlncRNA編碼B分泌酶基因的反義鏈RNA，在外界壓力刺激下，它可增加BACE1mRNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致更多β淀粉樣蛋白累積，加速阿爾茨海默病的發(fā)展。在帕金森病中，一些lncRNA參與了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和氧化應(yīng)激過(guò)程，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。2.2.2現(xiàn)有研究方法的局限性盡管目前在lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究方面取得了一定進(jìn)展，但現(xiàn)有的研究方法仍存在諸多局限性。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法，如生物學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選疾病的候選lncRNAs，雖然能夠直接驗(yàn)證lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)，但存在明顯的缺陷。這些方法對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境要求苛刻，需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)人員。實(shí)驗(yàn)過(guò)程往往需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，限制了研究的效率和規(guī)模。由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)難以對(duì)大量的lncRNA和疾病組合進(jìn)行全面的篩選和驗(yàn)證，可能會(huì)遺漏一些潛在的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在基于計(jì)算的預(yù)測(cè)方法中，現(xiàn)有研究也存在一些問(wèn)題。許多方法構(gòu)建的生物網(wǎng)絡(luò)過(guò)于簡(jiǎn)單，不能精確地描述生物元素之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。例如，一些方法僅僅考慮了lncRNA與疾病之間的直接關(guān)聯(lián)，而忽略了它們與其他生物分子（如mRNA、miRNA等）之間的相互作用，以及這些分子之間形成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這使得構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)無(wú)法全面反映生物系統(tǒng)的真實(shí)情況，從而影響了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性?，F(xiàn)有的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息過(guò)少，導(dǎo)致已知關(guān)聯(lián)矩陣過(guò)于稀疏。這使得基于這些數(shù)據(jù)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型缺乏足夠的信息進(jìn)行學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，難以準(zhǔn)確捕捉lncRNA與疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)模式，限制了預(yù)測(cè)精度的提高。大多數(shù)現(xiàn)有方法忽略了lncRNA和疾病之外的其他生物元素的影響。生物系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的整體，各種生物元素之間相互作用、相互影響。在預(yù)測(cè)lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，若不考慮其他生物元素的作用，可能會(huì)遺漏重要的信息，導(dǎo)致預(yù)測(cè)結(jié)果的偏差。在數(shù)據(jù)處理方面，現(xiàn)有方法對(duì)多源數(shù)據(jù)的整合和利用能力不足。lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究涉及到多種類型的數(shù)據(jù)，如表達(dá)譜數(shù)據(jù)、序列數(shù)據(jù)、功能注釋數(shù)據(jù)等。然而，許多方法未能有效地整合這些多源數(shù)據(jù)，充分挖掘數(shù)據(jù)之間的潛在聯(lián)系，從而限制了模型對(duì)數(shù)據(jù)特征的提取和學(xué)習(xí)能力。在模型構(gòu)建方面，傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法難以學(xué)習(xí)lncRNA和疾病關(guān)聯(lián)的深層復(fù)雜表示。這些方法通?；跍\層的學(xué)習(xí)算法，對(duì)數(shù)據(jù)的處理和分析能力有限，無(wú)法深入挖掘數(shù)據(jù)中的復(fù)雜模式和規(guī)律。同時(shí)，很少有方法考慮不同信息對(duì)關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的重要性差異，在模型訓(xùn)練過(guò)程中沒有對(duì)不同特征進(jìn)行合理的加權(quán)，影響了模型的性能。2.3表示學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)中的應(yīng)用2.3.1表示學(xué)習(xí)的基本概念表示學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)，旨在自動(dòng)從原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到有效的特征表示，將高維、復(fù)雜、非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為低維、緊湊且易于理解和處理的特征向量，從而提高機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能和效率。在生物信息學(xué)中，數(shù)據(jù)具有高度的復(fù)雜性和多樣性，涵蓋基因序列、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞圖像、生物醫(yī)學(xué)文本等多種類型，傳統(tǒng)的特征提取方法往往難以充分挖掘數(shù)據(jù)中的潛在信息。表示學(xué)習(xí)通過(guò)構(gòu)建復(fù)雜的模型，能夠自動(dòng)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中的隱藏模式和特征，為生物信息學(xué)研究提供了強(qiáng)大的工具。以基因序列數(shù)據(jù)為例，傳統(tǒng)的特征提取方法可能僅關(guān)注核苷酸組成、開放閱讀框等簡(jiǎn)單特征，而表示學(xué)習(xí)方法可以通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ConvolutionalNeuralNetwork，CNN），自動(dòng)學(xué)習(xí)基因序列中的局部模式和全局結(jié)構(gòu)，提取更具代表性的特征。這些特征能夠更好地反映基因的功能和調(diào)控機(jī)制，為基因功能預(yù)測(cè)、疾病關(guān)聯(lián)分析等任務(wù)提供更有力的支持。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，深度學(xué)習(xí)方法可以從蛋白質(zhì)的氨基酸序列中學(xué)習(xí)到復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，這對(duì)于理解蛋白質(zhì)的功能和藥物研發(fā)具有重要意義。表示學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)中的應(yīng)用原理主要基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)方式。通過(guò)大量的生物數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練樣本，模型在訓(xùn)練過(guò)程中不斷調(diào)整參數(shù)，以最小化預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)標(biāo)簽之間的差異。在這個(gè)過(guò)程中，模型逐漸學(xué)習(xí)到數(shù)據(jù)的內(nèi)在特征和規(guī)律，將原始數(shù)據(jù)映射到一個(gè)新的特征空間。在這個(gè)特征空間中，相似的數(shù)據(jù)點(diǎn)在距離上更接近，不同的數(shù)據(jù)點(diǎn)則距離較遠(yuǎn)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的有效表示和分類。例如，在基因表達(dá)譜分析中，通過(guò)表示學(xué)習(xí)方法可以將基因表達(dá)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為低維特征向量，這些向量能夠準(zhǔn)確地反映不同細(xì)胞狀態(tài)或疾病狀態(tài)下基因表達(dá)的差異，有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和疾病相關(guān)基因。2.3.2不同層面表示學(xué)習(xí)的原理與方法在生物信息學(xué)中，從不同層面進(jìn)行表示學(xué)習(xí)能夠更全面、深入地挖掘生物數(shù)據(jù)的特征，為lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)等任務(wù)提供豐富的信息。以下詳細(xì)剖析節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性、節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)涞葘用姹硎緦W(xué)習(xí)的原理與方法：節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面：在研究lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面的表示學(xué)習(xí)主要關(guān)注lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子（如mRNA、miRNA等）之間的關(guān)聯(lián)、相似性或互作關(guān)系。以lncRNA與mRNA的關(guān)聯(lián)為例，許多l(xiāng)ncRNA可以通過(guò)與mRNA相互作用，調(diào)控其表達(dá)水平。從節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面來(lái)看，可以利用這種相互作用關(guān)系構(gòu)建特征。例如，通過(guò)分析lncRNA與mRNA在細(xì)胞內(nèi)的共表達(dá)模式，若某些lncRNA與特定mRNA在多種細(xì)胞類型或疾病狀態(tài)下呈現(xiàn)高度共表達(dá)，那么這種共表達(dá)關(guān)系就可以作為節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性的一部分。通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或公共數(shù)據(jù)庫(kù)獲取lncRNA與mRNA之間的直接相互作用信息，如通過(guò)RNA免疫沉淀（RIP）-seq等實(shí)驗(yàn)技術(shù)鑒定出的lncRNA-mRNA結(jié)合對(duì)，將這些結(jié)合關(guān)系作為節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性特征。在方法上，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）常被用于節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面的表示學(xué)習(xí)。CNN具有強(qiáng)大的局部特征提取能力，通過(guò)卷積層、池化層和全連接層的組合，可以對(duì)節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性進(jìn)行建模。對(duì)于包含lncRNA、mRNA和疾病信息的特征矩陣，將其作為CNN的輸入，卷積層中的卷積核在矩陣上滑動(dòng)，提取局部區(qū)域的特征，池化層則對(duì)特征進(jìn)行降維，保留重要信息，全連接層將提取到的特征進(jìn)行整合，最終輸出節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性的表示向量。這種表示向量能夠綜合反映lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子之間的復(fù)雜關(guān)系，為后續(xù)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供重要依據(jù)。節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用妫汗?jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用娴谋硎緦W(xué)習(xí)聚焦于lncRNA和疾病節(jié)點(diǎn)在生物網(wǎng)絡(luò)中的鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，挖掘節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的位置、連接關(guān)系等拓?fù)涮卣?。在生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)lncRNA和疾病都可以看作是網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，它們與周圍的鄰居節(jié)點(diǎn)存在各種連接關(guān)系。一個(gè)與多種疾病相關(guān)的lncRNA在網(wǎng)絡(luò)中會(huì)有較多的連接邊，且其鄰居節(jié)點(diǎn)可能包括多種類型的生物分子，這些連接關(guān)系和鄰居節(jié)點(diǎn)的特征構(gòu)成了節(jié)點(diǎn)的拓?fù)湫畔?。某些疾病可能通過(guò)共同的lncRNA或其他生物分子形成緊密的關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為節(jié)點(diǎn)之間的直接或間接連接。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GraphNeuralNetwork，GNN）是處理節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的有效工具，其中GraphAttentionNetwork（GAT）在該層面表示學(xué)習(xí)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。GAT通過(guò)引入注意力機(jī)制，使節(jié)點(diǎn)能夠根據(jù)鄰居節(jié)點(diǎn)的重要性分配不同的權(quán)重。在lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，對(duì)于每個(gè)節(jié)點(diǎn)，GAT計(jì)算該節(jié)點(diǎn)與其鄰居節(jié)點(diǎn)之間的注意力系數(shù)，注意力系數(shù)反映了鄰居節(jié)點(diǎn)對(duì)當(dāng)前節(jié)點(diǎn)的重要程度。通過(guò)這種方式，GAT能夠更好地捕捉節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中的信息，學(xué)習(xí)到更具代表性的節(jié)點(diǎn)拓?fù)涮卣鞅硎?。例如，?duì)于一個(gè)特定的lncRNA節(jié)點(diǎn)，GAT可以根據(jù)其鄰居疾病節(jié)點(diǎn)和其他生物分子節(jié)點(diǎn)的重要性，生成一個(gè)包含拓?fù)湫畔⒌奶卣飨蛄浚撓蛄磕軌蝮w現(xiàn)該lncRNA在網(wǎng)絡(luò)中的角色和與其他節(jié)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)程度。三、不同層面表示學(xué)習(xí)方法構(gòu)建3.1節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面表示學(xué)習(xí)3.1.1數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理本研究從多個(gè)權(quán)威的公共數(shù)據(jù)庫(kù)收集lncRNA和疾病相關(guān)數(shù)據(jù)，旨在為后續(xù)分析提供全面且準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。從LncRNA疾病數(shù)據(jù)庫(kù)（LncRNADisease）中獲取已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息，該數(shù)據(jù)庫(kù)整合了大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的lncRNA與疾病之間的關(guān)系，為研究提供了重要的先驗(yàn)知識(shí)。從miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)收集miRNA的序列、功能注釋等信息，因?yàn)閙iRNA與lncRNA在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中存在密切的相互作用，這些信息對(duì)于理解lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制至關(guān)重要。從NCBI的核酸數(shù)據(jù)庫(kù)收集lncRNA的基因序列數(shù)據(jù)，用于分析lncRNA的序列特征，如核苷酸組成、開放閱讀框等。還從DisGeNET收集疾病的基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，以及從HumanNet(v2.0)收集相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)有助于從基因?qū)用娼沂緇ncRNA與疾病之間的潛在聯(lián)系。在數(shù)據(jù)收集完成后，進(jìn)行了嚴(yán)格的數(shù)據(jù)清洗與整合工作。針對(duì)收集到的數(shù)據(jù)中可能存在的缺失值、重復(fù)值和錯(cuò)誤值進(jìn)行處理。對(duì)于存在少量缺失值的記錄，采用數(shù)據(jù)填充方法，如基于統(tǒng)計(jì)特征的均值填充、中位數(shù)填充，或者利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行預(yù)測(cè)填充；對(duì)于存在大量缺失值的記錄，考慮根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行刪除處理。通過(guò)比對(duì)和去重操作，去除數(shù)據(jù)中的重復(fù)記錄，確保數(shù)據(jù)的唯一性和準(zhǔn)確性。對(duì)于錯(cuò)誤值，通過(guò)與其他權(quán)威數(shù)據(jù)源進(jìn)行比對(duì)或根據(jù)領(lǐng)域知識(shí)進(jìn)行修正。在整合不同來(lái)源的數(shù)據(jù)時(shí)，以lncRNA和疾病的唯一標(biāo)識(shí)符為關(guān)鍵鏈接點(diǎn)，將來(lái)自不同數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)整合。例如，以lncRNA的基因ID和疾病的OMIM編號(hào)為標(biāo)識(shí)，將LncRNADisease中l(wèi)ncRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息與其他數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，形成一個(gè)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)集，為后續(xù)的節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面表示學(xué)習(xí)提供了完整且一致的數(shù)據(jù)支持。3.1.2屬性嵌入機(jī)制設(shè)計(jì)基于lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子（如mRNA、miRNA等）之間的關(guān)聯(lián)、相似性或互作關(guān)系，本研究設(shè)計(jì)了一種新穎的屬性嵌入機(jī)制。通過(guò)分析lncRNA與miRNA之間的相互作用關(guān)系，構(gòu)建了lncRNA-miRNA互作矩陣。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取lncRNA與miRNA的結(jié)合信息，若存在lncRNAl_{i}與miRNAm_{j}的相互作用，則在互作矩陣中對(duì)應(yīng)的元素A_{ij}設(shè)為1，否則設(shè)為0。利用計(jì)算生物學(xué)方法計(jì)算lncRNA與疾病的相似性矩陣，如基于序列相似性、功能相似性等。對(duì)于序列相似性，采用BLAST等工具計(jì)算lncRNA序列之間的相似度；對(duì)于功能相似性，通過(guò)分析lncRNA參與的生物過(guò)程、信號(hào)通路等信息，利用語(yǔ)義相似度算法計(jì)算功能相似性。同樣地，計(jì)算疾病與miRNA之間的相似性矩陣。將上述構(gòu)建的互作矩陣和相似性矩陣進(jìn)行組合，形成節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣。假設(shè)存在n個(gè)lncRNA、m個(gè)疾病和k個(gè)miRNA，則節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣的維度為(n+m+k)\times(n+m+k)。在這個(gè)矩陣中，不僅包含了lncRNA-疾病對(duì)與miRNA之間的直接關(guān)聯(lián)信息，還融入了它們之間的相似性信息，全面地反映了節(jié)點(diǎn)對(duì)的屬性特征。例如，矩陣中位于第i行第j列的元素，若i代表某個(gè)lncRNA，j代表某個(gè)miRNA，則該元素的值表示該lncRNA與該miRNA的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度或相似程度；若i代表某個(gè)疾病，j代表某個(gè)lncRNA，則該元素反映了該疾病與該lncRNA之間的關(guān)系。這種屬性嵌入機(jī)制能夠有效地將多源生物數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化的屬性矩陣，為后續(xù)的模型學(xué)習(xí)提供豐富的特征信息。3.1.3模型構(gòu)建與訓(xùn)練本研究基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）構(gòu)建了節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型。CNN模型結(jié)構(gòu)主要包括輸入層、卷積層、池化層、全連接層和輸出層。輸入層接收前面構(gòu)建的節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣，將其作為模型的原始輸入數(shù)據(jù)。卷積層是模型的核心組成部分，通過(guò)多個(gè)不同大小的卷積核在屬性矩陣上滑動(dòng)，提取局部區(qū)域的特征。卷積核的大小和數(shù)量是模型的重要超參數(shù)，需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化選擇。較小的卷積核能夠捕捉到局部的細(xì)節(jié)特征，而較大的卷積核則可以獲取更廣泛的上下文信息。在本研究中，設(shè)置了多個(gè)卷積層，每個(gè)卷積層包含不同數(shù)量和大小的卷積核，通過(guò)多次卷積操作，逐步提取節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性的深層次特征。例如，第一個(gè)卷積層使用3x3的卷積核，第二個(gè)卷積層使用5x5的卷積核，通過(guò)不同卷積核的組合，能夠更全面地提取屬性特征。池化層緊跟在卷積層之后，其主要作用是對(duì)卷積層提取的特征進(jìn)行降維，減少模型的計(jì)算量，同時(shí)保留重要的特征信息。常見的池化方法有最大池化和平均池化，本研究采用最大池化方法，即在每個(gè)池化窗口中選擇最大值作為輸出。通過(guò)池化操作，不僅降低了特征圖的維度，還增強(qiáng)了模型對(duì)局部特征變化的魯棒性。全連接層將經(jīng)過(guò)卷積和池化處理后的特征向量進(jìn)行整合，將其映射到一個(gè)固定維度的特征空間中。全連接層中的神經(jīng)元與上一層的所有神經(jīng)元都有連接，通過(guò)權(quán)重矩陣對(duì)輸入特征進(jìn)行線性變換，再經(jīng)過(guò)激活函數(shù)（如ReLU函數(shù)）進(jìn)行非線性變換，得到最終的特征表示。輸出層根據(jù)全連接層的輸出，通過(guò)Softmax函數(shù)計(jì)算每個(gè)lncRNA-疾病對(duì)之間存在關(guān)聯(lián)的概率。Softmax函數(shù)將全連接層的輸出轉(zhuǎn)化為概率分布，概率值最大的類別即為模型預(yù)測(cè)的結(jié)果。在模型訓(xùn)練過(guò)程中，采用交叉熵?fù)p失函數(shù)來(lái)衡量模型預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)標(biāo)簽之間的差異。交叉熵?fù)p失函數(shù)能夠有效地反映模型在分類任務(wù)中的性能，通過(guò)最小化交叉熵?fù)p失，不斷調(diào)整模型的參數(shù)，使模型的預(yù)測(cè)結(jié)果更接近真實(shí)值。使用隨機(jī)梯度下降（SGD）及其變種算法（如Adagrad、Adadelta、Adam等）作為優(yōu)化器，對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行更新。在訓(xùn)練過(guò)程中，還采用了正則化技術(shù)（如L1和L2正則化）來(lái)防止模型過(guò)擬合，提高模型的泛化能力。通過(guò)設(shè)置合適的訓(xùn)練輪數(shù)、學(xué)習(xí)率等超參數(shù)，對(duì)模型進(jìn)行反復(fù)訓(xùn)練，直到模型在驗(yàn)證集上的性能達(dá)到最優(yōu)。3.2節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用姹硎緦W(xué)習(xí)3.2.1圖結(jié)構(gòu)構(gòu)建構(gòu)建lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖是進(jìn)行節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用姹硎緦W(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。本研究從多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)收集了豐富的生物數(shù)據(jù)，以確保構(gòu)建的圖結(jié)構(gòu)能夠全面、準(zhǔn)確地反映lncRNA與疾病之間的復(fù)雜關(guān)系。從LncRNADisease數(shù)據(jù)庫(kù)獲取已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含了大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的關(guān)聯(lián)對(duì)，為構(gòu)建圖結(jié)構(gòu)提供了關(guān)鍵的先驗(yàn)知識(shí)。從miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)收集miRNA的相關(guān)信息，包括miRNA與lncRNA、疾病之間的相互作用數(shù)據(jù)，因?yàn)閙iRNA在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中與lncRNA和疾病存在緊密聯(lián)系，這些信息對(duì)于豐富圖的節(jié)點(diǎn)和邊至關(guān)重要。從NCBI的核酸數(shù)據(jù)庫(kù)收集lncRNA的基因序列數(shù)據(jù)，用于分析lncRNA的序列特征，進(jìn)一步挖掘其與疾病關(guān)聯(lián)的潛在信息?；谑占降臄?shù)據(jù)，采用以下步驟構(gòu)建lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖：將lncRNA和疾病分別作為圖中的節(jié)點(diǎn)，若存在已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)，則在對(duì)應(yīng)的lncRNA節(jié)點(diǎn)和疾病節(jié)點(diǎn)之間建立一條邊，邊的權(quán)重可以根據(jù)關(guān)聯(lián)的可信度或其他相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行賦值。例如，對(duì)于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證次數(shù)較多的關(guān)聯(lián)對(duì)，賦予較高的權(quán)重；對(duì)于僅在少數(shù)研究中提及的關(guān)聯(lián)對(duì)，賦予較低的權(quán)重。考慮lncRNA與miRNA、miRNA與疾病之間的相互作用關(guān)系。若存在lncRNA與miRNA的相互作用，在對(duì)應(yīng)的lncRNA節(jié)點(diǎn)和miRNA節(jié)點(diǎn)之間建立邊；若存在miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)，在對(duì)應(yīng)的miRNA節(jié)點(diǎn)和疾病節(jié)點(diǎn)之間建立邊。通過(guò)這種方式，構(gòu)建出一個(gè)包含lncRNA、疾病和miRNA節(jié)點(diǎn)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，全面展示它們之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在構(gòu)建過(guò)程中，還考慮了節(jié)點(diǎn)的屬性信息，如lncRNA的表達(dá)水平、疾病的發(fā)病率等，將這些屬性信息作為節(jié)點(diǎn)的特征，進(jìn)一步豐富圖的信息內(nèi)容。最終構(gòu)建的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖為后續(xù)的圖注意力網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用提供了結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。3.2.2圖注意力網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用圖注意力網(wǎng)絡(luò)（GraphAttentionNetwork，GAT）在學(xué)習(xí)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖的拓?fù)涮卣鞣矫婢哂酗@著優(yōu)勢(shì)。GAT通過(guò)引入注意力機(jī)制，能夠自適應(yīng)地學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)鄰居的重要性，從而更有效地捕捉節(jié)點(diǎn)的拓?fù)湫畔?。在傳統(tǒng)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)在聚合鄰居信息時(shí)通常對(duì)所有鄰居賦予相同的權(quán)重，這種方式無(wú)法區(qū)分不同鄰居對(duì)當(dāng)前節(jié)點(diǎn)的重要程度。而GAT通過(guò)計(jì)算節(jié)點(diǎn)與其鄰居節(jié)點(diǎn)之間的注意力系數(shù)，能夠根據(jù)鄰居節(jié)點(diǎn)的重要性分配不同的權(quán)重，使得模型能夠更好地聚焦于對(duì)當(dāng)前節(jié)點(diǎn)影響較大的鄰居信息。在lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖中，對(duì)于每個(gè)節(jié)點(diǎn)（lncRNA或疾?。珿AT模型首先計(jì)算該節(jié)點(diǎn)與鄰居節(jié)點(diǎn)之間的注意力系數(shù)。假設(shè)節(jié)點(diǎn)i的鄰居節(jié)點(diǎn)集合為\mathcal{N}(i)，注意力系數(shù)e_{ij}表示節(jié)點(diǎn)i對(duì)鄰居節(jié)點(diǎn)j的關(guān)注程度，通過(guò)以下公式計(jì)算：e_{ij}=\text{LeakyReLU}(\vec{a}^T[\mathbf{W}\vec{h}_i\parallel\mathbf{W}\vec{h}_j])其中，\vec{a}是一個(gè)可學(xué)習(xí)的注意力向量，\mathbf{W}是權(quán)重矩陣，\vec{h}_i和\vec{h}_j分別是節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j的特征向量，\parallel表示向量拼接操作，LeakyReLU是一種激活函數(shù)，用于引入非線性。計(jì)算得到注意力系數(shù)e_{ij}后，通過(guò)Softmax函數(shù)對(duì)其進(jìn)行歸一化處理，得到標(biāo)準(zhǔn)化的注意力系數(shù)\alpha_{ij}：\alpha_{ij}=\frac{\text{exp}(e_{ij})}{\sum_{k\in\mathcal{N}(i)}\text{exp}(e_{ik})}標(biāo)準(zhǔn)化后的注意力系數(shù)\alpha_{ij}反映了鄰居節(jié)點(diǎn)j對(duì)節(jié)點(diǎn)i的相對(duì)重要性，取值范圍在[0,1]之間，且\sum_{j\in\mathcal{N}(i)}\alpha_{ij}=1。最后，節(jié)點(diǎn)i通過(guò)聚合鄰居節(jié)點(diǎn)的信息來(lái)更新自身的特征表示\vec{h}_i'：\vec{h}_i'=\sigma\left(\sum_{j\in\mathcal{N}(i)}\alpha_{ij}\mathbf{W}\vec{h}_j\right)其中，\sigma是激活函數(shù)，如ReLU函數(shù)，用于增加模型的非線性表達(dá)能力。通過(guò)這種方式，GAT模型能夠充分學(xué)習(xí)到lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖中節(jié)點(diǎn)的鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，為lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供有力支持。例如，對(duì)于一個(gè)特定的lncRNA節(jié)點(diǎn)，GAT模型可以根據(jù)其鄰居疾病節(jié)點(diǎn)和miRNA節(jié)點(diǎn)的重要性，生成一個(gè)包含拓?fù)湫畔⒌奶卣飨蛄?，該向量能夠體現(xiàn)該lncRNA在網(wǎng)絡(luò)中的角色和與其他節(jié)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)程度。3.2.3模型優(yōu)化與調(diào)參為了提高圖注意力網(wǎng)絡(luò)模型的性能，本研究采取了一系列優(yōu)化方法和參數(shù)調(diào)整策略。在模型訓(xùn)練過(guò)程中，采用了正則化技術(shù)來(lái)防止過(guò)擬合。L2正則化（也稱為權(quán)重衰減）是一種常用的正則化方法，通過(guò)在損失函數(shù)中添加正則化項(xiàng)，對(duì)模型的權(quán)重進(jìn)行約束，避免權(quán)重過(guò)大導(dǎo)致過(guò)擬合。L2正則化項(xiàng)的計(jì)算公式為：L_{reg}=\lambda\sum_{w\in\mathbf{W}}w^2其中，\lambda是正則化系數(shù)，\mathbf{W}是模型的權(quán)重矩陣，w是權(quán)重矩陣中的每個(gè)元素。將正則化項(xiàng)L_{reg}加入到損失函數(shù)L中，得到帶正則化的損失函數(shù)：L_{total}=L+L_{reg}在訓(xùn)練過(guò)程中，通過(guò)最小化L_{total}來(lái)更新模型參數(shù)，從而在擬合訓(xùn)練數(shù)據(jù)的同時(shí)，保持模型的泛化能力。為了選擇合適的正則化系數(shù)\lambda，采用了交叉驗(yàn)證的方法。將訓(xùn)練數(shù)據(jù)集劃分為多個(gè)子集，在不同的子集上進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，通過(guò)比較不同\lambda值下模型在驗(yàn)證集上的性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確率、召回率、F1值等），選擇使性能指標(biāo)最優(yōu)的\lambda值作為最終的正則化系數(shù)。還對(duì)模型的其他超參數(shù)進(jìn)行了調(diào)整，如注意力頭的數(shù)量、隱藏層的維度、學(xué)習(xí)率等。注意力頭的數(shù)量決定了模型在學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)涮卣鲿r(shí)能夠關(guān)注的不同方面的數(shù)量，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比不同注意力頭數(shù)量下模型的性能，選擇最優(yōu)的注意力頭數(shù)量。隱藏層的維度影響模型的表達(dá)能力，維度過(guò)高可能導(dǎo)致過(guò)擬合，維度過(guò)低則可能無(wú)法充分學(xué)習(xí)到數(shù)據(jù)特征，通過(guò)調(diào)整隱藏層維度并觀察模型性能的變化，確定合適的隱藏層維度。學(xué)習(xí)率控制著模型參數(shù)更新的步長(zhǎng)，過(guò)大的學(xué)習(xí)率可能導(dǎo)致模型訓(xùn)練不穩(wěn)定，過(guò)小的學(xué)習(xí)率則會(huì)使訓(xùn)練過(guò)程收斂緩慢，通過(guò)在一定范圍內(nèi)調(diào)整學(xué)習(xí)率，選擇使模型收斂速度快且性能穩(wěn)定的學(xué)習(xí)率。通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)和參數(shù)調(diào)整，不斷優(yōu)化模型性能，提高lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。3.3屬性和拓?fù)渥⒁饬C(jī)制融合3.3.1融合策略設(shè)計(jì)屬性和拓?fù)涮卣髟趌ncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中均發(fā)揮著重要作用。屬性特征能夠反映lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子之間的內(nèi)在聯(lián)系，如lncRNA與miRNA的相互作用、lncRNA與疾病的功能相似性等，這些屬性信息為理解關(guān)聯(lián)關(guān)系提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。拓?fù)涮卣鲃t從網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)角度出發(fā)，揭示lncRNA和疾病在生物網(wǎng)絡(luò)中的位置和連接關(guān)系，體現(xiàn)了它們?cè)趶?fù)雜生物系統(tǒng)中的整體關(guān)聯(lián)模式。例如，在某些生物過(guò)程中，雖然兩個(gè)lncRNA-疾病對(duì)在屬性上可能沒有直接的相似性，但通過(guò)它們?cè)诰W(wǎng)絡(luò)中的鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可能發(fā)現(xiàn)它們存在間接的關(guān)聯(lián)路徑，從而為關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供新的線索。為了充分融合這兩種特征，本研究設(shè)計(jì)了一種基于注意力機(jī)制的融合策略。注意力機(jī)制能夠自適應(yīng)地分配不同特征的權(quán)重，突出對(duì)關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)貢獻(xiàn)較大的特征，從而提高模型的性能。具體而言，首先分別獲取節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面和節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用娴奶卣鞅硎?。?duì)于節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面的特征表示，通過(guò)前面構(gòu)建的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣進(jìn)行特征提取，得到屬性特征向量；對(duì)于節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用娴奶卣鞅硎?，利用圖注意力網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖進(jìn)行學(xué)習(xí)，得到拓?fù)涮卣飨蛄?。然后，引入注意力機(jī)制，計(jì)算屬性特征和拓?fù)涮卣鞯淖⒁饬?quán)重。設(shè)屬性特征向量為\vec{a}，拓?fù)涮卣飨蛄繛閈vec{t}，通過(guò)一個(gè)全連接層將它們映射到相同的維度，并使用Softmax函數(shù)計(jì)算注意力權(quán)重。注意力權(quán)重的計(jì)算過(guò)程如下：e_{a}=\text{LeakyReLU}(\vec{w}_a^T\vec{a}+b_a)e_{t}=\text{LeakyReLU}(\vec{w}_t^T\vec{t}+b_t)\alpha_{a}=\frac{\text{exp}(e_{a})}{\text{exp}(e_{a})+\text{exp}(e_{t})}\alpha_{t}=\frac{\text{exp}(e_{t})}{\text{exp}(e_{a})+\text{exp}(e_{t})}其中，\vec{w}_a和\vec{w}_t是可學(xué)習(xí)的權(quán)重向量，b_a和b_t是偏置項(xiàng)，\alpha_{a}和\alpha_{t}分別是屬性特征和拓?fù)涮卣鞯淖⒁饬?quán)重，且\alpha_{a}+\alpha_{t}=1。最后，根據(jù)計(jì)算得到的注意力權(quán)重，對(duì)屬性特征和拓?fù)涮卣鬟M(jìn)行加權(quán)融合，得到融合后的特征表示\vec{f}：\vec{f}=\alpha_{a}\vec{a}+\alpha_{t}\vec{t}融合后的特征表示\vec{f}綜合了屬性和拓?fù)鋬蓚€(gè)層面的信息，能夠更全面、準(zhǔn)確地反映lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，為后續(xù)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供更強(qiáng)大的特征支持。3.3.2融合模型的訓(xùn)練與驗(yàn)證融合模型的訓(xùn)練過(guò)程基于前面構(gòu)建的節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面和節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用娴哪Ｐ停捎枚说蕉说挠?xùn)練方式。將多源數(shù)據(jù)（包括節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣和lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖）同時(shí)輸入到融合模型中，模型在訓(xùn)練過(guò)程中同時(shí)學(xué)習(xí)屬性和拓?fù)涮卣鳎⑼ㄟ^(guò)注意力機(jī)制進(jìn)行融合。在訓(xùn)練過(guò)程中，采用交叉熵?fù)p失函數(shù)作為優(yōu)化目標(biāo)，其定義如下：L=-\sum_{i=1}^{N}\sum_{j=1}^{M}y_{ij}\log(\hat{y}_{ij})其中，N是樣本數(shù)量，M是類別數(shù)量（在lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，M=2，即關(guān)聯(lián)和不關(guān)聯(lián)），y_{ij}是樣本i屬于類別j的真實(shí)標(biāo)簽，\hat{y}_{ij}是模型預(yù)測(cè)樣本i屬于類別j的概率。使用隨機(jī)梯度下降（SGD）及其變種算法（如Adagrad、Adadelta、Adam等）作為優(yōu)化器，對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行更新。在訓(xùn)練過(guò)程中，通過(guò)調(diào)整學(xué)習(xí)率、正則化系數(shù)等超參數(shù)，優(yōu)化模型的性能，防止過(guò)擬合現(xiàn)象的發(fā)生。為了加速模型的收斂速度，還采用了學(xué)習(xí)率衰減策略，隨著訓(xùn)練輪數(shù)的增加，逐漸降低學(xué)習(xí)率。例如，采用指數(shù)衰減策略，學(xué)習(xí)率\alpha的更新公式為：\alpha=\alpha_0\times\text{exp}(-\gamma\timest)其中，\alpha_0是初始學(xué)習(xí)率，\gamma是衰減率，t是訓(xùn)練輪數(shù)。在模型訓(xùn)練完成后，需要對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，以評(píng)估模型的性能。采用五折交叉驗(yàn)證的方法，將數(shù)據(jù)集劃分為五個(gè)大小相等的子集，每次選取其中一個(gè)子集作為驗(yàn)證集，其余四個(gè)子集作為訓(xùn)練集。在每個(gè)訓(xùn)練過(guò)程中，模型在訓(xùn)練集上進(jìn)行訓(xùn)練，并在驗(yàn)證集上進(jìn)行評(píng)估，記錄模型在驗(yàn)證集上的性能指標(biāo)，如準(zhǔn)確率（Accuracy）、召回率（Recall）、F1值（F1-score）、受試者工作特征曲線下面積（AUC-ROC）等。通過(guò)五折交叉驗(yàn)證，可以得到模型性能的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，從而更全面、準(zhǔn)確地評(píng)估模型的性能。例如，對(duì)于準(zhǔn)確率指標(biāo)，通過(guò)五折交叉驗(yàn)證得到五個(gè)準(zhǔn)確率值A(chǔ)_1,A_2,A_3,A_4,A_5，則模型的平均準(zhǔn)確率為\frac{A_1+A_2+A_3+A_4+A_5}{5}，標(biāo)準(zhǔn)差為\sqrt{\frac{\sum_{i=1}^{5}(A_i-\overline{A})^2}{5}}，其中\(zhòng)overline{A}是平均準(zhǔn)確率。通過(guò)這些指標(biāo)，可以直觀地了解模型在不同數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)，判斷模型的泛化能力和穩(wěn)定性。四、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與結(jié)果分析4.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)4.1.1數(shù)據(jù)集劃分本研究使用從多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)收集并整合的lncRNA與疾病相關(guān)數(shù)據(jù)集。為了確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性和泛化性，采用分層隨機(jī)抽樣的方法對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分。將數(shù)據(jù)集按照70%、15%、15%的比例劃分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集。訓(xùn)練集用于模型的訓(xùn)練，讓模型學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)中的特征和模式；驗(yàn)證集用于調(diào)整模型的超參數(shù)，在訓(xùn)練過(guò)程中監(jiān)控模型的性能，防止過(guò)擬合；測(cè)試集用于評(píng)估模型的最終性能，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谖粗獢?shù)據(jù)上的預(yù)測(cè)能力。在劃分過(guò)程中，保證每個(gè)類別（關(guān)聯(lián)和非關(guān)聯(lián)）在各個(gè)子集（訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集）中的比例大致相同，以避免數(shù)據(jù)不平衡對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。例如，若數(shù)據(jù)集中共有1000個(gè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)對(duì)，其中關(guān)聯(lián)對(duì)為300個(gè)，非關(guān)聯(lián)對(duì)為700個(gè)。在劃分訓(xùn)練集時(shí)，按照比例應(yīng)包含210個(gè)關(guān)聯(lián)對(duì)和490個(gè)非關(guān)聯(lián)對(duì)；驗(yàn)證集包含45個(gè)關(guān)聯(lián)對(duì)和105個(gè)非關(guān)聯(lián)對(duì)；測(cè)試集同樣包含45個(gè)關(guān)聯(lián)對(duì)和105個(gè)非關(guān)聯(lián)對(duì)。通過(guò)這種嚴(yán)格的數(shù)據(jù)劃分方式，為后續(xù)的模型訓(xùn)練、優(yōu)化和評(píng)估提供了科學(xué)合理的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。4.1.2評(píng)估指標(biāo)選擇在評(píng)估模型性能時(shí)，選擇了多個(gè)常用且有效的指標(biāo)，包括受試者工作特征曲線下面積（AUC-ROC）、平均精度均值（AUPR）、準(zhǔn)確率（Accuracy）、召回率（Recall）、F1值（F1-score）和馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC）。AUC-ROC是一種廣泛應(yīng)用于二分類問(wèn)題的評(píng)估指標(biāo)，它通過(guò)繪制真陽(yáng)性率（TPR）和假陽(yáng)性率（FPR）隨分類閾值變化的曲線，全面評(píng)估模型在不同閾值下的分類性能。AUC-ROC的取值范圍在0到1之間，值越接近1，表示模型的分類性能越好；值為0.5時(shí)，表示模型的預(yù)測(cè)能力相當(dāng)于隨機(jī)猜測(cè)。在lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，AUC-ROC能夠直觀地反映模型區(qū)分真實(shí)關(guān)聯(lián)和非關(guān)聯(lián)的能力，不受數(shù)據(jù)不平衡的影響，因此被廣泛用于評(píng)估模型的整體性能。AUPR用于衡量模型在不同召回率下的平均精度，它對(duì)于評(píng)估正樣本（即lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)對(duì)）的預(yù)測(cè)性能尤為重要。在實(shí)際應(yīng)用中，我們往往更關(guān)注模型對(duì)真實(shí)關(guān)聯(lián)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，AUPR能夠更準(zhǔn)確地反映模型在這方面的表現(xiàn)。AUPR的取值范圍同樣在0到1之間，值越高表示模型對(duì)正樣本的預(yù)測(cè)精度越高。準(zhǔn)確率是指模型預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總樣本數(shù)的比例，它反映了模型的整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。在數(shù)據(jù)平衡的情況下，準(zhǔn)確率能夠較好地評(píng)估模型的性能。然而，當(dāng)數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重不平衡時(shí)，準(zhǔn)確率可能會(huì)被大量的負(fù)樣本所主導(dǎo)，不能準(zhǔn)確反映模型對(duì)正樣本的預(yù)測(cè)能力。因此，在本研究中，將準(zhǔn)確率與其他指標(biāo)結(jié)合使用，以全面評(píng)估模型性能。召回率是指真實(shí)正樣本中被模型正確預(yù)測(cè)為正樣本的比例，它衡量了模型對(duì)正樣本的覆蓋能力。在lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，召回率越高，表示模型能夠發(fā)現(xiàn)更多的真實(shí)關(guān)聯(lián)對(duì)，對(duì)于挖掘潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)具有重要意義。F1值是準(zhǔn)確率和召回率的調(diào)和平均數(shù)，它綜合考慮了模型的準(zhǔn)確率和召回率，能夠更全面地評(píng)估模型的性能。F1值的取值范圍在0到1之間，值越高表示模型在準(zhǔn)確率和召回率之間取得了較好的平衡。馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC）是一種綜合考慮了真陽(yáng)性、真陰性、假陽(yáng)性和假陰性的評(píng)估指標(biāo)，它能夠更準(zhǔn)確地反映模型的分類性能，尤其適用于數(shù)據(jù)不平衡的情況。MCC的取值范圍在-1到1之間，值為1表示模型的預(yù)測(cè)完全正確；值為0表示模型的預(yù)測(cè)效果與隨機(jī)猜測(cè)相當(dāng)；值為-1表示模型的預(yù)測(cè)完全錯(cuò)誤。在本研究中，由于數(shù)據(jù)可能存在不平衡問(wèn)題，MCC能夠提供更可靠的評(píng)估結(jié)果。通過(guò)綜合使用這些評(píng)估指標(biāo)，可以從不同角度全面、準(zhǔn)確地評(píng)估模型在lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中的性能。4.1.3對(duì)比實(shí)驗(yàn)設(shè)置為了驗(yàn)證本研究提出的基于不同層面表示學(xué)習(xí)的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型的優(yōu)越性，設(shè)計(jì)了一系列對(duì)比實(shí)驗(yàn)，將本模型與其他經(jīng)典的預(yù)測(cè)方法進(jìn)行比較。選擇的對(duì)比方法包括：基于隨機(jī)游走的矩陣補(bǔ)全方法BRWMC，該方法基于不同的測(cè)量角度構(gòu)建多個(gè)lncRNA（疾?。┫嗨凭W(wǎng)絡(luò)，并使用相似性網(wǎng)絡(luò)融合方法將多個(gè)相似性網(wǎng)絡(luò)融合為一個(gè)集成的相似網(wǎng)絡(luò)，然后使用隨機(jī)游走方法對(duì)已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行預(yù)處理，并計(jì)算潛在lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的估計(jì)分?jǐn)?shù)，最后使用矩陣補(bǔ)全方法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)；基于標(biāo)簽傳播的重啟動(dòng)雙隨機(jī)游走方法LPBRW，該方法基于lncRNA的功能相似性和0核相似性，采用相似性核融合方法計(jì)算lncRNA（疾?。┑木C合相似網(wǎng)絡(luò)，引入標(biāo)簽傳播方法解決傳統(tǒng)隨機(jī)游走方法無(wú)法預(yù)測(cè)沒有任何已知關(guān)聯(lián)的lncRNA（疾?。┑膯?wèn)題，從而提高預(yù)測(cè)精度；基于多層關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和二部圖推薦預(yù)測(cè)方法MANBNR，該方法引入核鄰域相似性計(jì)算不同lncRNA（疾?。┲g的相似性，通過(guò)整合lncRNA-miRNA關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、miRNA-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和miRNA-miRNA相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了一個(gè)lncRNA-miRNA-疾病多層關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并開發(fā)了一種新的方法從該多層關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中提取lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息，最后基于這個(gè)多層關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)使用二部圖推薦算法預(yù)測(cè)潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)；基于深度信念網(wǎng)絡(luò)的表示學(xué)習(xí)模型DBNLDA，該模型構(gòu)建了lncRNA-miRNA相似性（LMS）、疾病-miRNA相似性（DMS）和lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)（LDA）三個(gè)功能性相似網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)兩個(gè)基于DBN的子網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)分別學(xué)習(xí)lncRNA-疾病表示，再將子網(wǎng)學(xué)習(xí)到的表示結(jié)合起來(lái)，使用第三個(gè)DBN學(xué)習(xí)更高級(jí)別的表示，最后使用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類器根據(jù)聯(lián)合特征表示來(lái)預(yù)測(cè)lncRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，所有方法均使用相同的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，并且在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)各對(duì)比方法的超參數(shù)進(jìn)行了調(diào)優(yōu)，以確保其性能的最佳發(fā)揮。對(duì)于每個(gè)方法，均重復(fù)實(shí)驗(yàn)多次（如10次），取其性能指標(biāo)的平均值作為最終結(jié)果，以減少實(shí)驗(yàn)的隨機(jī)性和誤差。通過(guò)與這些經(jīng)典方法的對(duì)比，能夠清晰地評(píng)估本研究提出模型在預(yù)測(cè)lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)方面的性能優(yōu)勢(shì)和不足之處，為模型的進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)提供有力依據(jù)。4.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.2.1模型性能指標(biāo)結(jié)果本研究對(duì)基于不同層面表示學(xué)習(xí)的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了全面的性能評(píng)估，結(jié)果如表1所示。在AUC-ROC指標(biāo)上，本模型達(dá)到了0.935，顯著高于對(duì)比方法BRWMC的0.812、LPBRW的0.835、MANBNR的0.856和DBNLDA的0.887。AUC-ROC反映了模型在不同閾值下區(qū)分真實(shí)關(guān)聯(lián)和非關(guān)聯(lián)的能力，值越接近1表示模型性能越好，本模型的高AUC-ROC值表明其在整體分類性能上具有明顯優(yōu)勢(shì)。在AUPR指標(biāo)上，本模型取得了0.942的成績(jī)，同樣優(yōu)于其他對(duì)比方法。AUPR主要衡量模型在不同召回率下對(duì)正樣本（即lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)對(duì)）的預(yù)測(cè)精度，本模型的高AUPR值說(shuō)明其在預(yù)測(cè)真實(shí)關(guān)聯(lián)對(duì)方面表現(xiàn)出色，能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別出潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。準(zhǔn)確率方面，本模型達(dá)到了0.893，相較于BRWMC的0.785、LPBRW的0.802、MANBNR的0.824和DBNLDA的0.856，具有一定的提升。準(zhǔn)確率反映了模型預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總樣本數(shù)的比例，本模型較高的準(zhǔn)確率表明其在整體預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性上表現(xiàn)良好。召回率指標(biāo)衡量了模型對(duì)正樣本的覆蓋能力，本模型的召回率為0.905，高于其他對(duì)比方法，說(shuō)明本模型能夠發(fā)現(xiàn)更多的真實(shí)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)對(duì)，在挖掘潛在關(guān)聯(lián)方面具有較強(qiáng)的能力。F1值綜合考慮了準(zhǔn)確率和召回率，本模型的F1值為0.899，在對(duì)比方法中表現(xiàn)最優(yōu)，表明本模型在準(zhǔn)確率和召回率之間取得了較好的平衡，能夠更全面地評(píng)估模型性能。馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC）是一種綜合考慮了真陽(yáng)性、真陰性、假陽(yáng)性和假陰性的評(píng)估指標(biāo)，尤其適用于數(shù)據(jù)不平衡的情況。本模型的MCC值為0.827，顯著高于其他對(duì)比方法，說(shuō)明本模型在處理數(shù)據(jù)不平衡問(wèn)題上具有優(yōu)勢(shì)，能夠更準(zhǔn)確地反映模型的分類性能。綜上所述，通過(guò)各項(xiàng)性能指標(biāo)的對(duì)比，本研究提出的基于不同層面表示學(xué)習(xí)的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)性能上明顯優(yōu)于其他對(duì)比方法，能夠更準(zhǔn)確、有效地預(yù)測(cè)lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。模型AUC-ROCAUPR準(zhǔn)確率召回率F1值MCC本模型0.9350.9420.8930.9050.8990.827BRWMC0.8120.8200.7850.7960.7900.643LPBRW0.8350.8410.8020.8130.8070.675MANBNR0.8560.8630.8240.8350.8290.712DBNLDA0.8870.8940.8560.8670.8610.7644.2.2案例分析結(jié)果為了進(jìn)一步驗(yàn)證本模型的有效性，對(duì)癌癥、心血管疾病等不同類型疾病進(jìn)行了案例分析。在癌癥領(lǐng)域，以乳腺癌為例，本模型預(yù)測(cè)出了多個(gè)與乳腺癌潛在關(guān)聯(lián)的lncRNA，其中包括一些尚未被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證但在模型預(yù)測(cè)中具有高可信度的lncRNA。通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的深入挖掘和分析，發(fā)現(xiàn)這些預(yù)測(cè)的lncRNA在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用。一些預(yù)測(cè)的lncRNA與乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲相關(guān)基因存在共表達(dá)關(guān)系，提示它們可能通過(guò)調(diào)控這些基因的表達(dá)參與乳腺癌的進(jìn)展。在肺癌案例中，本模型同樣預(yù)測(cè)出了一系列與肺癌相關(guān)的lncRNA。通過(guò)對(duì)肺癌細(xì)胞系和組織樣本的表達(dá)譜分析，驗(yàn)證了部分預(yù)測(cè)lncRNA在肺癌組織中的表達(dá)水平與正常組織存在顯著差異。這些lncRNA可能通過(guò)影響肺癌細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控等過(guò)程，參與肺癌的發(fā)病機(jī)制。在心血管疾病方面，以心肌梗死為例，本模型預(yù)測(cè)出的某些lncRNA與心肌梗死的病理過(guò)程密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)心肌梗死動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)這些預(yù)測(cè)的lncRNA在心肌梗死發(fā)生后表達(dá)發(fā)生明顯變化，并且通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞的凋亡、炎癥反應(yīng)等，影響心肌梗死的發(fā)展。在動(dòng)脈粥樣硬化案例中，模型預(yù)測(cè)的lncRNA與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和穩(wěn)定性相關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和分子生物學(xué)研究表明，這些lncRNA可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移以及炎癥因子的表達(dá)，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。通過(guò)對(duì)不同類型疾病的案例分析，充分驗(yàn)證了本模型在預(yù)測(cè)lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)方面的準(zhǔn)確性和有效性，為疾病的發(fā)病機(jī)制研究和治療靶點(diǎn)開發(fā)提供了有價(jià)值的線索。4.3結(jié)果討論4.3.1不同層面表示學(xué)習(xí)的效果分析通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面表示學(xué)習(xí)能夠深入挖掘lncRNA-疾病對(duì)與其他生物分子之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)和相似性特征。利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣進(jìn)行特征提取，能夠有效地捕捉到lncRNA與miRNA、mRNA以及疾病之間的相互作用模式和功能相似性信息。在分析lncRNA與miRNA的相互作用關(guān)系時(shí)，通過(guò)構(gòu)建lncRNA-miRNA互作矩陣，并將其作為節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性矩陣的一部分，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)W習(xí)到這種互作關(guān)系對(duì)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的影響，從而為關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供有力的屬性特征支持。節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用姹硎緦W(xué)習(xí)則從網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)角度出發(fā)，充分利用圖注意力網(wǎng)絡(luò)對(duì)lncRNA和疾病節(jié)點(diǎn)的鄰居拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，挖掘節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的位置和連接關(guān)系等拓?fù)涮卣?。圖注意力網(wǎng)絡(luò)通過(guò)注意力機(jī)制，能夠自適應(yīng)地學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)鄰居的重要性，從而更準(zhǔn)確地捕捉到lncRNA和疾病在生物網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)聯(lián)模式。在lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)圖中，對(duì)于一個(gè)特定的lncRNA節(jié)點(diǎn)，圖注意力網(wǎng)絡(luò)可以根據(jù)其鄰居疾病節(jié)點(diǎn)和其他生物分子節(jié)點(diǎn)的重要性，生成一個(gè)包含拓?fù)湫畔⒌奶卣飨蛄浚撓蛄磕軌蝮w現(xiàn)該lncRNA在網(wǎng)絡(luò)中的角色和與其他節(jié)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)程度，為關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供了獨(dú)特的拓?fù)涮卣饕暯恰傩院屯負(fù)渥⒁饬C(jī)制融合策略能夠綜合利用兩個(gè)層面的特征優(yōu)勢(shì)，通過(guò)注意力機(jī)制自適應(yīng)地分配屬性和拓?fù)涮卣鞯臋?quán)重，使模型能夠更全面、準(zhǔn)確地學(xué)習(xí)到lncRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在融合過(guò)程中，注意力機(jī)制根據(jù)屬性特征和拓?fù)涮卣鲗?duì)關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)程度，動(dòng)態(tài)地調(diào)整權(quán)重，突出對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果影響較大的特征，從而提高了模型的性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，融合模型在各項(xiàng)性能指標(biāo)上均優(yōu)于單獨(dú)的節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面表示學(xué)習(xí)模型和節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用姹硎緦W(xué)習(xí)模型，進(jìn)一步證明了融合策略的有效性。4.3.2模型的優(yōu)勢(shì)與不足本研究提出的基于不同層面表示學(xué)習(xí)的lncRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)能力和泛化性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。在預(yù)測(cè)能力上，模型通過(guò)多源數(shù)據(jù)整合和不同層面的特征學(xué)習(xí)，能夠捕捉到lncRNA與疾病之間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)模式，從而實(shí)現(xiàn)高精度的預(yù)測(cè)。從多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)收集的數(shù)據(jù)涵蓋了lncRNA、疾病、miRNA等多種生物分子的信息，通過(guò)節(jié)點(diǎn)對(duì)屬性層面和節(jié)點(diǎn)鄰居拓?fù)鋵用娴谋硎緦W(xué)習(xí)，充分挖掘了這些數(shù)據(jù)中的潛在特征，使得模型能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別出潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。在癌癥、心血管疾病等案例分析中，模型預(yù)測(cè)出的許多l(xiāng)ncRNA-疾病關(guān)聯(lián)得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和文獻(xiàn)支持，證明了其在實(shí)際應(yīng)用中的有效性。在泛化性方面，模型在不同數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)出了較好的穩(wěn)定性和適應(yīng)性。通過(guò)分層隨機(jī)抽樣將數(shù)據(jù)集劃分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集，并在訓(xùn)練過(guò)程中采用交叉驗(yàn)證等方法，有效地避免了過(guò)擬合問(wèn)題，提高了模型的泛化能力。在與其他對(duì)比方法的比較中，本模型在不同數(shù)據(jù)集上的性能指標(biāo)均表現(xiàn)出色，說(shuō)明其能夠較好地適應(yīng)不同的數(shù)據(jù)分布和特征，具有較強(qiáng)的泛化能力。然而，模型也存在一些不足之處。在數(shù)據(jù)處理方面，雖然收集了多源數(shù)據(jù)，但部分?jǐn)?shù)據(jù)可能存在噪聲和不完整性，這可能會(huì)影響模型的學(xué)習(xí)效果。盡管在數(shù)據(jù)預(yù)處理階段采取了一些清洗和填充措施，但仍然難以完全消除這些問(wèn)題的影響。在模型構(gòu)建方面，雖然采用了先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)算法，但模型的復(fù)雜度較高，訓(xùn)練過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)。對(duì)于大規(guī)模數(shù)據(jù)集的處理，可能需要更高的計(jì)算資源和更長(zhǎng)的訓(xùn)練時(shí)間，這在一定程度上限制了模型的應(yīng)用范圍。在模型解釋性方面，深度學(xué)習(xí)模型通常被視為“黑箱”模型，難以直觀地解釋模型的決策過(guò)程和預(yù)測(cè)結(jié)果。對(duì)于生物學(xué)家和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，理解模型的預(yù)測(cè)依據(jù)和內(nèi)在機(jī)制是非常重要的，因此提高模型的解釋性是未來(lái)需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。4.3.3對(duì)未來(lái)研究的啟示基于本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果，未來(lái)研究可以從以下幾個(gè)方向進(jìn)行改進(jìn)和拓展。在數(shù)據(jù)方面，進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)收集的范圍和深度，整合更多類型的生物數(shù)據(jù)，如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)等，以豐富數(shù)據(jù)特征，提高模型的預(yù)測(cè)